Гонадную дисгенезию или синдром тернера

Общие сведения

Синдром Шерешевского-Тернера (дисгенезия гонад) – это состояние, при котором наблюдаются нарушения в развитии половых желез. Его провоцирует аномалия половых хромосом.

Синдром Шерешевского-Тернера, согласно с данными медицинской статистики, встречается у одной из четырех тысяч новорожденных девочек и считается одним из наиболее широко распространенных хромосомных аномалий у женщин. Впервые эта патология была описана в 1926 году.

Признаки

Первые признаки нарушения в развитии половых желез наблюдаются уже на ранних стадиях внутриутробного развития эмбриона. В процессе деления половых клеток родителей происходит нарушение в расхождении половых хромосом. Зародыш из-за таких нарушений получает лишь одну Х-хромосому. Как следствие, у него наблюдается  неполный набор хромосом.

В результате отсутствия либо изменения половой хромосомы нарушается созревание яичников, что ведет к полному отсутствию нормального полового созревания либо к частичному созреванию. Как следствие, у девочки может развиться бесплодие.

Если у новорожденной отмечается синдром Тернера, то в большинстве случаев наблюдаются только очень легкие признаки патологии. Но иногда у девочек присутствует выраженная дорсальная лимфедема кистей ступней и рук. Также могут быть складки кожи или лимфедема на задней части шеи. У больного ребенка отмечается недоразвитие половых органов. У девочки нет яичников. Также недоразвита матка.

Среди аномальных признаков при данном синдроме также могут наблюдаться крыловидные складки шеи.  У больных  слишком широкая грудная клетка втянутые и широко посаженные соски. Такие девочки, как правило, имеют более низкий рост, чем их родственники. Кроме того, симптомами данной патологии иногда являются лимфатические отеки тыла кистей и стоп, аномальная форма ушных раковин, которые часто бывают оттопыренными, а также отмечается тугоухость, медленный рост волос.

Более редкими признаками в данном случае являются птоз, очень низкая линия роста волос на шее сзади, большое количество пигментных невусов, очень короткие четвертые пястная и плюсневая кости, особая форма подушечек пальцев – они выступают и имеют завитки на кончиках пальцев. Также может проявляться гипоплазия ногтей и вальгусное отклонение в локтевом суставе.

Причины синдрома Тернера иногда провоцируют и проявление  некоторых аномалий сердца. Это может быть двухстворчатый клапан аорты, коарктация аорты. Как следствие, с возрастом может развиться гипертензия. Часто встречаются также аномалии развития почек, ЖКТ и гемангиомы. В некоторых случаях заболевание сопровождает косоглазие, дальтонизм, опущение века. Лечение синдрома Тернера не позволяет избавиться от сопутствующих недугов.

Умственное развитие при такой патологии остается нормальным. Но у многих больных снижаются некоторые перцептивные возможности. Еще одним важным симптомом этого синдрома является преждевременное старение, первые признаки которого могут отмечаться уже в юношеском возрасте.

Дисгенезия гонад (замещение яичников двухсторонними тяжами фиброзной стромы, при этом отсутствуют развивающиеся половые клетки) встречается примерно у 90 % пациенток. Как следствие, у девочек в подростковом возрасте не увеличиваются грудные железы, наблюдается аменорея. Однако примерно у 10 % девочек наблюдается спонтанное менархе. В очень редких случаях у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера отмечается фертильность. Как правило, они бесплодны. Классификация дисгенезии гонад проводится в зависимости от особенностей проявления заболевания. Выделяется его типичная, стертая и смешанная формы.

Диагностика

Синдром Шерешевского-Тернера у новорожденных девочек позволяет заподозрить наличие лимфедемы либо крыловидной складки на шее. Если такие признаки отсутствуют, то подозрение на наличие данной патологии может появиться позже ввиду низкорослости, аменореи, а также при отсутствии пубертата. Исследование кариотипа позволяет подтвердить либо опровергнуть такой диагноз. В целом установить диагноз позволяет наличие клинической картины, характерной для этого заболевания.

С целью выявления врожденных пороков сердца проводится МРТ или эхокардиография. Также проводятся некоторые специфические обследования, в частности, цитогенетическое исследование. Исследование крови при развитии данного забоелвания демонстрирует снижение количества эстрогенов и при этом высокое содержание гормонов гипофиза. При рентгеновском исследовании часто определяется остеопороз, а также патологии развития костного скелета. Кроме того, в процессе диагностики проводится и обследование, направленное на определение сопутствующих заболеваний.

