Ipex синдром что это такое

Симптомы

Полиэндокринопатия (нарушение в системе эндокринных желез), проявляющаяся развитием сахарного диабета 1 типа. При этом виде диабета иммунные клетки атакуют и уничтожают клетки поджелудочной железы, которые производят инсулин — гормон, участвующий в метаболизме (обмене) глюкозы (сахара) в организме; у пациентов с IPEX инсулин не вырабатывается, развивается состояние гипергликемии – повышенного содержания сахара в крови; возможно также развитие аутоиммунного тиреоидита — воспаления щитовидной железы, вызванного атакой собственной иммунной системы, щитовидная железа больше не может должным образом выполнять свои функции (например, нарушается обмен кальция в организме).
Энтеропатия (поражение желудочно-кишечного тракта) — проявляется упорной диареей (частым, жидким стулом), начинающейся перед или во время употребления пищи.
Кишечные кровотечения.
Гемолитическая анемия – гемолиз (разрушение) эритроцитов (красных кровяных телец) и уменьшение количества гемоглобина (белка, участвующего в переносе кислорода в организме).
Кожные высыпания по типу экземы (коожная сыпь, сопровождающаяся зудом и шелушением).
Артриты (воспаления суставов), лимфоаденопатия (увеличение и болезненность лимфатических узлов), поражение почек.
Кахексия (крайняя степень истощения).
Повышенная склонность к возникновению инфекций из-за наличия иммунной дисрегуляции (нарушения взаимодействия клеток иммунной системы между собой и с другими клетками) и/или нейтропении (уменьшения количества нейтрофилов — клеток иммунной системы, основная функция которых — это защита от инфекций): пневмонии (воспаления легких), перитонита (гнойного воспаления брюшины), сепсиса (заражения крови), септического артрита (гнойного воспаления суставов).

Причины

Причиной IPEX являются генетические дефекты (нарушения) в гене Foxp3. Белок Foxp3 располагается на поверхности Т-клеток иммунной системы. При поломках в гене Foxp3 Т-клетки приобретают свойства аутореактивности, то есть начинают принимать клетки своего организма за чужеродные и атаковать их.

LookMedBook напоминает: что данный материал размещен исключительно в ознакомительных целях и не заменяет консультацию врача!

Диагностика

Анализ анамнеза заболевания и жалоб: когда (как давно) появилась диарея (частый жидкий стул), задержка роста, недостаточная прибавка в весе, отставание в интеллектуальном развитии.
Анализ анамнеза жизни: ранняя манифестация (начало) заболевания — на1-ом году жизни; повышение глюкозы (сахара) в крови; тяжелые инфекции.
Осмотр пациента – врач выявляет увеличение миндалин и шейных лимфатических узлов (лимфоузлы могут определяться при пальпации (прощупывании)), пациент истощен.
Общий анализ крови: эозинофилия — увеличение количества эозинофилов (клеток иммунной системы).
Иммунный статус – повышенное содержание некоторых типов Т-клеток (клеток иммунной системы).
Повышение общего IgE (один из класса иммуноглобулинов — белков, производимых иммунной системой) в сыворотке крови. Анализ говорит о повышении активности иммунной системы.
Появление аутоантител (веществ, производимых иммунной системой, деятельность которых направлена на атаку собственных клеток организма) к клеткам поджелудочной железы, гладкой мускулатуре, эпителию (клеткам) желудочно-кишечного тракта, эритроцитам и т.д.
Генотипирование – выявление генетических дефектов, характерных для IPEX- мутации в гене Fоxp3. Белок Foxp3 располагается на поверхности Т-клеток иммунной системы. При поломках в гене Foxp3 Т-клетки приобретают свойства аутореактивности, то есть начинают принимать клетки своего организма за чужеродные и атаковать их.
Возможна также консультация терапевта.

Лечение

Постоянное использование иммуносупрессоров различных видов — лекарственных средств, применяемых для подавления иммунитета.
Проведение парентерального питания (введения питательных веществ внутривенно), так как питательные вещества не усваиваются из-за поражения клеток желудочно-кишечного тракта.
ТГСК – трансплантация (пересадка) гемопоэтических стволовых клеток (клеток-предшественников, из которых может быть образован практически любой вид клеток). Смысл процедуры в том, чтобы заменить исходные клетки кроветворения на новые. Для этого кроветворение пациента подавляется с помощью химиотерапии, затем восстанавливается путем введения в кровоток донорских гемопоэтических стволовых клеток.

