Исцеление мозга нервной системы от синдрома паркинсона

Мы продолжаем вас с материалами о болезни Паркинсона из журнала Nature. Сегодня наша тема  — метод, который давно уже применяется для терапии заболевания, однако до сих пор таит много загадок. Глубокая стимуляция мозга – доказанное лечение при болезни Паркинсона. Она точно помогает. Учёным осталась самая малость: понять, как это работает.

Прежде чем ваш лечащий врач начнет вживлять электроды в мозг, было бы разумно надеяться, что он знает, что именно будет происходить и почему. Но когда дело доходит до глубокой стимуляции головного мозга (DBS) для лечения болезни Паркинсона, единственное, о чём могут с уверенностью могут сказать эксперты: это как-то работает. С 1987 года. Но никто не знает точно, как

В DBS длинные и тонкие, толщиной в миллиметр электроды вживляют в мозг, подводя их к цели размером меньше кукурузного зерна, расположение которой тщательно выверено по данным томографии. Электроды обеспечивают мягкую электрическую стимуляцию субталамического ядра, что может привести к облегчению двигательных симптомов болезни Паркинсона.

 За последние несколько десятилетий медицинское сообщество (как мы знаем, везде достаточно консервативное), восприняло это лечение.

«Процедура очень безопасная и эффективная», — говорит Андрес Лосано, нейрохирург при Университете Торонто в Канаде.

По его оценкам, около 10 000 человек в год по всему миру переносят DBS-операции по поводу Паркинсона. И уже накопилась статистика о более чем 140 000 человек с подобными имплантами. И тем не менее, пока что очень мало известно о том, как именно DBS восстанавливает нормальное функционирование моторных сетей головного мозга.

Любое продвижение в понимании болезни Паркинсона может принести серьезные дивиденды в пациент-специфической терапии и уходе. А тут — такое.

«Мы просто взрываем мозг непрерывной стимуляцией. Самое удивительное, что такое грубое вмешательство так хорошо помогает, — говорит Джилл Острем, невролог из Университета калифорнии в Сан-Франциско (UCSF). — Представьте, что мы могли бы сделать, если бы мы могли вмешиваться более тонко и индивидуально».

Разрушитель нейронных цепочек

Возможно, самым большим препятствием в нашем понимании остаётся сохраняющаяся неопределенность о том, как болезнь Паркинсона заставляет нейронные цепочки мозга давать сбои. Большинство исследований в области нейрофизиологии заболевания была сосредоточена на двигательных проводящих пирамидных путях головного мозга, цепочке, которая состоит из базальных ганглиев, таламуса и части коры, которая регулирует движение. Когда болезнь прогрессирует, дофаминовые нейроны базальных ганглиев умирают, размыкая цепь.

«Дофамин играет важную роль в установлении правил нейронной активности, — говорит Лозано. — В отсутствие этого влияния нейроны начинают вести себя неправильно и возбуждаться по патологическому паттерну».

 Сначала исследователи искали объяснение для «плохого поведения» нейронов в так называемой «модели уровня» (rate model). Её разработал в 1980-х годах Мэлон Делонг из университета Эмори в Атланте. Он предположил, что симптомы паркинсонизма возникают из-за более высокого уровня сигнала в области базальных ганглиев, известных как субталамическое ядро. Делонг считал, что этот рост возбудимости нейронов ингибирует другие участки двигательного пути и показал [1] операцией на обезьянах, что хирургическое разрушение субталамического ядра приводит к облегчению двигательных паркинсонических симптомов.

Схема  DBS

В 1990-х годах, Алим-Луи Бенаби с коллегами, работавшие в университетской больнице Гренобля во Франции, использовали выводы Делонга в качестве основы для развития систем DBS для лечения Паркинсона (но, кстати, Премию за прорыв в медицине за создание DBS в 2014 году получил таки Делонг!). Группа Бенаби показала, что высокочастотная электрическая стимуляция электродами, расположенными около субталамического ядра, ослабляет двигательные симптомы, например, такие как ригидность [2].

Хотя принципы DBS мало изменились с тех пор, «модель уровня» ныне в значительной степени забыта. Вместо этого, кажется, что симптомы возникают от изменения паттерна нормально возбуждающихся нейронов по всему двигательному пирамидному пути, а не излишнего возбуждения в одной его точке.

«Сейчас медики придерживаются концепции излишней синхронизации пути, — говорит Филип Старр, нейрохирург UCSF. — Похоже, что получается так, что обычно возбуждавшиеся независимо нейроны моторной коры и базальных ганглиев начинают возбуждаться синхронно»

В частности, исследователи болезни Паркинсона выявили высокие уровни бета-ритма колебаний мозговой активности (частота в 15-30 герц) — в базальных ганглиях. Эти ритмы также возникают и в здоровом мозге, но их уровень становятся высоким именно при Паркинсоне и может быть связан с задержкой или нарушением сознательного движения.