Также в современной медицине практикуются скрининговые проверки, которые дают возможность узнать о риске наличия у плода синдрома Шерешевского–Тернера.

Лечение

К сожалению, специфической терапии этого генетического нарушения не существует. Синдром Шерешевского-Тернера лечат путем применения коррекции низкорослости и активизации процесса появления у больной вторичных половых признаков. Если синдрома Шерешевского–Тернера проявляются выраженной низкорослостью, то врач после тщательной диагностики назначает лечение рекомбинантным человеческим гормоном роста. Препарат гормона вводится подкожно каждый день.

Врач адекватно оценивает состояние пациентки, когда она достигает подросткового возраста. Ярко выраженное отсутствие вторичных половых признаков иногда определяется даже на фото. Когда девочке исполняется 12-13 лет, лечащий врач назначает заместительное лечение эстрогеном. С этой целью применяются конъюгированные эстрогены или микронизированный эстрадиол. Далее для развития вторичных половых признаков девочке необходимо регулярно употреблять оральные противозачаточные средства, в которых содержится прогестин. Лечение с применением гормона роста и половых гормонов практикуется вплоть до периода, когда закрываются зоны роста. Правильное лечение синдрома Шерешевского-Тернера дает возможность обеспечить нормальное развитие скелета и оптимальную плотность костей. Важно достичь того, чтобы признаки синдрома не выражались частыми переломами костей и остеопорозом.

Причины синдрома Шерешевского–Тернера нередко провоцируют и проявление патологий других систем. Особенно часто страдает сердечно-сосудистая система. Иногда в таких случаях требуется хирургическое лечение. Оперативное лечение практикуется, если диагностируется коарктация аорты. Иногда при наличии некоторых пороков сердца практикуется только динамическое наблюдение.

При других сопутствующих заболеваниях предпринимаются необходимые меры. К примеру, если у больной диагностируется лимфедема, то ей рекомендуется ношение компрессионных чулок.

При синдроме Шерешевского-Тернера больная может жить практически полноценной жизнью. Однако деторождение, как правило, в таком случае невозможно.

Доктора

Лекарства

Синдром Бонневи-Ульриха

Синдром Бонневи-Ульриха определяется как вариант синдрома Тернера. Он проявляется как последствие многочисленных пороков внутриутробного развития. Различают два вида синдрома. Симметричная форма двустороннего эндокринного генеза – это комбинация синдрома Бонневи-Ульриха и синдрома Шерешевского-Тернера. Односторонняя асимметричная форма определяется как простой синдром Бонневи-Ульриха, который называют также синдромом «множественных абортов».

При проявлении данного синдрома обязательным его признаком является наличие крыловидной складки на шее. Кроме того, у больной отмечаются дисморфии челюстно-лицевого типа, парезы и параличи двигательных нервов, деформация ушных раковин, лимфатические отеки стоп и кистей, врожденный вывих бедра. Наблюдаются пороки зрения, Как и при синдроме Тернера, может отмечаться ряд пороков развития сердца, сосудов и др. проводится симптоматическое лечение. Как правило, необходимо хирургическое вмешательство, связанное с коррекцией врожденной патологии развития.

Диета, питание при синдроме Шерешевского-Тернера

Список источников

• Дедов И.И., Петеркова В.А., Семичева Т. В., Волеводз Н. Н. Синдром Шерешевского—Тернера. — М., 2002;
• Кравец Е.Б. Клинические лекции по детской эндокринологии. — Томск, Экс Либрис, 2007;
• Петеркова ВА, Безлепкина О.Б., Семичева Т.В., Коледо-ва Е.Б. Синдром Шерешевского-Тернера у детей (клиника, диагностика, лечение). Методические рекомендации. М., 1998;
• Дедов И.И., Петеркова В.А. Детская эндокринология. Руководство по детской эндокринологии. — М., Универсум паблишинг, 2006;
• Панкратова, М.С. Синдром Шерешевского-Тернера в практике педиатра-эндокринолога /Панкратова М.С., Петеркова В.А. //Педиатрия. — 2009. — № 4. — С. 115-121.

Генотипы

У плода с кариотипом 45,X яичники гистологически нормальны до III триместра беременности. Исчезновение или единичные овоциты в гонадном тяже — результат ускоренной атрезии половых зародышевых клеток, которая регулируется Х-хромосомой.