Осложнения и последствия

Кахексия (крайняя степень истощения).
Кровотечения.
Сепсис (заражение крови).
Неконтролируемая диарея (частый жидкий стул).
Гипергликемия (повышенное содержание глюкозы (сахара) в крови).
Гипергликемическая кома (потеря сознания вследствие гипергликемии).
Острая почечная недостаточность (нарушение всех почечных функций) вследствие поражения почек.
Летальный исход (смерть) от кахексии, острой почечной недостаточности или осложнений сахарного диабета — заболевания, характеризующегося нарушением обмена глюкозы (сахара) в организме (комы — полной потери сознания, васкулопатии — поражения всех сосудов).

Профилактика

Ввиду развития данного синдрома вследствие генетических нарушений адекватные профилактические меры на сегодняшний день не разработаны.

Дополнительно

Так как синдром IPEX является сцепленным с полом (то есть ген, отвечающий за развитие этого синдрома, находится в так называемых половых хромосомах — Х- и Y-хромосомах, одна из их функций — определение пола человека), и ген FOXP3, ассоциированный с этим заболеванием, находится на Х-хромосоме, то страдают этой болезнью только мальчики. Женщины могут являться носителями поврежденного гена, но не имеют клинических признаков заболевания.

Как правило, заболевание диагностируется в раннем детстве, в возрасте до 1 года. До взрослого состояния доживает очень небольшое число пациентов.

Источник

IPEX-синдром

IPEX-синдром – это редкое тяжелое наследственное заболевание, которое характеризуется нарушением функций иммунной системы, аутоиммунным поражением эндокринных органов и кожи. Клинически наиболее часто проявляется кожными высыпаниями, напоминающими экзему или псориаз, сахарным диабетом, профузной диареей. Практически любые инфекции сразу становятся генерализованными вплоть до развития септического состояния. Окончательный диагноз ставится после проведения генетического исследования. Основной метод лечения – пересадка стволовых клеток. Осуществляется иммуносупрессивная, гормонозаместительная и симптоматическая терапия.

Общие сведения

IPEX-синдром (I – иммунная дисрегуляция, P – полиэндокринопатия, E – энтеропатия, X – сцепленная с X-хромосомой) относится к группе первичных иммунодефицитов с аутоиммунным компонентом. Болезнь проявляется с самого рождения и без специфического лечения почти всегда быстро заканчивается летально. Состояние впервые было описано в 1982 году. Всего в мире зарегистрировано около 150 клинических случаев. Сведения об истинной распространенности отсутствуют. Болеют исключительно мальчики.

IPEX-синдром

Причины

Заболевание возникает вследствие мутации в гене FOXP3, локализующемся в локусе Xp11.23. Это ген кодирует образование белка скарфина. Скарфин отвечает за созревание и функционирование особой группы Т-лимфоцитов – Т-супрессоров (CD4+, CD25), подавляющих избыточную активность иммунных клеток. Они являются регуляторами иммунного ответа.

Патогенез

В результате мутации FOXP3 нарушается регуляция иммунного ответа, утрачивается аутотолерантность, происходят реакции иммунной аутоагрессии. Лимфоциты начинают атаковать собственные клетки, принимая их за чужеродные. В патологический процесс могут вовлекаться любые органы, наиболее часто страдают кожа, эндокринные железы и кишечник. Поражение поджелудочной и щитовидной железы приводит к сахарному диабету 1 типа и гипотиреозу.

При патоморфологическом исследовании кишечника обнаруживается атрофия ворсин с мононуклеарной инфильтрацией слизистой оболочки, некроз эпителиальных клеток, формирование крипт-абсцессов. Нередко возникает панцитопения, т.е. снижение в крови уровня всех форменных элементов – эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Помимо аутоиммунных изменений ухудшается сопротивляемость бактериальным и вирусным инфекциям.

Классификация

Клинически заболевание не всегда протекает однотипно, что, вероятно, связано с различными мутациями FOXP3. Выделяют 2 вида IPEX-синдрома:

Классическая форма. Характеризуется полной потерей функции белка скарфина, развернутой тяжелой симптоматикой и высокой летальностью на первом году жизни.
Неполная форма. Благодаря остаточному функционированию скарфина наблюдается более мягкое моносимптомное течение с продолжительностью жизни от 20 до 30 лет.

