Головной мозг при синдроме дауна
Исследования строения и функционирования ЦНС у детей и взрослых с синдромом Дауна получили на Западе широкое распространение и ориентированы по большей части на поиск методов медикаментозного лечения, генной терапии и коррекции отдельных нарушений и особенностей, присущих синдрому. Изучение строения и работы детского мозга преследует также дополнительные цели: определение нейробиологической и нейрофизиологической основы специфики онтогенеза людей с синдромом Дауна. Комплексный взгляд на проблему обеспечивается благодаря проведению исследований на всех уровнях: генном, молекулярном, клеточном, органном. Значительное внимание в актуальных исследованиях уделяется вопросу о времени возникновения нейроанатомических и нейрофизиологических особенностей в онтогенезе.
До недавнего времени знания о присущих людям с синдромом Дауна особенностях строения ЦНС базировались на исследованиях биологического материала. Были получены данные, согласно которым вес головного мозга у людей с синдромом Дауна меньше среднестатистического; мозжечок, лобные и височные доли существенно меньше по объему; значительно уже, по сравнению с параметрами нормативной популяции, верхняя теменная извилина. Только в последние годы новые технические возможности (МРТ) позволили проводить качественные исследования влияния строения головного мозга на жизнь и развитие людей с синдромом Дауна. Подтверждены предшествующие данные о несколько меньшем объеме мозга в целом, диспропорционально малом мозжечке, стволовых структурах, лобной и теменной долях, гиппокампе.
В поисках ответов на подобные вопросы Дж. Пинтер и др. [1] обследовали группу детей и молодых людей с синдромом Дауна (возрастной диапазон 5—24 года, 11 мальчиков и 5 девочек) и сравнили полученные результаты с данными контрольной группы (15 человек), уравненной с экспериментальной по возрастно-половым характеристикам.
Ученые подтвердили известные ранее данные и показали, что у членов экспериментальной группы объем мозга в среднем на 18 % меньше, чем в контрольной группе. Сравнение областей мозга и мозжечка испытуемых двух групп показало присутствие у людей с трисомией-21 уникального паттерна различий мозговой морфологии по сравнению с контрольной группой (см. табл.).
Показатели объемов различных зон и структур головного мозга
экспериментальной и контрольной групп
Хотя абсолютные показатели объемов теменной и височной долей у людей с синдромом Дауна невелики, их размеры относительно объема всего мозга оказываются диспропорционально большими, при этом верхняя теменная извилина пропорциональна относительно общего объема мозга (хотя и меньше среднестатистической по абсолютным показателям). В то же время относительные размеры лобной и затылочной долей пропорционально соотносятся с показателями общего объема головного мозга.
Массовая доля белого вещества в верхней височной извилине значительно снижена, при этом объем субкортикального серого вещества относительно велик. Межполушарные различия не обнаружены.
Итак, у людей с синдромом Дауна имеются следующие отличия в морфологии мозга:
— меньший общий объем головного мозга как следствие снижения объема как серого, так и белого вещества;
— диспропорционально малый мозжечок;
— увеличенные относительные объемы субкортикального и теменного серого вещества и белого вещества в височной доле.
Специфика нейроанатомии ЦНС, присущая людям с синдромом Дауна, объясняет характерные для них особенности поведения и психики. Так, гипоплазия мозжечка обусловливает гипотонию и трудности координации движений, нарушения функционирования артикуляционной мускулатуры, а также связанных с ними беглости и плавности речи.
Специфическая анатомия лобных долей определяет такие особенности людей с синдромом Дауна, как склонность к персеверациям, дефицит внимания, снижение уровня произвольности.
Относительная сохранность зрительно-пространственных функций у людей с синдромом Дауна, вероятно, обусловлена близким к обычному строением серого вещества теменной доли.