Генотип дисгенезии гонад может проявляться от 45.Х до абсолютно нормального кариотипа 46,XX или 46,XY . Между указанными крайними вариантами встречаются кариотипы с делениями хроматинового материала половых хромосом или длинного плеча, или короткого плеча Х-хромосомы. В кариотипе возможны и более тяжёлые делеции, в частности кольцевая Х- или Х-изохромосома.

Генетический мозацизм диагностируют, когда более чем в одной популяции клеток выявляют различающиеся кариотипы, что является результатом нарушения митоза после оплодотворения.

Фенотипы (симптомы и признаки)

Отсутствию второй половой хромосомы (Х-хромосомная моносомия) сопутствуют четыре кардинальных признака:

• женский фенотип;
• низкий рост;
• половой инфантилизм в пубертатном возрасте вследствие рудиментарных гонад;
• различные соматические аномалии.

Фенотипический спектр дисгенезии гонад довольно разнообразен: от классического синдрома Шерешевского—Тёрнера до нормального кариотипа.

Половой инфантилизм и низкорослость — наиболее частые проявления 45,Х-дисгенезии гонад или её вариантов. Встречаются и другие клинические проявления:

• эпикантус («монгольская склада» у внутреннего угла глаз);
• птоз век;
• микрогнатия;
• высокое твердое нёбо;
• «шея сфинкса», т.е. боковые складки вдоль латеральных краёв шеи;
• короткая шея;
• клиновидная грудная клетка;
• угол разгибания локтевого сустава тупой;
• гипопластические ногти;
• укорочение IV или V метакарпальной или метатарзальной кости;
• остеопороз;
• коарктация аорты;
• подковообразная почка;
• дальтонизм — не различают зелёный и красный цвета.

Синдром Шерешевского-Тёрнера

Возникает в одном из 2500 случаев новорождённых девочек. Дети с кариотипом 45,Х отличаются от здоровых отсутствием кожных складок на затылке и склонностью к лимфостазу конечностей.

Характерные симптомы у подростков и взрослых следующие.

Лицо и голова:

• микрогнатия;
• эпикантус;
• «рыбий» рот;
• выраженные в разной степени птоз и косоглазие;
• низко расположенные, оттопыренные, ротированные или деформированные ушные раковины.

Кожа и придатки:

• множественные пигментные родинки;
• патология ногтей.

Подкожная жировая клетчатка:

• жировые подушечки на тыльной поверхности пальцев рук и ног.

Кости и суставы:

• общая диспластичность;
• низкий рост всегда наблюдается при этой болезни, и в среднем окончательный рост составляет около 143 см с интервалом от 133 до 153 см, причём задержка роста проявляется обычно после 9-летнего возраста, причина которой пока неизвестна;
• плотность костной ткани снижена, отчасти вследствие гипогонадизма в пубертатном возрасте, и у больных, которые не получают заместительной терапии, с возрастом может развиться тяжёлый остеопороз.

Органы дыхания:

• грудная клетка обычно квадратная, шея короткая и широкая с низкой линией волос на затылке.

Сердечно-сосудистая система:

• коарктация аорты;
• артериальная гипертензия.

Желудочно-кишечный тракт:

• высокое «готическое» нёбо;
• желудочно-кишечные кровотечения (вследствие интестинальных телеангиэктазий, гемангиом и расширенных вен).

Мочевыделительная система:

• почечная патология (ротированная или подковообразная почка, гидронефроз).

Органы чувств:

• рецидивирующий средний отит;
• дальтонизм.

Половые органы:

• оволосение лобка выражено слабо;
• яичники отсутствуют, однако параллельно фаллопиевым трубам расположены длинные тонкие бледные фиброзные тяжи соединительной ткани, состоящие обычно из фиброзной стромы, которая морфологически напоминает овариальную строму, но без примордиальных фолликулов.

В связи с гипосекрецией эстрогенов растормаживается секреция ФСГ гипофиза, уровень которого в крови повышен.

С синдромом Тернера часто сочетаются:

• аутоиммунный тиреоидит;
• остеопороз;
• сахарный диабет;
• ожирение;
• неврогенная анорексия;
• ревматоидный артрит;
• хронический колит;
• описаны случаи разрыва аорты у этих больных при врождённых аномалиях её развития.