В норме, дофаминергические нейроны в базальных ганглиях предотвращают возникновение таких синхронизированных ритмов. В такой «модели паттернов» (pattern model), потеря этих нейронов разрушает подобную защиту. Но учёные до сих пор не знают, как возникает эта разрушительная бета-активность. Одна из возможностей заключается в том, что активность «перетекает» от других областей мозга, связанных с базальными ганглиями. Невролог Элен Бронте-Стюарт из Стэнфордского университета в Калифорнии, говорит, что бета-активность, возникающая регулярно в моторной коре, может быть передана через длинные аксоны, которые идут из нейронов в этой области к базальным ганглиям. Также неясно, как бета-ритм мешает произвольным движениям.

Группа Филиппа Старра изучает явление, известное как фазо–амплитудное соединение, которое может играть важную роль в описанном выше процессе. Согласно этой модели, паркинсоническая моторная кора вынуждена «маршировать в ногу» с бета-ритмами, а не возбуждаться самостоятельно для обеспечения нормального движения.

Немного пошуметь

В свете вышесказанного нейробиологи находятся в некоторой растерянности относительно того, почему DBS работает так хорошо. Когда в почёте была «модель уровня», исследователи считали, что DBS напрямую подавляла чрезмерную активность, которую наблюдали Делонг и Бенаби. Но исследователи уже показали, что электрическая стимуляция возбуждает, а не подавляет нейроны в базальных ганглиях, отправив неврологов обратно придумывать новые объяснения.

«У нас была чрезвычайно странная ситуация. Уже десять лет субталамическая стимуляция работает в качестве одного из основных видов терапии Паркинсона, с огромным количеством свидетельств своей эффективности, и вдруг мы с какого-то момента больше не знаем, как это работает», — говорит Старр.

 Нынешние теории «модели паттернов» заставили учёных вернуться к мысли, что DBS разбивает патолонические ритмы в двигательном пути путем стимуляции нерегулярной активности нейронов в базальных ганглиях.

«Мы берем это патологическое поведение нейронов и отменяем», — говорит Лозано.

Но исследователи до сих пор все еще пытаются понять, как происходит эта рассинхронизация активности. Общепринятой модели пока что нет.

В любом случае, научный консенсус состоит в том, что нормализация бета-диапазона активности посредством DBS происходит из-за стимуляции клеток в субталамическом ядре базальных ганглиев. Но нейробиолог Гордон Арбутнотт и его коллеги из Института науки и технологий в Окинаве в Японии придерживаются альтернативной теории. Они утверждают, что стимуляция возбуждает длинные аксоны, которые соединяют нейроны в моторной коре с субталамическим ядром, и это действие передается «назад» по этим «проводам» в моторную кору, а не «вперед» в базальные ганглии. Гипотеза заключается в том, что DBS разрушает патологические паттерны активности в моторной коре, а этот участок мозга, в свою очередь, останавливает патологические синхронизации активности бета-ритма в в базальных ганглиях [3, 4].

«Нам кажется, что существует связь между активностью моторной коры головного мозга, потерей бета-ритмов и восстановлением от симптомов Паркинсона», — говорит Арбутнотт.

Это становится аргументом той модели заболевания, в которой Паркинсон обусловлен патологией моторной коры, а не базальных ганглиев. Но исследование окинавской группы всё ещё находится на начальном этапе — вспомогательные данные в основном получены на моделях животных. Усилия, направленные на облегчение симптомов болезни Паркинсона у людей прямой электрической стимуляцией моторной коры, а не базальных ганглиев, оказались пока что тщетными.

Лечение потенциалом

Несмотря на до сих пор не разгаданные тайны механизмов лечения, DBS работает, и исследователи теперь ищут тонкие настройки этой процедуры, путем сочетания клинического опыта и технологического прогресса.

Одним из горячо дискутируемых вопросов в применении DBS остается вопрос, когда, в какой фазе болезни уже можно и нужно применять этот метод, когда он может принести наибольшую пользу. Большинству людей электроды имплантируют после того, как они прожили с контролируемым медикаментозно Паркинсоном более десяти лет, когда прогрессирование заболевания, сделало их симптомы трудно контролируемыми другими способами. Клиническое испытание, прошедшее в 2013 году под названием EARLYSTIM говорит о том, что DBS стоит применять на несколько лет раньше [5]. В 2014 году пилотное исследование во главе с исследователями из Университета Вандербильта в Нэшвилле, штат Теннесси, пошло дальше. В нём неврологи применяли DBS к пациентам, которые принимали лекарства от полугода [6]. Оба исследования вызвали негативную реакцию в научном и медицинском мире: отчасти из-за рисков, связанных с нейрохирургией, но также из-за опасений, что такие пациенты могли быть неправильно диагностированы и вместо болезни Паркинсона у них были другие, не паркинсонические двигательные расстройства.

