Этиология и патогенез синдрома дауна
Синдром Дауна (1866 г., англ. врач) — это генетическое заболевание, характерной особенностью которого является умственная отсталость, сочетающаяся с соматическими аномалиями и дефектами строения тела, хромосомной аномалией.
Данные о частоте Синдрома Дауна весьма разноречивы. Установлено, что с повышением возраста матерей частота родившихся от них детей с Д.Б. резко увеличивается, У женщин моложе 20 лет вероятность в этом составляет 1:700 новорожденных, а старше 45 лет—1:20—1:45. Определенную роль играют и заболевания матери, в частности гипотиреоз и другие эндокринные нарушения.
Патогенез.
Развитие болезни обусловлено хромосомной аномалией, при которой чаще всего у больного вместо нормальных 46 появляются 47 хромосом, поскольку в 21-й паре, вместо нормальных двух, развиваются три хромосомы (трисомия), а также другими хромосомными аберрациями.
Клинические симптомы.
Клиническая картина достаточно стереотипна: рост взрослых едва достигает 150 см, плечи опущены, живот свисает вследствие гипотонии брюшных мышц. Голова круглая, небольших размеров, с плоским затылком.
Характерно позднее окостенение большого родничка. Плоскости лица и затылка параллельные, лоб узкий, морщинистый. Глазные щели узкие, с косым разрезом, идущим снаружи и сверху вниз и вовнутрь (монголоидность). У внутреннего угла глаза от верхнего века к нижнему имеется кожная складка (эпикамиус), часто косоглазие, нос короткий с плоской широкой переносицей, ноздри широкие, открытые, выступают скуловатые дуги, верхняя челюсть не развита, нёбо высокое, рот полуоткрыт, губы толстые, язык грубый, утолщенный с глубокими поперечными бороздами.
Придаточные пазухи недостаточно развиты, из-за чего голос плохо резонируется, зубы редкие, аномальные, рано разрушаются. Одной из характерных особенностей является форма ушных раковин — они мягкие, дряблые, асимметричные, мочки часто приросшие. Больные анемичны, кожа на лице сухая, шелушащаяся. Грудная клетка часто деформированная (куриная, воронкообразная). Конечности обычно короткие, пальцы холодные (акроцианоз), мизинец укорочен. Встречается синдактилия между III и IV пальцами стоп, расстояние между I и II пальцами увеличено.
Нередко встречаются аномалии со стороны внутренних органов — незаращение боталового протока, тетрада Фалло. Половое развитие запаздывает. У мальчиков в половине случаев отмечается крипторхизм, часто аспермия, гипогонадизм. У девочек— гипоплазия яичников и наружных половых органов. Иногда способность к деторождению сохраняется.
Нарушена высшая нервная деятельность (слабоумие, идиотизм).
Диагноз определяется на основании клинической картины и цитологического исследования. При этом устанавливается трисомия по 21-ой хромосоме.
Профилактика заключается в медико-генетической консультации матери и членов семьи, в которой родился ребенок с Синдромом Дауна.
ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ДАУНА.
- Стимулирующие препараты,
- Витамины.
- Тиреоидин в малых дозах длительное время.
- Показаны препараты передней доли гипофиза—префизон 30—70 ЕД через день, 30—40 инъекций с перерывами на 3—4 месяца.
- Рекомендуется глютаминовая кислота.
Дети с синдромом Дауна обучаемы, в зависимости от степени развития болезни. Есть также специализированные учреждения, где с детьми Синдромом Дауна занимаются специалисты, обучая их по специально разработанной программе и методике.
Источник
Болезнь Дауна (лат. Congenita acromicria) – заболевание, обусловленное хромосомной аберрацией 21-й пары хромосом, проявляющееся рядом физических недостатков, нередко слабоумием и резким снижением резистентности к инфекционным заболеваниям.
Болезнь Дауна – причины (этиология)
Частота болезни Дауна среди родившихся детей – 0,15 %.
В основе болезни Дауна всегда лежит аномалия хромосомного набора (чаще трисомия по 21-й хромосоме, реже транслокация типа 15/21 или 21/22).