Диагноз основан на исследовании кариотипа, которое проводят у пациентов с женским фенотипом, при комбинации у них таких признаков:

• низкий рост;
• аномалии соматического развития, наблюдаемые при синдроме дисгенезии гонад;

В прошлом диагностика синдрома Тёрнера основывалась в основном на исследовании полового хроматина. Однако результаты этого исследования недостаточно надёжны, так как у здоровых женщин только 20—30% клеток содержат половой хроматин, а при мозаицизме 45,Х/46,ХХ до 3—19% клеток хроматин-положительны.

Лечение направлено прежде всего на достижение максимально возможного окончательного роста, коррекции соматических аномалий и индуцировании вторичных половых признаков и менструального цикла.

Лечение рекомбинантным гормоном роста в сочетании с принимаемым внутрь оксандролоном (oxandrolone) или без него даёт существенное увеличение окончательного роста в среднем на 8—10 см после 3—7 лет лечения.

Эстрогенотерапия низкими дозами, направленная на увеличение роста, оказалась в специально проведённых исследованиях неэффективной при синдроме Тёрнера, так же как и добавление эстрогенов к лечению гормоном роста не усиливает эффект последнего.

Терапия эстрогенами. Назначают внутрь конъюгированные эстрогены или этинилэстрадиол в течение 21 календарного дня каждого месяца. Затем дозу эстрогена постепенно повышают. Должна быть подобрана минимальная доза эстрогенов. После первых лет эстрогенотерапии к лечению присоединяют медроксипрогестерон или сопоставимую дозу прогестина.

Х-хроматин-положительные варианты синдрома дисгенезии гонад

У больных со структурными аномалиями Х-хромосомы (расщепление или дополнительные элементы) и половым хромосомным мозаицизмом с клеточными линиями 45,X могут наблюдаться как соматические, так и гонадальные черты синдрома дисгенезии гонад. Как правило, мозаицизм 45,Х/46,ХХ способствует нормализации фенотипа и может сочетаться с нормальным функционированием гонад.

Диагностика основана на исследовании кариотипа, и лечение при клинических проявлениях синдрома Тёрнера проводят как в типичном случае, описанном выше.

Х-хроматин-негативные варианты синдрома дисгенезии гонад

Эти больные обычно имеют мозаицизм, представленный как клетками линии 45 ,Х, так и содержащими Y-хромосому:

Клинически при этих синдромах отмечают широкий спектр симптомов: фенотипические женщины с признаками синдрома Тёрнера или больные с интерсексуальными половыми органами (редко), или полностью вирилизированные мужчины с некоторыми признаками синдрома Тёрнера.

Варианты дифференцирования гонад проявляются от билатеральных тяжей до билатеральных дисгенетических тестикул и очевидно нормальных тестикул. При этом возможно и асимметричное развитие — с одной стороны тяж, а с другой — дисгенетическое яичко. Развитие наружных половых органов и внутренних каналов коррелирует со степенью дифференцирования тестикул и, вероятно, способностью фетальных тестикул секретировать антимюллеров гормон и тестостерон.

Лечение при клинических проявлениях синдрома Тёрнера проводят аналогично классическому варианту течения.

46,XX- и 46,ХУ-дисгенезия гонад

Это так называемая истинная дисгенезия гонад определяет патологическое состояние, когда при 46,XX- или 46,ХУ-кариотипе без каких-либо хромосомных аномалий обнаруживают билатерально тяжи гонад, женский фенотип, но отсутствуют признаки синдрома Тёрнера.

Семейная и спорадическая формы 46,ХХ-дисгенезии гонад и её варианты имеют обычно фенотип 46,XX дисгенезии гонад с нормальным ростом, половым инфантилизмом, билатеральными тяжами гонад, нормально сформированными женскими половыми органами и первичной аменореей. Гонадный тяж иногда секретирует эстрогены или андрогены, но злокачественное его перерождение происходит редко. Неполные формы синдрома могут проявляться гипопластическими яичниками, которые вырабатывают достаточно эстрогенов, чтобы вызвать развитие в определённой степени молочных желёз и нескольких менструальных периодов, после которых развивается вторичная аменорея.

Семейная и спорадическая формы 46,ХУ-дисгенезии гонад и их варианты (синдром Суайра (Swyer)) проявляются фенотипом, который характеризуется женскими половыми органами с увеличением клитора, билатеральными тяжами гонад, нормальными мюллеровыми структурами, половым инфантилизмом. Если дисгенетические тестикулы секретируют достаточное количество тестостерона, при рождении обнаруживают увеличенный в размерах клитор, а в пубертатном периоде может развиться вирилизация. Риск развития новообразований в области тяжей гонад или дисгенетических тестикул повышен, поэтому показана гонадэктомия. Синдром обычно передаётся как Х-зависимая или половозависимая аутосомная доминантная или (реже) рецессивная болезнь.

