Эндокринная патология при синдроме дауна

Сегодня ни для кого не новость, что в последние годы родители стали реже отказываться от новорожденных с синдромом Дауна. А это значит, что все больше детей с данной генетической особенностью попадает в благоприятные для развития и социализации условия. Однако синдром характеризуется не только задержкой психомоторного и речевого развития. Он с высокой частотой сочетается с врожденными пороками, а также нарушениями иммунной и эндокринной систем. Между тем дети с синдромом Дауна, которые воспитываются в семьях, как правило, наблюдаются в обычных поликлиниках по месту жительства, где не всегда есть специалисты, знакомые с типичными особенностями их здоровья. К сожалению, даже московские педиатры могут за симптомами основного заболевания просмотреть признаки сопутствующих эндокринологических проблем.

Об одном из таких случаев сотрудники Даунсайд Ап узнали во время последнего телефонного опроса родителей детей с синдромом Дауна. Мама мальчика, которому на тот момент было 2,5 года, рассказала, что он до сих пор не научился ходить и вообще сильно отстает в развитии, потому что очень часто болеет. Обеспокоенные его состоянием родители обращались к разным врачам, в том числе и к платным, однако лишь в два года у ребенка определили гипотиреоз, а потом еще в течение нескольких месяцев не могли подобрать оптимальную дозировку необходимых лекарств.

Еще раз напоминая читателям о необходимости регулярной проверки гормонов щитовидной железы, мы попросили сотрудника ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, врача-эндокринолога Надежду Далантаеву подготовить обзор материалов об эндокринных заболеваниях при синдроме Дауна, опираясь на зарубежные публикации последних лет, который и представляем вниманию читателей. 

Заболевания щитовидной железы

Гипотиреоз

Заболевания щитовидной железы у пациентов с синдромом Дауна встречаются чаще по сравнению с популяцией: им подвержены по мере увеличения возраста от 4 до 54 % людей с этой генетической особенностью, [10]. Данные заболевания включают врожденный гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и субклинический гипотиреоз. Редко, в 2 % случаев, может встречаться и повышенная функция щитовидной железы, или гипертиреоз. Патогенез, течение болезни, прогностические факторы и медикаментозная терапия тиреоидной дисфункции у детей с синдромом Дауна до сих пор остаются объектами дебатов в литературе из-за недостатка эпидемиологических и отдаленных когортных исследований. Тиреоидные гормоны – тироксин и трийодтиронин – являются основными гормонами для развития, дифференцировки, роста и метаболизма начиная с ранней внутриутробной жизни. Синтез тиреоидных гормонов стимулируется гипофизарным тиреотропином, или тиреотропным гормоном (ТТГ), который в свою очередь образуется путем стимуляции тиреотропин-рилизинг-гормона, продуцируемого гипоталамусом, и подавляется отрицательной обратной связью Т4 и Т3. Тиреоидные гормоны выполняют различные функции, в зависимости от специфических тиреоидных рецепторов, экспрессирующихся на тканях. Самая высокая концентрация тиреоидных рецепторов представлена в нейронах коры и мозжечка плода и мозга новорожденного. Действие данных гормонов также зависит от времени: например, тиреоидные гормоны во время внутриутробного периода жизни не оказывают существенного влияния на жировую ткань, печень, сердце, мышцы и кости, проявляя свою активность в неонатальный период [4].

Гипотиреоз, или снижение функции щитовидной железы, может быть врожденным или приобретенным [15]. Врожденный гипотиреоз (в случае несвоевременного обнаружения) приводит к необратимым последствиям нарушений нервно-психического и физического развития. Его частота составляет 1:4000 новорожденных. Впервые в мире скрининг на врожденный гипотиреоз проведен в Квебеке (Канада) в 1973 году. С 1994 г. неонатальный скрининг является рутинным и эффективным обследованием с целью ранней диагностики врожденного гипотиреоза и в Российской Федерации. Симптомы приобретенного гипотиреоза в детстве могут быть пропущены из-за стертости и отсроченности клинических проявлений. Они включают в себя задержку роста и психомоторного развития, пубертата, диспропорцию тела, сухость кожных покровов, запоры. Также гипотиреоз может проявляться хронической усталостью, непереносимостью холода, постепенным набором веса. Часто признаки гипотиреоза ускользают от внимания родителей. Важно отметить, что у детей с синдромом Дауна приобретенный гипотиреоз может быть пропущен также вследствие расширительного толкования особенностей развития детей данной нозологической единицы. Иными словами, низкорослость, вялость, малоподвижность, нарушение психомоторного развития часто относят к синдромальным особенностям.