Поскольку не обнаружено значимых различий в общем объеме височной доли, обращает на себя внимание относительно большой объем белого вещества в ней (увеличенная парагиппокампальная извилина у взрослых с синдромом Дауна), что, по некоторым данным, связано с нарушениями таких когнитивных функций, как память и речь. При этом отмечается малый относительный объем белого вещества в верхней височной извилине, что также может быть причиной речевых трудностей. В отличие от контрольной группы, в экспериментальной не было обнаружено асимметрии правой и левой височных долей. При этом паттерн когнитивного дефицита у людей с синдромом Дауна напоминает пациентов с левополушарными поражениями. Дихотическое прослушивание подтверждает нетипичную латерализацию речевых функций у людей с синдромом Дауна.
Особая область мозга, которая избирательно страдает при синдроме Дауна, — это гиппокамп. Наличие определенной специфики строения и функционирования этой структуры ЦНС подтверждается как изучением людей с синдромом Дауна, так и исследованиями биологической модели синдрома, воспроизведенной на мышах.
Как известно, гиппокамп является одной из ключевых зон головного мозга, ответственных за научение и память, и имеет обширные нейронные связи с множеством мозговых структур. Изучение гиппокампа и окружающих его нейронных сетей позволяет приблизиться к терапии и коррекции интеллектуальных нарушений у людей с синдромом Дауна.
Предварительные исследования позволяют ученым предположить, что эти нарушения являются результатом специфического строения и функционирования гиппокампальных синапсов.
Как известно, гиппокамп является одной из ключевых зон головного мозга, ответственных за научение и память, и имеет обширные нейронные связи с множеством мозговых структур. Изучение гиппокампа и окружающих его нейронных сетей позволяет приблизиться к терапии и коррекции интеллектуальных нарушений у людей с синдромом Дауна.
Последние исследования показали, что и функционирование мозга людей с синдромом Дауна отличается от работы обычного мозга. Отмечена сниженная активность ключевых зон системы так называемых зеркальных нейронов, которые задействованы в восприятии и понимании действий и эмоций других людей, и также в формировании речи. Кроме того, у взрослых с трисомией-21 значительно снижена активность моторных зон головного мозга. Активность в моторных областях и в основных зонах системы зеркальных нейронов значительно менее организованная, степень ее локализация существенно снижена.
Анализ возрастных особенностей нейроанатомии ЦНС у детей и взрослых с синдромом Дауна позволяет предположить наличие асинхронии формирования и развития корковых и субкортикальных областей. Эти данные подтверждаются и эмбриологическими исследованиями: не найдено какой-либо специфики строения ЦНС до третьего триместра гестации, когда формирование большей части базальных ганглиев завершено, но в коре продолжается развитие синаптической сети, дендритных разветвлений и послойной организации коры. Как показывают исследования, меньший в сравнении с нормой объем головного мозга отмечается начиная с шестимесячного возраста. Другие данные свидетельствуют о том, что некоторая специфика обнаруживается начиная с 22-й недели гестации. Все исследователи сходятся во мнении, что начиная с полугодовалого возраста возникают достаточно заметные отличия функционирования и формирования ЦНС. Это касается, например, задержки миелинизации, в частности волокон, соединяющих лобную и височную доли. Данная задержка миелинизации отмечается у 25 % младенцев 2—6 месяцев и более распространена среди младенцев после полугода.
Разветвленность дендритов в зрительной коре у младенцев первого года жизни существенно превышает нормативную, но к 2 годам значительно снижается и становится недостаточной по сравнению с нормой.
Уже в 3—5 месяцев отмечается уменьшение лобно-затылочных размеров головного мозга, редукция роста лобной доли, сужение верхней височной извилины (35 % случаев), уменьшение размеров стволовых структур и мозжечка (у большинства детей с синдромом Дауна) и значительное уменьшение (на 20—50 %) количества корковых зернистых нейронов. Тем не менее, в перинатальный период структура головного мозга новорожденных с синдромом Дауна лишь незначительно отличается от нормальной. В то же время само функционирование ЦНС уже в этот возрастной период имеет существенную специфику, например по части слухового восприятия. Данные ЭЭГ показывают общую бедность дендритной сети, которая появляется только после рождения и преобладает в постцентральных областях и в левом полушарии.