Смешанная дисгенезия гонад

Характеризуется асимметричным развитием гонад: яичко с одной стороны и гонадный тяж — с другой. У больных могут быть развиты вольфовы структуры, так как во внутриутробном периоде функционирует яичко. Наружные половые органы способны быть с неопределёнными внешними половыми органами. Характерный кариотип в этом случае 45,X/46,XY.

Диагностика дисгенезии гонад

Лабораторное исследование

У большинства наблюдается первичная аменорея, хотя при умеренных проявлениях дисгенезии гонад может возникать и вторичная аменорея.

Истинная дисгенезия гонад более вероятна среди женщин с первичной аменореей, задержкой полового развития. У этих больных рост может быть нормальным. Лабораторное обследование включает следующие исследования.

• Исследование в плазме крови уровней ФСГ и ЛГ (оба должны быть повышены).
• Исследование кариотипа, результаты которого являются решающими для диагностики дисгенезии гонад. Исследование кариотипа также позволяет выявить нарушения и в линиях XY клеток, однако даже в случае 45,X и без мозаицизма стандартное исследование кариотипа может не выявить содержащую Y-хромосому линию клеток. В ряде случаев необходимо молекулярное исследование на выявление Y-хромосомы.
• Периодически исследуют гормоны щитовидной железы, так как при дисгенезии гонад частота аутоиммунного тиреоидита и, соответственно, гипотиреоза повышена.
• Периодически исследуется уровень глюкозы в крови. При синдроме Шерешевского—Тёрнера проявляется умеренно выраженная инсулинорезистентность, а также первичное нарушение секреторной функции β-клеток.

Инструментальное обследование

Необходимо тщательное обследование сердечно-сосудистой системы, так как при дисгенезии гонад возможны следующие патологические состояния:

• коарктация аорты;
• стеноз бикуспидального аортального клапана;
• аортальный стеноз;
• удлинение интервала Q— Т;
• артериальная гипертензия.

Со стороны мочевыводящей системы:

• подковообразная почка;
• расположение почки в области таза;
• удвоение мочеточника.

Со стороны скелета:

• низкорослость;
• повышенный риск сколиоза и кифоза, риск развития которых повышается на фоне лечения гормоном роста;
• задержка развития скелета по отношению к возрастной норме вследствие гипогонадизма;
• необходим контроль за состоянием зон роста скелета.

Со стороны слуха наблюдаются сенсорно-нейральные и проводные нарушения, риск развития которых повышается на фоне лечения гормоном роста.

Лечение дисгенезии гонад

Заместительная терапия начинается в возрасте 14—15 лет с небольшой дозы конъюгированных эстрогенов с постепенным повышением дозы в комбинации с циклически назначаемым медроксипрогестероном. В позднем подростковом возрасте больные часто переходят на пероральные контрацептивы или получают постоянно комбинированную терапию эстроген/прогестиновыми препаратами: пластыри с 100 мкг этинилэстрадиола (в молодом возрасте) или 50 мкг этинилэстрадиола (с возраста 30— 35 лет) с ежемесячной или 1 раз в 3 мес отменой прогестерона.

Консультация психолога должна входить в план лечения, цель которой — адаптация к изменению внешности, индуцированной половыми гормонами.

С учётом специфических побочных действий длительного лечения эстрогенами больные должны постоянно наблюдаться у гинеколога, и в случае патологических маточных кровотечений показано эндометриальное обследование.

Стоит упомянуть и о том, что довольно часто у пациентов встречаются артериальная гипертония, сахарный диабет.

Врачи рекомендуют родителям, имеющим дочь с явно выраженным отставанием в росте, задержкой полового развития, отсутствием или задержкой менструаций, обратиться к специалистам, которые, проведя цитогенетические анализы и ряд других обследований, установят причины задержки развития девочки.

Лечение начинается с детального обследования больных, для выявления пороков развития. При этом нередко требуется хирургическое вмешательство. А вот артериальная гипертония, заболевания щитовидной железы требуют длительного медикаментозного лечения.

Обычно в 12—13-летнем возрасте назначаются половые гормоны — эстрогены (начиная с малых доз). Риск возникновения пороков развития у потомства женщин, страдающих синдромом Шерешевского-Тернера, повышен, поэтому обязательно проводится диагностика состояния плода для решения вопроса о сохранении беременности.