Дисфункция щитовидной железы при синдроме Дауна может быть обусловлена несколькими причинами. Врожденный гипотиреоз у новорожденных с синдромом Дауна встречается в 28 раз чаще, чем у других новорожденных, и риск развития гипотиреоза увеличивается по мере взросления ребенка. О возможной тиреоидной дисфункции свидетельствует повышение уровня ТТГ. У малышей с синдромом Дауна его можно выявить в более раннем по сравнению с другими пациентами возрасте (менее 3 лет). Механизмами, ведущими к гипотиреозу у детей с синдромом Дауна, могут быть нарушения развития щитовидной железы и, как следствие, недостаточный объем железы по мере роста ребенка. Также рассматривается возможная роль нечувствительности к тиреоидным гормонам. В более старшем возрасте у детей, а также у взрослых, чаще наблюдается аутоиммунный характер поражения щитовидной железы, который характеризуется наличием антител к ТПО и ТГ.

Наиболее частым проявлением дисфункции щитовидной железы является субклинический гипотиреоз, который характеризуется повышенным уровнем ТТГ и референсными значениями свободных Т4 и Т3. Причина субклинического гипотиреоза неясна, хотя есть несколько предположений. В настоящее время имеется интересная теория развития гипотиреоза при синдроме Дауна, которая основывается на повышенной восприимчивости к интерферону из-за усиления экспрессии генов, кодирующих рецепторы интерферонов. Теория базируется на том, что рецепторы 1-го и 2-го типов интерферона расположены на 21-й хромосоме.

Вне зависимости от причины субклинического гипотиреоза важнейшим вопросом для клинициста является тактика ведения пациента: лечить или не лечить? Одни авторы подчеркивают незначительность побочных эффектов лечения тироксином по сравнению с возможными преимуществами положительного влияния на рост и развитие ребенка при назначении лечения. Другие авторы, например Прашер (Prasher), ссылаясь на многолетние исследования, сообщают, что риск развития гипотиреоза у людей с синдомом Дауна переоценен [8].

Четкие рекомендации относительно того, как часто проводить контроль уровня ТТГ, отсутствуют. Некоторые авторы предлагают делать это каждые 3 месяца у пациентов с субклиническим гипотиреозом и ежегодно у людей с нормальной функцией щитовидной железы [16]. Другие авторы настаивают на проведении контроля каждые 5 лет [14].

Гипертиреоз

Гипертиреоз у детей с синдромом Дауна наблюдается чаще, чем в популяции, но в сравнении с другими заболеваниями щитовидной железы при синдроме Дауна — достаточно редко [8]. Клиническими симптомами гипертиреоза являются офтальмопатия, увеличение размеров щитовидной железы, тревожность / гиперактивность, чувствительность к жаре, потеря веса, частый пульс, повышенная потливость.

В 30 % случаев гипертиреоза выявляются антитела. Наличие антител не обязательно приводит к нарушению функции, но является индикатором для более частого контроля функции щитовидной железы. Ведение пациентов не имеет специфичности: медикаментозная терапия тиреостатиками, хирургическое лечение, радиоактивный йод.

Сахарный диабет

Сахарный диабет у детей с синдромом Дауна встречается чаще, чем в общей популяции (1 %) [13]. В литературе имеются немногочисленные сведения о ведении таких пациентов, в том числе с помощью помповой инсулинотерапии [7].