Болезнь Дауна – патогенез
Предполагалось, что в основе заболевания лежит полигландулярная недостаточность, т. е. нарушение функции нескольких эндокринных желез (щитовидной железы, гипофиза и др.), резкое отставание в развитии центральной нервной системы. В 1959 г. выяснено, что при болезни Дауна чаще всего (в 94% случаев) имеется трисомия 21-й пары хромосом. Такое нарушение кариотипа (трисомия) происходит в том случае, когда у матери при созревании половой клетки под влиянием часто неизвестных причин произошло нерасхождение 21-й пары хромосом и образовалась яйцеклетка, содержащая 24 хромосомы. При оплодотворении такой яйцеклетки нормальным сперматозооном, содержащим 23 хромосомы, развивается ребенок с 47 хромосомами, у которого выявляется болезнь Дауна. Дети с болезнью Дауна, содержащие в кариотипе 47 хромосом, рождаются преимущественно у матерей пожилого возраста.
В ряде случаев у больных (3-5%) имеется кариотип с 46 хромосомами, причем некоторые из них (обычно в 13-15-й или 22-й паре) имеют лишнюю 21-ю хромосому (46 хромосом с транслокацией), а также мозаичные трнсомии, хромосомные транслокации – 13 – 15/21, 21/22, 2/21, 4/21, 5/21, 20/21. Больные дети с таким кариотипом рождаются преимущественно у молодых матерей, которые являются носителями такой же транслокации и имеют всего 45 хромосом. Обычно хромосомная аберрация имеет место не у матери больного, а у кого-либо из предыдущих поколений. Клинических различий в течении болезни Дауна при трисомии или транслокации хромосом че установлено. При стертых формах заболевания установлен мозаичный кариотип, при этом часть клеток содержит нормальный кариотип, а часть клеток – лишнюю 21-ю хромосому.
Вопрос о причинах возникновения хромосомных аберраций, обусловливающих развитие болезни Дауна, окончательно не выяснен. Дети с болезнью Дауна обычно рождаются последними в ряду братьев и сестер. У матери как до, так и после рождения ребенка с болезнью Дауна наблюдается повышенная частота спонтанных выкидышей и мертворождений. Если рождаются разнояйцевые близнецы, то наличие болезни Дауна определяется обычно у одного из них; в случае рождения однояйцевых близнецов болезнь Дауна наблюдается у обоих. В возникновении болезни Дауна, видимо, имеют значение глубокие психические травмы и голодание матери. Установлено, что женщины после многолетнего пребывания в фашистских концентрационных лагерях рожали относительно чаще детей с болезнью Дауна. Хромосомные аберрации могут быть также обусловлены рядом известных мутагенных факторов – ионизирующей радиацией, химическими, термическими воздействиями и др.
Болезнь Дауна – патологическая анатомия
При морфологическом исследовании нервной системы погибших больных характерны уменьшение размеров и массы головного мозга, недоразвитие лобных и других долей, слабая дифференцировка борозд и извилин мозга. В ряде случаев встречаются аномалии развития головного мозга и крупных мозговых сосудов. Гистологически выявляется нарушение дифференцировки нервных клеток и недостаточная миелинизация нервных волокон головного и спинного мозга. Внутренние органы уменьшены в размерах. Наблюдается гипоплазия желез внутренней секреции, особенно щитовидной железы, коры надпочечников и половых желез. В печени – жировая вакуолизация, фиброз. Аорта узкая, стенки ее тонкие, крупные сосуды – меньшего диаметра. Часто отмечаются врожденные пороки сердца, желудочно-кишечного тракта и других органов.