Нейроанатомические исследования показывают, что возникшие в раннем возрасте особенности строения и функционирования ЦНС становятся более заметными и начинают отчетливо проявляться к раннему подростковому возрасту.
В частности, отмечается нарушение нейронного взаимодействия в лобной и теменной долях, а также между таламусом и корой височной и затылочной долей, что в совокупности может служить причиной снижения произвольной регуляции и концентрации внимания.
После 35 лет функционирование головного мозга подавляющего большинства людей с синдромом Дауна схоже с таковым у людей, страдающих болезнью Альцгеймера. Однако, деменция, характерная для болезни Альцгеймера, отмечается менее чем у половины из них. Тем не менее, с возрастом в ЦНС людей с синдромом Дауна происходят значительные негативные процессы: гибель нервных клеток в голубом пятне, стволовых ядрах, имеющих проекции в гиппокампе, изменения в височной доле, префронтальной коре и мозжечке.
Нейроанатомические и поведенческие исследования, проведенные на мышиных моделях синдрома Дауна (TS-16 и Ts65Dn), дают результаты, которые приводят ученых к выводу о том, что ключевым фактором, определяющим специфику психики и поведения при синдроме Дауна, является поражение гиппокампа.
Полученные нейробиологами данные, возможно, позволят разработать более эффективные подходы к обучению и лечению детей и взрослых с синдромом Дауна.
ЛИТЕРАТУРА
- Neuroanatomy of Down’s syndrome: a high-resolution MRI study / J. D. Pinter, S. Eliez, J. E. Schmitt, G. T. Capone, A. L. Reiss // The American Journal of Psychiatry. 2001. Vol. 158, No. 10. P. 1659—1665.
- Nadel L. Down’s syndrome: a genetic disorder in biobehavioral perspective // Genes, Brain and Behavior. 2003. Vol. 2, Iss. 3. P. 156–166.
Источник
Фото с сайта pixabay.com.
Синдром Дауна – это генетическое нарушение, при котором количество хромосом у человека составляет 47 вместо обычных 46. Причина кроется в появлении дополнительной копии у 21-ой пары хромосом. Именно поэтому до сих пор специалисты изучали это расстройство в основном через призму генетики.
Команда, возглавляемая исследователями из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Медицинского колледжа Бейлора, выбрала иной путь изучения этой врождённой проблемы. Биохимики сосредоточились на исследовании связи синдрома Дауна с процессами производства белка в клетках головного мозга.
Для этого эксперты создали особых генетически модифицированных грызунов. Такие животные отображают хромосомные, поведенческие и когнитивные особенности людей с синдромом Дауна, то есть фактически представляют собой модель данного заболевания.
«Подавляющее большинство специалистов изучало отдельные гены двадцать первой хромосомы, чтобы выяснить, какие из них связаны с синдромом Дауна и характерными для него изменениями. Наш подход отличался. Мы пытались выявить связь между дефектами производства белка и этой генетической патологией», – пояснил один из авторов исследования профессор Питер Уолтер (Peter Walter) в пресс-релизе университета.
Учёные провели ряд биохимических исследований и выяснили, что в клетках гиппокампа мышей с подобием синдрома Дауна вырабатывается на 39% меньше белка.
Напомним, что эта часть мозга участвует в формировании эмоций и является ключевой в процессах обучения и долговременного запоминания.
Дальнейшие исследования привели американских специалистов к заключению, что дополнительная хромосома, вероятно, запускает в этой части мозга животных так называемую стрессовую реакцию (integrated stress response, или ISR), которая и снижает выработку белка.
«Клетка постоянно следит за своим здоровьем. Когда что-либо идёт не так, она начинает вырабатывать меньше белка. И обычно это достоверный признак того, что клетка испытывает стресс. Производство белка необходимо для поддержания нормальных когнитивных функций. Поэтому, если его выработка снижается, то мы видим нарушение работы памяти», – добавляет в пресс-релизе Университета Калифорнии в Сан-Франциско профессор Уолтер.
Авторы работы отмечают, что ISR активируется четырьмя различными ферментами. Однако эксперименты показали, что только один из них, названный протеинкиназа-R (PKR), запускает стрессовую реакцию в клетках гиппокампа при синдроме Дауна.