У подростков и взрослых с синдромом Дауна чаще, чем в популяции, определяется более высокий уровень холестерина и триглицеридов, неалкогольная жировая болезнь печени, обструктивное апное сна, гипертония. Преобладает и более высокая распространенность ожирения, которая может быть обусловлена низкой двигательной активностью, а также резистентностью к грелину, который сигнализирует о насыщении едой [5].

Низкорослость

Рост – хорошо известный индикатор здоровья, шкалы роста – важные инструменты в работе педиатров. Задержка роста является характерной чертой детей с синдромом Дауна, но существуют индивидуальные особенности. На конечный рост оказывают влияние и наличие дополнительной 21-й хромосомы, и наследственные факторы. Сопутствующие заболевания также вносят свой вклад в задержку роста. У детей с синдромом Дауна она начинается внутриутробно. Средний пик скорости роста у них значительно ниже, чем в популяции. Нарушенный скачок роста в пубертате может быть и из-за низкого уровня половых гормонов, из-за гипогонадизма, описываемого при синдроме Дауна, особенно у мужчин [9].

Механизмы развития низкорослости при синдроме Дауна до сих пор неясны. Субоптимальная продукция СТГ и селективная недостаточность ИРФ — 1 выявлена у детей с синдромом, но нет данных, указывающих, что это истинный недостаток СТГ. Сниженная секреция СТГ может быть обусловлена нарушением нейронального контроля соматотрофов в гипоталамусе. При синдроме Дауна обнаружена бедность ткани клетками в гипоталамических областях. Имеются несколько сообщений о лечении детей с синдромом Дауна гормоном роста. Показано, что терапия нормализовала скорость роста, но при прекращении лечения наблюдался «catch-down»-эффект – так называемая приостановка роста [9]. Лечение гормоном роста не приводит к улучшению умственных способностей, моторных навыков. Нет четких данных и о безопасности применения ежедневных инъекций гормона роста. У детей с синдромом Дауна нередко встречается лейкемия, и эти инъекции могут ухудшить течение заболевания.

Дефицит витамина D

В последние несколько лет наблюдается повышенный интерес исследователей к минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у пациентов с синдромом Дауна. В связи с увеличением продолжительности жизни людей с синдромом до 50 лет и более при исследовании МПКТ выявляется высокая частота диагностики остеопороза. Некоторые исследователи сообщают о низкой минеральной плотности костной ткани, которая приводит к хрупкости костей, переломам и остеопорозу. Однако при синдроме Дауна встречаются и другие нарушения костного скелета, задержка вторичных точек окостенения, сколиоз, недоразвитие позвонков в шейно-грудном отделе позвоночника, что приводит к нестабильности атланто-аксиального сочленения [3].

Следует отметить, что многочисленные исследования проводились на пациентах, подверженных влиянию нескольких факторов, таких как низкая физическая активность (вследствие этого – мышечная гипотония), диета, бедная солями кальция и витамина D, гипогонадизм, задержка роста, нарушения функции щитовидной железы, обусловливающих низкую минеральную плотность костной ткани [3]. Такие пациенты подвержены риску переломов, развития остеопороза. Недостаток витамина D может играть существенную роль в развитии данных заболеваний у детей с синдромом Дауна.

Насыщение витамином D различается в различных странах Европы и зависит от времени пребывания на солнце и приема специальных добавок. Обычно в зимние месяцы и с увеличением широты проживания количество ультрафиолета, достигающего поверхности Земли, уменьшается. Как следствие, уменьшается выработка кожей витамина D. К тому же в зимние месяцы дети проводят больше времени в помещении и меньше – на улице. Витамин D можно определить концентрацией 25-гидроксивитамина Д в сыворотке. О недостаточности витамина D говорят его значения между 25 и 50 нмоль/л, о дефиците – менее 25 нмоль/л. Адекватное насыщение витамином D очень важно, так как его дефицит может быть фактором риска развития нескольких хронических заболеваний: вторичного гиперпаратиреоза, недостаточного набора пика костной массы. Также витамин D играет важную роль в иммунной регуляции. В настоящее время имеется несколько исследований, посвященных витамину D у детей и взрослых с синдромом Дауна. Они подтвердили наличие дефицита витамина D в разных возрастных категориях. Как и в общей популяции, уровень витамина D различался в зависимости от времени года, однако почти всегда был ниже, чем в контрольной группе [3].