Болезнь Дауна – симптомы (клиника)
Закономерное сочетание внешних признаков делает больных очень похожими друг на друга, и диагноз ставят при взгляде на больного и на расстоянии. Наиболее частыми внешними признаками болезни Дауна являются:
- круглая, небольших размеров голова со скошенным и уплощенным затылком, отмечается позднее закрытие родничков;
- плоский, узкий лоб с низкой границей оволосения;
- узкие глазные щели с косым разрезом и кожной складкой в области внутреннего узла глаза (эпикант);
- короткий нос с расширенным основанием и плоская переносица;
- полуоткрытый рот, утолщенный язык с характерными глубокими поперечными бороздами;
- лицо маловыразительно, кожа часто гиперемирована в области щек;
- ушные раковины асимметричны, уменьшены в размерах по форме;
- пальцы рук широкие, плоские, мизинец часто укорочен и искривлен;
- резкая мышечная гипотония.
Ведущими симптомами болезни Дауна являются изменения высшей нервной деятельности в форме умственной отсталости различных степеней – от легкой дебильности до глубокой идиотии. Наиболее отчетливо эти изменения проявляются со второй половины 1-го года жизни. Дети поздно начинают держать голову, сидеть, ходить, говорить. Словарный запас их очень мал, построение фраз затруднено. Память и внимание оказываются значительно сниженными. Дети с болезнью Дауна, как правило, обучаются в специальных школах.
Основные симптомы болезни Дауна остаются на всю жизнь. С возрастом отмечается замедление роста, конечности бывают укорочены по сравнению с размерами туловища, фигура становится неуклюжей, приземистой, плечи опущены, голова наклонена вперед, живот большой, выпяченный. Форма зубов неправильная, отмечается особая склонность к кариесу и раннему выпадению их.
При болезни Дауна встречается ряд аномалий развития внутренних органов (пороки сердца, не заращение верхней челюсти, расщелина твердого неба, атрезия пищевода или прямой кишки и др.).
Болезнь Дауна – лечение
Комплексная медикаментозная терапия в сочетании с педагогическим воздействием, а также логопедическое лечение способствуют улучшению состояния больных.
Дети с болезнью Дауна особенно нуждаются в правильном питании, правильном режиме дня, регулярной лечебной гимнастике, массаже. С первых месяцев жизни следует назначать глутаминовую кислоту (детям до 1 года 0,1-0,15 г, 2-4 лет 0,3-0,5 г, 5-7 лет 0,5 г, 8-10 лет 0,8 г, старше 10 лет 1 г 2-3 раза в день до еды). Этот препарат принимают длительное время (3-4 месяца) под контролем анализов мочи и крови с последующим перерывом и повторными курсами лечения. Глутаминовая кислота противопоказана при болезнях печени и почек, а также при острых лихорадочных заболеваниях, с осторожностью ее назначают в период полового созревания.
Применяют ниаламид (ниамид, нуредал) в следующих дозах: детям до 1 года 12,5 мг, 2-4 лет 25 мг, 5-7 лет 50 мг, старше 7 лет 75-100 мг. Курс лечения продолжается 2-3 мес. Эффективно лечение префизоном (по 0,5-1 мл внутримышечно, на курс 30 инъекций).
При лечении детей старшего возраста можно применять китайский лимонник, пантокрин (по 10-15 капель 2 раза в день), настойку женьшеня (по 8-12 капель 3 раза в день), липоцеребрин (по 5 мл внутримышечно). Эти средства принимают в течение 3-4 недель, после чего делают перерыв на 1-2 мес.
Все перечисленные медикаментозные средства являются симптоматическими.
Особое внимание уделяют мерам воспитания и обучения детей болезнью Дауна. Это требует от родителей большого терпения, упорства и настойчивости.
Болезнь Дауна – профилактика
Профилактические мероприятия направлены на охрану окружающей среды и здоровья населения репродуктивного возраста, планирование семьи и проведение медико-генетического консультирования, применение методов вспомогательной репродукции, осуществление при необходимости пренатальной диагностики в группах риска (ультразвуковое сканирование, амнио- и фетоскопия, хорионбиопсия).
Исследование хромосом плода является самым достоверным методом диагностики хромосомных заболеваний.