Тем не менее, некоторые врачи считают, что можно выявить тех, кто с наибольшей вероятностью получит пользу от раннего нейрохирургического вмешательства и DBS.

«Это, как правило, пациенты с ранним началом и тремор-доминантной болезнью Паркинсона, — говорит Бронте-Стюарт. По её свидетельству, после DBS — Многие из них бросают свои лекарства и есть очень хороший и стабильный ответ на стимуляцию. Некоторые из пациентов достаточно удачливы, чтобы избежать когнитивных нарушений».

Сейчас DBS — это метод «все-или-ничего». Метод представляет собой непрерывную электростимуляцию при фиксированной частоте, которая может быть скорректирована только специалистом. Сейчас разрабатываются более гибкие подходы, которые предназначены для точной настройки времени, частоты и пространственного распределения тока. Эти подходы могут как повысить эффективность, так снизить побочные эффекты DBS.

Питер Браун, невролог из Оксфордского университета, Великобритания, занимается изучением так называемой паттерновой стимуляции. Изменение продолжительности электрических импульсов может кардинально изменить воздействие DBS на дисфункцию двигательных путей.

Браун утверждает: «Вы можете улучшить состояние пациента, правильно подобрав рисунок, или ухудшить его в случае ошибки»

 Питер Тасс и его коллеги из исследовательского центра Юлих в Германии разрабатывают вариант этого подхода, который получил название «координированной перезагрузки». Этот метод основан на последовательной стимуляции различных субпопуляций субталамических нейронов. Этот подход на ранних стадиях клинических испытаний оказался весьма многообещающим.

«Вы можете вылечить симптомы за несколько сеансов, и это может быть длительным, устойчивым улучшением в течение нескольких недель», — говорит он.

У DBS есть побочные эффекты: нарушения речи, непроизвольные движения и нарушения когнитивных функций, и они могут стать особенно проблематичными в случае стимуляции в режиме нон-стоп. Браун роднит такой метод с «отоплением дома круглогодично – летом и зимой. Его команда создает несколько вариантов адаптивной DBS, в которых стимуляция меняется в ответ на физиологические сигналы. Сложность пока что заключается в выборе правильного триггера включения стимуляции. Команда Браун фокусирует внимание на чрезмерной бета-активности в базальных ганглиях как нужного маркера. Они уже показали, что адаптивный подход обеспечивает облегчение симптомов как при обычной DBS, но с заметным снижением побочных эффектов. Есть еще один плюс: адаптивные схемы DBS потребляют меньше энергии, а это — важное медицинское преимущество, поскольку, что стандартные батареи для DBS «держат» всего 3-4 года, после чего требуют хирургического вмешательства для замены.

Операция по имплантации электродов

 Между тем, появляются и новые варианты адаптивных схем. Группа Старр определила «подписи» в деятельности нейронов моторной коры, которые предсказывают наступление симптомов болезни Паркинсона, и разработали алгоритм, который инициирует стимуляцию, когда эти паттерны активности регистрируются [8]. И группа Бронте-Стюарт не сидит на месте: она разработала адаптивную платформу DBS, который использует Bluetooth с поддержкой смарт-часов, для того чтобы обнаружить начало тремора, а затем послать согласованный сигнал стимулятору

Подобные адаптивные подходы также могут помочь раскрыть некоторые тайны паркинсонизма. Острем, например, работает с новой системой ДБО от компании Medtronic. Эта система получила название Activa PC+S. Она позволяет гибко мониторить активность головного мозга до, во время и после появления симптомов. Острем отмечает, что подобные технологии, в сочетании с накоплением данных с высоким разрешением визуализации мозга и усилиями моделирования, позволят создать схемы лечения, которые направлены на определенные неврологические сбои.

«Пациенты с болезнью Паркинсона имеют сходные симптомы, но есть, вероятно, много разных причин, почему они развиваются, — говорит она. — Это означает, что DBS не должна применяться одинаково для всех».

Пересказал Алексей Паевский

• DeLong, M. R. Trends Neurosci. 13, 281–285 (1990).
• Pollak, P. et al. Rev. Neurol. 149, 175–176 (1993).
• Li,Q.etal.Neuron76,1030–1041(2012).
• Li,S.,Arbuthnott,G.W.,Jutras,M.J.,Goldberg,J.A.  Jaeger, D. J. Neurophysiol. 98, 3525–3537 (2007).
• Schuepbach, W. M. et al. N. Engl. J. Med. 368, 610–622 (2013).
• Сharles,D.etal.ParkinsonismRelat.Disord.20, 731–737 (2014).
• Little, S. et al. Ann. Neurol. 74, 449–457 (2013).
• Swann,N.C.etal.J.Neurosci.36,6445–6458 (2016).
• Malekmohammadi,M.etal.Move.Disord.31, 426–428 (2016).