На следующем этапе работы биохимики заблокировали активность этого фермента в головном мозге «особенных» мышей с помощью специального препарата.
Оказалось, что «выключение» протеинкиназы-R привело не только к нормализации выработки белка в гиппокампе, но и к улучшению умственных способностей лабораторных животных. Учёные убедились в этом, проведя ряд тестов на обучение и запоминание.
Но будут ли нарушенные механизмы производства белка, наблюдаемые в мозге грызунов с подобием синдрома Дауна, идентичны патологическим процессам в нервных клетках людей с таким отклонением?
Чтобы ответить на этот закономерный вопрос, учёные проанализировали посмертные образцы тканей мозга людей, родившихся с синдромом Дауна. Оказалось, что и в человеческих клетках наблюдались признаки активной стрессовой реакции.
Кроме того, благодаря удачному стечению обстоятельств, исследователи получили образец ткани живого человека с данным генетическим нарушением.
Примечательно, что только часть его клеток содержала третью копию в 21-ой паре хромосом, остальные были генетически нормальными. Подобное явление специалисты называют мозаичной формой синдрома Дауна.
Детально изучив редкий образец, учёные выявили любопытную вещь. Стрессовая клеточная реакция, подавляющая выработку белка, была запущена только в клетках с дополнительной хромосомой. Обычные клетки функционировали совершенно нормально.
Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют, что ISR участвует и, возможно, даже ответственна за определённые нарушения при синдроме Дауна, считают авторы эксперимента.
Профессор Уолтер подчёркивает, что его научной группе ещё многое предстоит изучить в данной области. Тем не менее полученные результаты являются важным первым шагом на пути к улучшению здоровья и качества жизни людей с данной хромосомной аномалией.
Научная работа американских биохимиков опубликована в престижном издании Science.
Добавим, что ранее авторы «Вести.Наука» (nauka.vesti.ru) рассказывали о вызвавшем много споров методе лечения синдрома Дауна. Писали мы и о том, как биоинженеры «выключили» хромосому, ответственную за эту патологию.
Источник
Во всем мире пренатальный скрининг на синдром Дауна ежегодно охватывает миллионы беременных женщин. Комбинированное тестирование, которое проводится в первом триместре беременности, включает ультразвуковое обследование и анализы крови будущей матери [2, 4]. Пренатальный скрининг нацелен на то, чтобы оценить риск рождения у конкретной женщины ребенка с хромосомным нарушением (синдромом Дауна, Эдвардса и др.)
Полученные в результате скрининга оценки делят на положительные (высокий риск рождения ребенка с генетической патологией) и отрицательные (низкий риск). Комбинированный скрининг не всегда чувствителен к выявлению нарушений. Существует возможность так называемого ложноотрицательного результата, когда при диагностируемом низком риске ребенок может родиться с патологией.
В случае положительного результата скрининга родителей направляют в медико-генетическую консультацию, где матери предлагают пройти дополнительное обследование, которое сопряжено с некоторым риском для еще не родившегося ребенка. Речь идет о инвазивных (от лат. invasio – вторжение, проникновение) методах диагностики. К прямым инвазивным методам диагностики относят биопсию хориона (срок проведения – 8–11-я недели беременности), амниоцентез (15–22-я недели), кордоцентез (16–22-я недели), плацентоцентез и др. [1, с. 5]. Объективные данные говорят о том, что риск прерывания беременности вследствие инвазивных методов составляет от 1 до 2 % [1, 2].
В последнее время разработаны и применяются на практике неинвазивные, безопасные для матери и ребенка методы. Они основаны на получении из крови матери и статистическом анализе множества сегментов ДНК плода. В США этот новый высокоточный метод пренатального скрининга внедряется в практику [3]. Известно, что в России тоже используется подобный способ [4]. Однако сами разработчики признают, что данная методика является дорогой и пока не вошла в широкую практику. Более подробно пренатальный скрининг описан в статье «Диагностика и выявление болезней антенального происхождения» [5].