Источник
Синдром Дауна (трисомия 21-й хромосомы) — этиология, клиника, диагностикаТрисомия 21-й хромосомы является наиболее частой причиной задержки умственного развития. Частота заболевания составляет приблизительно один случай на 650 новорожденных, но может варьировать в зависимости от возраста матери, достигая одного на 54 новорожденных у матерей старше 45 лет. Имеются данные о том, что немолодой возраст отца также связан с повышенным риском синдрома Дауна у детей (Fisch et al., 2003), но доказательства данной зависимости сомнительны. Высокая частота данного заболевания также отмечается среди детей очень молодых матерей (Smith и Berg, 1976). а) Патогенез. Причиной синдрома Дауна является дупликация генетического материала, локализованного на длинном плече 21-й хромосомы (Antonarakis, 1993). Неотъемлемым компонентом является трипликация участка 21q21-q22.3 (Holtzman и Epstein, 1992; Epstein, 2006). Установлено, что фрагмент ДНК объемом не более 3000 тысяч нуклеотидов содержит большую часть генетической информации, обусловливающей развитие синдрома Дауна, а наличие данной информации в тройном объеме приводит к формированию характерного фенотипа. Наиболее частой формой, составляющей более 90% случаев заболевания, является наличие дополнительной 21-й хромосомы. 8% случаев заболевания обусловлены транслокацией 21-й хромосомы на другую хромосому (обычно 14-ю или 21-ю) (Uchida и Freeman, 1985). Большая часть транслокаций, обусловливающих развитие синдрома Дауна, возникает впервые и не связана с семейными случаями заболевания. Менее чем в четверти случаев носителем транслокации является один из родителей, обычно мать (Antonarakis, 1991, 1993). Вероятность повторного рождения детей с синдромом Дауна при наличии семейной транслокации варьирует от 5% до 15% в зависимости от типа и носителя (отца или матери) транслокации по сравнению с 1% при нерасхождении хромосом. В случае транслокации 21q/21q риск максимален (Carver et al., 1982). Другие механизмы, приводящие к повторному рождению детей с синдромом Дауна, включают мозаицизм у родителей, выявляемый в 2,4% случаев (Uchida и Freeman, 1985), и семейную склонность к нерасхождению хромосом. Очень мало известно о том, как наличие избыточного генетического материала 21-й хромосомы влияет на клиническую картину синдрома Дауна. Патология головного мозга выражена минимально. Размер мозга небольшой и коррелирует с маленькой окружностью головы пациентов. Мозжечок атрофирован. Диспропорционально маленький мозжечок, а также менее заметное уменьшение объема мозга легко обнаруживается на MPT (Becker et al., 1991; Golden и Hyman, 1994). Первая височная извилина узкая и слабо развита. При микроскопическом исследовании выявляется уменьшение количества лаброцитов в некоторых областях коры и уменьшение объема специфических типов клеток, возможно, безотростковых звездчатых клеток (Ross et al., 1984; Wisniewski et al., 1985). Возможно снижение количества отростков апикальных дендритов (Marin-Padilla, 1976). Расслоение поверхностной височной извилины замедлено, дезорганизовано и сопровождается повышением клеточной плотности в верхнем слое (Golden и Hyman, 1994). Гистологические аномалии могут быть выявлены на 20-22-й неделе внутриутробного развития (Wisniewski и Kida, 1994).