Симптомы

Клиническая манифестация происходит практически сразу после рождения. Проявления могут быть крайне разнообразными, однако существует классическая триада признаков, которая присутствует у подавляющего числа больных – аутоиммунная энтеропатия (100% случаев), полиэндокринопатия (70-80% случаев), поражение кожных покровов (65-70% случаев).

Самым постоянным симптомом считается профузная секреторная диарея, из-за которой быстро нарастает белково-энергетическая недостаточность. Ребенок плохо прибавляет в весе, отстает в росте. В течение первых 6 месяцев дебютирует сахарный диабет – начинают беспокоить постоянная жажда, повышенное мочеотделение, мышечная слабость.

Диабету при IPEX-синдроме часто сопутствует гипотиреоз, из-за которого пациент становится вялым, сонливым и отечным, значительно отстает в нервно-психическом развитии. Высыпания по характеру похожи на экзематозные или псориатические. На коже появляются красные пятна, шелушащиеся бляшки, пузырьки, которые после разрыва оставляют язвочки.

Отличительная особенность кожных элементов – устойчивость к терапии антигистаминными и кортикостероидными препаратами местного действия. Вследствие аутоиммунной панцитопении у пациентов нередко наблюдаются бледность кожи и слизистых с желтушным оттенком, носовые и десневые кровотечения, спонтанное возникновение синяков. Возможны аутоиммунный гепатит, нефропатия, реактивное увеличение селезенки и периферических лимфатических узлов.

Осложнения

Для IPEX-синдрома характерно большое число осложнений. К наиболее частым относятся вторичные бактериальные или грибковые инфекции, присоединяющиеся к кожным высыпаниям. Из-за выраженного иммунодефицита ребенок подвержен и другим инфекционным заболеваниям (пневмонии, менингиту, туберкулезу), которые склонны к генерализации, порой – до септического состояния.

Другие неблагоприятные последствия отмечаются реже. Неонатальный сахарный диабет может дебютировать таким острым и неотложным состоянием как кетоацидоз или кетоацидотическая кома. Возможно массивное кровотечение и кишечная непроходимость. Аутоиммунная нефропатия у взрослых может привезти к хронической почечной недостаточности.

Диагностика

Курацией больных с IPEX-синдромом занимаются врачи-педиатры и генетики. Заподозрить заболевание помогает мужской пол ребенка, сочетание энтеропатии, эндокринопатии и кожных высыпаний. Для подтверждения диагноза назначается обследование, включающее:

Общие лабораторные исследования. В общем анализе крови у многих пациентов отмечается снижение уровня гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. Часто обнаруживается эозинофилия. В биохимическом анализе крови выявляется низкое содержание альбумина, электролитов, увеличение концентрации печеночных трансаминаз, глюкозы, гликированного гемоглобина. В анализе мочи возможна протеинурия.
Иммунологические исследования. В крови определяется повышенный IgE, антитела к антигенам клеток кишечника (AIE-75, виллину), тиреопероксидазе, тиреоглобулину, панкреатическим бета-клеткам, глутаматдегидрогеназе, тирозинфосфатазе. В иммунограмме характерно снижение иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+).
Генетическое исследование. Основной анализ, позволяющий достоверно установить диагноз IPEX-синдрома. Методом полимеразной цепной реакции выявляется мутация гена FOXP3.

Дифференциальный диагноз проводится с наследственными первичными иммунодефицитами (синдром Вискотта-Олдрича, синдром Ди Джорджи), генетическими нарушениями обмена веществ, аутоиммунным полигландулярным синдромом. Изолированная аутоиммунная энтеропатия при моносимптомном течении требует дифференциальной диагностики с пищевой непереносимостью (целиакией), инфекционной диареей, гормонпродуцирующими опухолями (гастриномы, ВИПомы).