Возможными причинами существенного преобладания гиповитаминоза D у людей с синдромом Дауна могут быть меньшее пребывание на воздухе, частое использование солнцезащитных средств и недостаточный прием препаратов кальция и витамина D. Сниженные уровни витамина D очень часто встречаются у пациентов с ожирением и аутоиммунными заболеваниями. Итальянские исследователи подтвердили, что дети с синдромом Дауна меньше времени проводят на воздухе и менее активны, имеют повышенный вес или ожирение, что приводит к снижению уровня витамина D.

У пациентов с синдромом Дауна лечение, направленное на повышение уровня витамина D, после достижения его целевых уровней не должно прекращаться. Лицам с повышенным весом / аутоиммунными заболеваниями требуются гораздо большие дозировки витамина D. Имеющиеся данные подтверждают необходимость профилактики витамином D всех детей с синдромом Дауна, а не только в группах риска по развитию его дефицита. Кроме того, показано, что дефицит витамина D коррелирует с другими кардиоваскулярными факторами риска (систолическое давление и уровень ЛПНП). Дефицит витамина D – реальный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, возможно, путем уменьшения экспрессии многих генов, включая те, которые участвуют в продукции ренина, пролиферации сердечных и сосудистых мышечных клеток, уменьшении С-реактивного белка и других провоспалительных маркеров. Также его дефицит связан с появлением большего риска развития метаболического синдрома и гипертензии.

У людей с синдромом Дауна сниженные уровни витамина D могут предрасполагать к развитию аутоиммунных заболеваний. Также интересно отметить, что наличие аутоиммунных заболеваний может усугублять дефицит витамина D, приводя к другим проблемам здоровья у этих пациентов.

Наконец, 25-ОН-витамин D и паратгормон являются важными участниками нормального костного развития и ремоделирования. При синдроме Дауна мышечная гипотония, низкий уровень физической активности, недостаток употребления кальция и витамина D, гипогонадизм, задержка роста, тиреоидная дисфункция могут приводить к низкой МПКТ. Однако в последние годы все больше данных показывает, что синдром Дауна – генетическая форма, определенно ассоциированная со сниженной костной массой. Низкая МПКТ у взрослых с синдромом Дауна ассоциирована с уменьшением маркеров костеобразования, что обуславливает нарушение процессов формирования и ремоделирования кости [11].

Репродуктивная функция

У мальчиков с синдромом Дауна могут встречаться нарушения развития гениталий: крипторхизм, аномалии наружных половых органов, недостаточное количество половых стероидов, необходимых для развития оволосения в подмышечных впадинах и бороде. Средние уровни ФСГ и ЛГ повышены, но средние уровни тестостерона — в пределах референсных значений, что характерно для первичного гипогонадизма [6].

В литературе описана заместительная терапия гипопитуитаризма эстрадиолом у девочек с синдромом Тернера, однако нет данных об эффективности терапии половыми гормонами у мужчин и женщин с синдромом Дауна.

От 15 до 50 % женщин с синдромом Дауна являются фертильными. Однако, несмотря на сниженную фертильность, необходимо использовать методы контрацепции. Женщины могут использовать контрацепцию без дополнительных рисков для здоровья [1, 6].

В заключение хотелось бы отметить, что в течение многих лет клинические рекомендации по ведению лиц с синдромом Дауна по мере накопления информации дополняются. Последняя версия клинических рекомендаций была выпущена Американской ассоциацией педиатров в 2011 году. Согласно данному руководству помимо мониторинга заболеваний, характерных для синдрома Дауна, педиатры рекомендуют исследование уровня ТТГ при рождении ребенка, далее ежегодно и внепланово при появлении симптомов, характерных для нарушения функции щитовидной железы [2]. В возрасте 5—13 лет следует обратить внимание на образ жизни и питание для предотвращения развития повышенной массы тела. Для детей старше 13 лет и взрослых при наличии повышенной массы тела рекомендуется расширять физическую активность и соблюдать принципы рационального питания.