В Англии и Уэльсе с 1989 года ведется тщательный анализ данных по всем беременностям с высоким риском рождения ребенка с патологией: учитываются живорожденные дети с синдромом Дауна, невынашивание или мертворождение, искусственное прерывание беременности, потери здоровых детей и т. д. Выявлено, что благодаря современной пренатальной диагностике ежегодно в Англии и Уэльсе снижается число рождения детей с синдромом Дауна на 660 случаев, однако наряду с этим регистрируется потеря 400 здоровых детей [2, с. 13].
Мировая медицинская практика свидетельствует о том, что необходимо совершенствовать методы диагностики хромосомных аномалий плода в целом и, в частности, делать акцент на развитии неинвазивных методов исследования для уменьшения потерь здоровых детей, для предоставления объективной информации будущим родителям в случае наличия генетической патологии у ребенка [9].
До недавнего времени знания об особенностях строения центральной нервной системы (ЦНС) у людей с синдромом Дауна базировались на исследованиях биологического материала. Были получены данные, согласно которым вес головного мозга у детей с синдромом Дауна меньше среднестатистического; мозжечок, лобные и височные доли существенно меньше по объему; значительно уже верхняя теменная извилина. В последние годы новые технические возможности (магнитно-резонансная томография) позволили выявлять эти особенности прижизненно; были подтверждены данные о несколько меньшем объеме мозга, диспропорционально малом мозжечке. Объемы теменных и височных долей относительно объема всего мозга являются диспропорционально большими, в то же время относительные размеры лобных и затылочных долей пропорционально соотносятся с показателями общего объема головного мозга. Как показывают исследования, меньший в сравнении с нормой объем головного мозга отмечается начиная с 22–24й недели гестации, и уже на 12–20й неделе гестации отмечаются меньшие лобно-затылочные размеры головного мозга, редукция роста лобной доли, сужение верхней височной извилины, меньшие размеры стволовых структур и мозжечка [10].
Эти данные определяют специфику психоречевого развития, поведения и психики. Так, гипоплазия мозжечка обусловливает гипотонию, трудности координации движений, нарушения функционирования артикуляционной мускулатуры. Специфическая анатомия лобных долей определяет такие особенности, как склонность к персеверациям, дефицит внимания [8].
Характерные особенности нейроанатомии ЦНС при синдроме Дауна были выявлены нами при ультразвуковом исследовании головного мозга ребенка через большой родничок методом нейросонографии.
Нейросонография – ультразвуковое сканирование головного мозга через большой родничок – позволяет исследовать головной мозг у плода, новорожденных и детей грудного возраста, оценить степень его зрелости, диагностировать аномалии развития, выявить внутримозговые, внутрижелудочковые кровоизлияния, гипоксические поражения головного мозга [11]. Повторные ультразвуковые исследования дают возможность отслеживать динамику патоморфологических процессов, адекватно проводить патогномоничную (специфичную для данного заболевания) терапию, оценивать эффективность лечения, своевременно предотвращать развитие осложнений. Неинвазивность, безвредность метода позволяет проводить нейросонографию в любых функциональных состояниях ребенка, а высокая информативность делает этот метод особенно важным при использовании его в перинатологии и педиатрии [6].
Недавно были подведены итоги сравнительного исследования головного мозга методом нейросонографии у 32 ново рожденных и детей грудного возраста с синдромом Дауна и 32 здоровых новорожденных и детей грудного возраста.