б) Клинические проявления. Около 20% плодов с трисомией 21-й хромосомы рождаются мертвыми, а кариотип с трисомией 21-й хромосомы обнаруживается в 1 из 40 случаев спонтанных выкидышей. При синдроме Дауна масса при рождении обычно снижена и приблизительно в 20% случаев составляет менее 2500 г. Прибавка роста, веса и окружности головы чуть ниже нормы, но отмечается выраженная межиндивидуальная вариабельность (Gillberg и Soderstrom 2003). При синдроме Дауна дисморфические проявления столь характерны, что для постановки диагноза обычно достаточно одного взгляда на новорожденного, хотя каждое дисморфическое проявление в отдельности не является постоянным или абсолютно специфичным. Часто встречаются другие мальформации, в особенности атриовентрикулярный канал и стеноз двенадцатиперстной кишки. Отмечается монголоидный разрез глаз и медиальный эпикант. Пятна Брашфилда (накопление фиброзной ткани в поверхностном слое радужки) выявляются в 85% случаев и отличаются от данных пятен у здоровых людей более центральным расположением. Наружный слуховой канал узкий. Пятый палец кисти укорочен и изогнут, имеется только одна сгибательная складка. Поперечная ладонная складка выявляется приблизительно в половине случаев, отмечается характерная дерматоглифика (Smith и Berg, 1976). Дети с синдромом Дауна более восприимчивы к инфекциям и имеют повышенный риск развития аутоиммунных заболеваний и лейкозов, в частности, острого лимфобластного лейкоза и миелолейкозов (Krivit и Good, 1957; Abildgaard et al., 2006; Whitlock, 2006). С неврологической точки зрения у пациентов с трисомией 21-й хромосомы отмечается значимая гипотония, а начало самостоятельного передвижения отсрочено до приблизительно двухлетнего возраста. Степень задержки умственного развития варьирует, средний коэффициент IQ составляет около 50, снижаясь с возрастом (Smith и Berg, 1976). Пациенты с мозаичным фенотипом могут обладать более высоким коэффициентом IQ и имеют лучшие вербально-перцептивные навыки (Fishier et al., 1976). Эпилепсия развивается у 5-6% пациентов (Stafstrom et al, 1991); что ниже по сравнению с показателями при других причинах задержки умственного развития (20-50%). Отмечается явно аномальная частота инфантильных спазмов (Pollack et al., 1978; Silva et al., 1996). Рефлекторные припадки отмечаются чаще, чем в случае других причин эпилепсии (Guerrini et al., 1990). Потеря слуха является частым отклонением среди детей с синдромом Дауна, но в большинстве случаев является проходящей (Balkany et al., 1979). Часто встречается кальцификация базальных ганглиев (Takashima и Becker, 1985). Инсульт среди пациентов с синдромом Дауна может встречаться чаще, чем в популяции и возможен даже в детском возрасте. Зарегистрированы случаи развития болезни моямоя (Aylett et al., 1996). Часто встречается нестабильность шейного отдела позвоночника, которая может служить противопоказанием для некоторых спортивных занятий. Синдром Дауна в отличие от других синдромов с задержкой умственного развития сочетается с относительно низкой частотой развития психиатрических расстройств (Gillberg et al., 1986). Несмотря на то, что стереотип счастливой, добродушной и послушной личности во многих случаях не находит подтверждения, а приступы гнева, раздражительность и упрямство являются достаточно часты в детском возрасте, ясно, что половина или более подростков и молодых взрослых с синдромом Дауна не имеет серьезных психиатрических отклонений. Имеются сообщения о менее стойкой мотивационной ориентации и повышенной зависимости от социального поведения при выполнении сложных тестов по определению познавательных способностей (Fidler et al., 2006). При синдроме Дауна возможны поведенческие проблемы, а иногда даже встречаются случаи аутизма. Предполагается, что дополнительное повреждение головного мозга или специфическое генетическое воздействие на его строение может являться предпосылкой для развития аутизма при синдроме Дауна, и что некоторые аутистические симптомы не связаны с хромосомными аномалиями как таковыми. Большая часть пациентов с синдромом Дауна обладает коэффициентом IQ менее 50, а 10-20% с более высоким IQ относятся к генетическим мозаикам. Такие случаи охватывают около 2-3% случаев синдрома Дауна. Когнитивные способности при синдроме Дауна, несмотря на низкий уровень в целом, характеризуются межиндивидуальной вариабельностью (Gillberg и Soderstrom, 2003). Значимым проявлением синдрома Дауна является преждевременное образование сенильных бляшек и фибриллярных сплетений, как при болезни Альцгеймера. Описанные бляшки выявляются с возраста 30 лет, а их наличие коррелирует с частотой развития деменции, которая после 40 лет выявляется не менее чем у трети пациентов с синдромом Дауна (St Clair и Blackwood, 1985; Wisniewski et al., 1985). Интересно, что ген белка-предшественника амилоида располагается на границе удвоенного участка, особенно важного для синдрома Дауна, с экспрессией вчетверо выше нормы (Neve et al., 1988). По-видимому, это может вызывать накопление амилоида, что является признаком болезни Альцгеймера. Развитие деменции после 40 лет приблизительно в двух третях случаев коррелирует с образованием фибриллярных тяжей и бляшек.