Лечение IPEX-синдрома

Пациенты подлежат обязательной госпитализации. На момент постановки диагноза из-за выраженной мальабсорбции возникает необходимость в парентеральном питании и инфузиях альбумина. Единственным эффективным методом лечения признана трансплантация стволовых клеток костного мозга. Ранняя ТГСК позволяет предотвратить развитие осложнений. Лекарственная терапия носит поддерживающий и симптоматический характер:

Иммуносупрессоры. Для подавления аутоиммунного повреждения внутренних органов применяются глюкокортикостероиды (преднизолон), цитостатики (циклофосфамид, тамоксифен), антицитокиновые препараты (инфликсимаб). Эффективность перечисленных ЛС часто оказывается недостаточной.
Гормональные средства. Для лечения сахарного диабета пожизненно назначаются инъекции инсулина. Подбор препаратов короткого и длительного действия осуществляется строго индивидуально. Для контроля эффективности лечения регулярно проводится мониторинг гликированного гемоглобина. При развитии гипотиреоза используется L-тироксин под контролем уровня ТТГ.

Прогноз и профилактика

IPEX-синдром является тяжелым заболеванием. При классической форме без своевременной диагностики и пересадки костного мозга смерть к концу первого года жизни наступает почти в 100% случаев. Основными причинами гибели выступают генерализованные вирусные и бактериальные инфекции. Описаны фатальные исходы, ассоциированные с вакцинацией.

Продолжительность жизни людей с неполным дефектом иммунной регуляции составляет 20-30 лет. Единственным методом профилактики считается пренатальная диагностика – молекулярно-генетическое исследование образца ворсин хориона. Анализ назначается в тех случаях, когда у близких родственников была обнаружена мутация FOXP3.

Источник

Одним из редких врожденных аутоиммунных расстройств, состоящих в группе первичных иммунодефицитов, является IPEX-синдром. Это тяжелое х-сцепленное заболевание, вызванное мутациями гена FOXP3. Синдром IPEX проявляется аутоиммуногенными реакциями и характеризуется инфекциями, эндокринными нарушениями, диареей, кожными поражениями. Статистические данные о частоте встречаемости IPEX-синдрома отсутствуют. В настоящее время насчитывается около 140 пациентов с подтвержденным диагнозом. Но специалисты считают, что численность случаев недооценена в силу редкости болезни. IPEX-синдрому характерна ранняя манифестация, в течение 3-6 месяцев после рождения ребенка. Нередко дебют заболевания наблюдается в первые дни и недели жизни. IPEX-синдрому подвержены в основном мальчики.

Что такое IPEX-синдром

IPEX-синдром или Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (от англ. immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome) был впервые описан в 1982 году. Это наследственное, редкое заболевание, которое сопровождается дисфункцией эндокринных желез, воспалением кишечника и персистирующей белоктеряющей диареей, а также поражениями слизистых оболочек кожи. IPEX-синдром как и неонатальный сахарный диабет, вызван мутациями гена FOXP3, который отвечает за развитие и функцию регуляторных Т-лимфоцитов. В результате генного дефекта развиваются аутоиммунные поражения органов и систем. Дисфункция регуляторных Т-клеток приводит к недостаточности антибактериального и противовирусного иммунитета, поэтому у детей с IPEX-синдромом наблюдаются тяжелые инфекционные болезни. Тяжесть патологии и клинические признаки могут отличаться. При отсутствии эффективного лечения IPEX-синдрома, летальный исход неизбежен в течение 1-2 лет.

МКБ-10. Согласно международной классификации болезней 10 пересмотра IPEX-синдром входит в группу аутоиммунных полиэндокринных синдромов и имеет код E31.0.

Причины

IPEX-синдром обусловлен мутацией гена FOXP3, который расположен в локусе Хр11.23 Х-хромосомы. Его функция — кодировать белок, необходимый для созревания Т-регуляторных (TR) лимфоцитов. Неполноценность TR-клеток на фоне мутации приводит к развитию аутоиммунных расстройств. Наследуется IPEX-синдром по сцепленному с Х-хромосомой рецессивному признаку. Поэтому болезни подвержены мальчики. Поскольку у женщин 2 Х-хромосомы, одна из них остается с нормальным геном. Женщины являются носителями мутантного гена и могут передавать его своим сыновьям, будучи здоровыми.

Симптомы

IPEX-синдром проявляется триадой клинических признаков: поражениями кожи, аутоиммунными расстройствами, энтеропатией. Заболевание у детей манифестирует в первые недели или месяцы жизни. При IPEX-синдроме наблюдаются следующие симптомы: ониходистрофия, алопеция, ногтевые повреждения, множественные кожные высыпания (экзема, псориаз, различные виды дерматита), явления гиперкератоза, шелушения кожи. Развивается инсулинозависимый сахарный диабет 1 типа, а также хроническое воспаление щитовидной железы, приводящее к гипертиреозу.