Впервые отмечено, что фронтальные рога боковых желудочков у детей с синдромом Дауна имеют более вытянутую и изогнутую форму, вследствие чего расстояние между верхушкой фронтального рога бокового желудочка и внутренней поверхностью лобной кости меньше, чем у здоровых детей. Этот признак был назван «вентрикуло-фронтальное расстояние». Измерение производилось в парасагиттальном сечении, которое является оптимальным для оценки формы и размеров бокового желудочка, структуры сосудистого сплетения, перивентрикулярных зон и подкорковых ганглиев. Впервые обнаружено и зафиксировано, что вентрикуло-фронтальное расстояние у детей с синдромом Дауна на 3–4 мм меньше, чем у детей контрольной группы. Так, у здоровых новорожденных оно составляет 14–15 мм, а у новорожденных с синдромом Дауна – 10–11 мм, у здоровых детей грудного возраста – 16–17 мм, а у детей того же возраста с синдромом Дауна – 13–14 мм. Кроме того, у детей с синдромом Дауна менее выражен рисунок извилин и борозд, чем у здоровых детей того же возраста. Особенность ультразвукового изображения фронтальных рогов боковых желудочков (их более вытянутая и изогнутая форма) выявлена только у детей с синдромом Дауна, что может являться существенным признаком при скрининговых исследованиях плода. Ультразвуковая картина, иллюстрирующая разницу вентрикулофронтального расстояния при наличии синдрома Дауна и при его отсутствии у детей 1, 3, 6 и 10 месяцев, представлена на рисунках 1–4 (парасагиттальное сечение, 1 – верхушка фронтального рога бокового желудочка, 2 – внутренняя поверхность лобной кости).
Таким образом, практическое значение вентрикуло-фронтального расстояния заключается в том, что этот признак может быть использован как дополнительный маркер, позволяющий диагностировать или заподозрить синдром Дауна в совокупности с другими показателями данного синдрома при скрининговых исследованиях плода во II–III триместрах беременности.
На сегодняшний день разрешающая способность пренатального скрининга на синдром Дауна не абсолютна, поэтому в случае положительного результата становится необходимым проведение инвазивных диагностических процедур, связанных с дополнительным риском для еще не родившегося ребенка и матери, риском прерывания беременности. Стратегические установки скрининга направлены на сведение к минимуму ложноположительных результатов. В то же время желательно довести до максимума показатели выявления синдрома [7]. Именно на это ориентировано исследование, результаты которого изложены в статье.
Авторы выражают глубокую благодарность семьям, зарегистрированным в «Даунсайд Ап», которые приняли участие в исследовании.
- Асанов А. Ю. Пренатальная диагностика хромосомных аномалий плода // Синдром Дауна. XXI век. 2009. № 3. С. 5–6.
- Бакли Ф., Бакли С. Скрининг на синдром Дауна: несправедливая смерть и жизнь по праву // Синдром Дауна. XXI век. 2009. № 3. С. 7–14.
- Грозная Н. С. Пренатальная диагностика: достижения, тревоги, перспективы : обзор зарубежных материалов // Синдром Дауна. XXI век. 2012. № 2 (9). С. 72–78.
- Грозная Н. С., Сереброва Я. М. Пренатальное медикогенетическое консультирование: зарубежный и российский опыт // Синдром Дауна. XXI век. 2017. № 2 (19). С. 14–18.
- Диагностика и выявление болезней антенального происхождения // Межведомственный подход к ведению беременности высокого риска и медикосоциальное и психологопедагогическое сопровождение детей с врожденными пороками развития и генетическими аномалиями : метод. руководство. М. : РеформПресс, 2010. С. 27–29.
- Зубарева Е. А., Неижко Л. Ю. Клиническая нейросонография новорожденных и детей грудного возраста // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / под ред. В. В. Митькова, М. В. Медведева. М. : Видар, 1997. Т. 3. С. 9–72.
- Пренатальная эхография / под ред. М. В. Медведева. М. : Реальное Время, 2005. 560 с.
- Синдром Дауна. Медикогенетический и социальнопсихологический портрет / под ред. Ю. И. Барашнева. М. : ТриадаХ, 2007. 280 с.
- Совершенствование пренатальной диагностики синдрома Дауна во II триместре беременности / М. В. Медведев и др. // Пренатальная диагностика. 2013. Т. 12, № 1. С. 83–87.
- Урядницкая Н. А. Синдром Дауна: особенности нейроанатомии // Синдром Дауна. ХХI век. 2012. № 1 (8). С.10–13.
- Levene M. I., Williams J. L., Fawer C. L. Ultrasound of the infant brain. Philadelphia : I. B. Lippincott Co, 1985. 149 р.
Источник