В настоящее время медицинское сопровождение людей с синдромом Дауна становится комплексным, хотя пока для этого недостаточно долгосрочных исследований. Люди с синдромом сейчас живут дольше, средняя продолжительность их жизни достигла 60 лет. Что можно предложить таким взрослым? В 2013 году был запущен проект DSConnect, который призван собирать информацию о здоровье пациентов с синдромом Дауна. Сайт предлагает таким людям и их семьям участвовать в пополнении этой информации: вводить анамнез заболевания и медицинскую историю. В ближайшем будущем благодаря этой базе исследователи смогут воспользоваться богатым опытом участников проекта и предложить новейшие рекомендации по ведению пациентов с синдромом Дауна с момента рождения и до преклонных лет [12]. 

Литература 

1. Baumer N., Davidson E. J. Supporting a happy, healthy adolescence for young people with Down syndrome and other intellectual disabilities: recommendations for clinicians // Current opinion in pediatrics. 2014. Vol. 26, № 4. P. 428—434.
2. Bull M. J. Health supervision for children with Down syndrome // Pediatrics. 2011. Vol. 128, № 2. P. 393—406.
3. Determinants of vitamin d levels in children and adolescents with Down syndrome / S. Stagi et al. // International Journal of Endocrinology. 2015. 896758.
4. Early maternal hypothyroxinemia alters histogenesis and cerebral cortex cytoarchitecture of the progeny / R. Lavado-Autric et al. // The Journal of Clinical Investigation. 2003. Vol. 111, № 7. P. 1073—1082.
5. Growth charts for Down’s syndrome from birth to 18 years of age / A. Myrelid et al. // Archives of Disease in Childhood. 2002. Vol. 87, № 2. P. 97—103.
6. Hawli Y., Nasrallah M., El-Hajj F. G. Endocrine and musculoskeletal abnormalities in patients with Down syndrome // Nature Reviews Endocrinology. 2009. Vol. 5, № 6. P. 327—334.
7. Insulin pump therapy for type 1 diabetes treatment in a girl with Down’s syndrome / A. E. Scaramuzza et al. // Diabetes Research and Clinical Practice. 2009. Vol. 85, № 2. P. e16—e18.
8. King K., O’Gorman C., Gallagher S. Thyroid dysfunction in children with Down syndrome : a literature review // Irish Journal of Medical Science. 2014.  Vol. 183, № 1. P. 1—6.
9. Late effects of early growth hormone treatment in Down syndrome / A. Myrelid et al. // Acta Paediatrica. 2010. Vol. 99, № 5. P. 763—769.
10. Longitudinal study of thyroid function in Down’s syndrome in the first two decades / P. A. Gibson et al. // Archives of Disease in Childhood. 2005. Vol. 90, № 6. P. 574—578.
11. Low bone turnover and low BMD in Down syndrome: effect of intermittent PTH treatment / T. W. Fowler et al. // PLoS One. 2012. Vol. 7, № 8. e42967.
12. National Down syndrome patient database: Insights from the development of a multi-center registry study / J. Lavigne et al. // American Journal of Medical Genetics. Part A. 2015. Vol. 167, № 11. P. 2520—2526.
13. [Optimal medical care for children with Down syndrome and their parents] / J. P. van Wouwe et al. // Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. 2001. Vol. 145, № 34. P. 1617—1621.
14. Prasher V., Ninan S., Haque S. Fifteen-year follow-up of thyroid status in adults with Down syndrome // Journal of Intellectual Disability Research. 2011. Vol. 55, № 4. P. 392—396.
15. Ten-year longitudinal study of thyroid function in children with Down’s syndrome / L. Iughetti et al. // Hormone Research in Paediatrics. 2014. Vol. 82, № 2. P. 113—121.
16. Tuysuz B., Beker D. B. Thyroid dysfunction in children with Down’s syndrome // Acta Paediatrica. 2001. Vol. 90, № 12. P. 1389—1393.