г) Диагностика и лечение синдрома Дауна. Диагноз обычно устанавливается при рождении на основании дисморфического синдрома. Определение кариотипа проводится во всех случаях для установления типа трисомии. В случае выявления транслокации следует уточнить кариотип родителей. Антенатальная диагностика возможна при исследовании культуры клеток амниотической жидкости или по результатам биопсии трофобласта. Пренатальная диагностика показана женщинам старше 35-37 лет и молодым матерям, имеющим больных детей. Пренатальный скрининг на трисомию 21-й хромосомы во многих странах систематически проводится женщинам, в возрасте от 35 лет на момент родов, а также молодым женщинам, имеющим больных детей. Скрининг в случае беременности с низкой степенью риска возможен во втором триместре. При проведении так называемого «тройного теста» в случае синдрома Дауна более чем в 80% случаев выявляется сниженный уровень материнского альфа-фетопротеина, свободного эстриола и повышенный уровень хорионического гонадотропина в сыворотке матери (Chard и Macintosh, 1992). При ультразвуковом исследовании часто выявляется укорочение бедренной кости и отек кожи шеи. Амниоцентез необходим для подтверждения диагноза путем выявления трисомии. Амниоцентез обычно проводится на 16-й неделе беременности. Более ранее проведение возможно, но менее эффективно. Биопсия ворсин хориона, несмотря на возможность более ранней диагностики, может быть менее надежна в связи с плацентарным мозаицизмом (MRC, 1991). Возможно выявление аномального количества копий гена в клетках плода методом полимеразной цепной реакции с использованием маркеров 21-й хромосомы (Mansfield, 1993); со временем данный метод может стать рутинным. В последние годы в ходе нескольких исследований было продемонстрировано, что при использовании программ раннего вмешательства, в основном включающих физиотерапию и обучение родителей занятиям с больными детьми (Spiker, 1990; Connolly et al., 1993), коэффициент IQ может быть увеличен на 10-20 баллов, а нарушения моторики в связи с гипотонией могут быть практически устранены. Учитывая, что диагноз синдрома Дауна в большинстве случаев устанавливается в первые дни жизни, интенсивное лечение начинают сразу же. Подробное описание программ обучения, в то числе развития речи, представлено в работах Rogers и Coleman (1992). Кроме образовательной программы необходим регулярный медицинский контроль в связи с сопутствующими проблемами. Антисоциальное поведение встречается достаточно редко; социальная адаптация нередко опережает показатели, ожидаемые для умственного возраста. Осложнения синдрома Дауна могут потребовать комплексного лечения. Неврологические осложнения, связанные с нестабильностью шейно-затылочного сочленения у пациентов с трисомией 21-й хромосомы, описаны в 5 главе. д) Исход. Многие осложнения синдрома Дауна приводят к значительному снижению выживаемости. Патология сердца может привести к смерти в раннем младенческом или детском возрасте, в то время как выраженная взаимосвязь с развитием болезни Альцгеймера в раннем возрасте может привести к смерти в возрасте 50-65 лет вследствие различных причин. Взаимосвязь синдрома с эндокринными заболеваниями и злокачественными опухолями является причиной спорадических случаев преждевременной смерти в различном возрасте. Кроме взаимосвязи с болезнью Альцгеймера, поведенческий фенотип при синдроме Дауна формируется в раннем детском возрасте и с возрастом претерпевает незначительные изменения, то есть социально адаптированные пациенты остаются такими, а у пациентов с аутизмом (достаточно редким — около одного случая на 10 пациентов), проявления аутизма сохраняются и во взрослом возрасте. — Также рекомендуем «Трисомия 13-й хромосомы (синдром Патау) — клиника, диагностика» Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 4.12.2018 Оглавление темы «Наследственные синдромы в неврологии.»:
|
Источник