У детей с IPEX-синдромом снижается аппетит и прибавка в весе, они значительно отстают в росте. Часто болезнь сопровождается труднокупируемой лихорадкой, секреторной стойкой диареей, анемией, вздутием живота, нарушением усвоения основных питательных веществ, рвотой, кишечной непроходимостью, колитом, гастритом. Нередко при IPEX-синдроме отмечается спленомегалия, гиперплазия лимфоузлов (лимфаденопатия), увеличение аденоидов и миндалин.

Кроме того, у маленьких пациентов выявляют дефицит различных видов кровяных клеток, что вызывает повышенную кровоточивость и ухудшает свертываемость крови. Дети с IPEX-синдромом страдают от частых инфекций локального и системного характера. Аутоиммунные расстройства приводят к миозиту, пневмонии, дисфункции печени и почек.

Диагностика

Верификация диагноза проводится на основе анамнестических данных, изучения семейной истории болезни, физикального осмотра, лабораторных исследований. Общий и биохимический анализ крови позволяет оценить показатели иммунного статуса, выявить аутоиммунную энтеропатию, сахарный диабет, цитопению, тиреоидит, то есть обнаружить аутоантитела против инсулина, тироглобулина, энтероцитов, тромбоцитов и т.д. Для постановки окончательного диагноза IPEX-синдром проводят молекулярно-генетическую диагностику на мутации в гене FOXP3. Чтобы оценить общее состояние пациента требуется КТ брюшной полости, ФГДС с гистологией, ЭКГ, а также УЗИ, МРТ и эндоскопическое исследование пораженных органов и структур.

IPEX-синдром дифференцируют с синдромом Оменна и Вискотта-Олдрича, промежуточными формами комбинированного иммунодефицита, переходным диабетом новорожденных, гипоплазией поджелудочной железы и другими заболеваниями, схожими по симптоматике.

Лечение

IPEX-синдром полностью не излечим, врачи применяют методы поддерживающей терапии, которые позволяют минимизировать проявления болезни, избежать осложнений и продлить жизнь. Для коррекции различных патологических состояний врачи используют глюкокортикостероиды, противовирусные и антибиотические средства, препараты моноклональных антител.

Детям с IPEX-синдромом при тяжелой энтеропатии необходима нутритивная поддержка — искусственное энтеральное питание, подразумевающее введение в организм питательных веществ, витаминов, минералов. Также в процессе поддерживающей терапии при IPEX-синдроме детям требуется инсулинотерапия, наружное лечение кожных поражений, купирование диспептических явлений, внутривенное введение иммуноглобулинов, коррекция других патологических состояний.

В случае неэффективности заместительной и иммуносупрессивной терапии специалисты при IPEX-синдроме рассматривают пересадку костного мозга. Процедуру необходимо выполнить как можно раньше, до 3,5-4 месяцев после рождения, пока не возникло серьезных поражений органов-мишеней. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от совместимого донора способствует восстановлению иммунной системы и нормальной функции TR-клеток.

Осложнения

Тяжелая форма IPEX-синдрома нередко приводит к септическим осложнениям, рецидивирующим эпизодам кишечной непроходимости, частым пневмониям, генерализированным инфекциям, гепатиту, дисфункции печени, селезенки и почек. Прогрессирование неонатального сахарного диабета может привести к тяжелой дегидратации, ацидозу.

Прогноз заболевания и профилактика

Первичная профилактика IPEX-синдрома невозможна, поскольку это врожденное заболевание. Будущим родителям с наличием генного дефекта рекомендована консультация генетика. Прогностическая картина во многом зависит от тяжести симптоматической картины, поскольку проявления IPEX-синдрома вариабельны. Классическая форма заболевания характеризуется неблагоприятным прогнозом, дети погибают в течение 1 года жизни. При «мягких» мутациях, а также эффективной иммуносупрессивной терапии и пересадке костного мозга, дети доживают до 2-3 декады жизни. В случае своевременной диагностики и адекватного лечения IPEX-синдрома складывается благоприятная прогностическая картина.

Источник