Гипоталамический синдром в подростковом периоде

В последнее время распространенность гипоталамического синдрома пубертатного периода (ГСПП) выросла вдвое. Проблема медицинской и социальной значимости гипоталамичного синдрома (ГС) определяется молодым возрастом пациентов, быстро прогрессирующим течением заболевания, выраженными нейроэндокринными нарушениями, которые довольно часто сопровождаются пониженной или полной потерей работоспособности. ГС вызывает серьезные нарушения репродуктивного здоровья девочек, становится причиной развития эндокринного бесплодия, поликистоза яичников, акушерских и перинатальных осложнений в будущем.

Гипоталамо-гипофизарный нейросекреторный комплекс (ГГНСК) является высшим  регулятором организма, который координирует эндокринную регуляцию обмена веществ с работой вегетативной нервной системы и эмоционально-поведенческими реакциями. Нарушение взаимодействия отдельных отделов ГГНСК приводит к развитию гипоталамического синдрома у детей и подростков, а нарушение регуляторной функции ГГНСК приводит к активации глюкокортикоидной функции коры надпочечников и сопровождается нарушениями жирового и углеводного обмена.

В гипоталамо-гипофизарный комплекс входят:

• гипоталамус — отдел промежуточного мозга и центральная цепь лимбической системы;
• нейрогипофиз — состоит из двух частей; передняя часть — срединное возвышение и задняя — собственно задняя доля гипофиза
• аденогипофиз — передняя доля гипофиза.

При патологии гипоталамической области возникает симптомокомплекс, который характеризуются вегетативными, эндокринными, обменными и трофическими расстройствами и который зависит от локализации поражения гипоталамуса (в заднем или переднем отделе).

Гипоталамус является частью головного мозга, где происходит интеграция нервных и гуморальных функций, что обеспечивает неизменность, стабильность внутренней среды — гомеостаза. Гипоталамус выполняет роль высшего вегетативного центра, регулирует обмен веществ, терморегуляцию, деятельность кровеносных сосудов и внутренних органов, пищевое и половое поведение, психологические функции. Кроме того, гипоталамус управляет физиологическими реакциями, поэтому его патология может нарушать определенную функцию и проявляться кризом вегетативного характера.

Гипоталамический синдром пубертатного периода — нейроэндокринный синдром возрастной перестройки организма с дисфункцией гипоталамуса, гипофиза и других эндокринных желез. Синонимы: ожирение с розовыми растяжками; синдром  Симпсона — Пейджа; пубертатный базофилизм; базофилизм полового созревания; юношеский гиперкортицизм; пубертатный гиперкортизолизм; юношеский кушингоид; функциональный кушингоид; пубертатно-юношеский диспитуитаризм; транзиторный ювенильный диэнцефальный синдром, юношеский гипоталамический синдром пубертатного периода; гипоталамический синдром периода полового созревания; диэнцефальная гиперандрогения (шифр по МКБ-10 — Е.33.0).

Это наиболее распространенная эндокринно-обменная патология подростков, частота которой в последние годы значительно увеличилась. ГСПП чаще начинается на фоне полового созревания в возрасте 10-18 лет (средний возраст — 16-17 лет). Общепринято, что мальчики болеют чаще, чем девочки.

Гипоталамический синдром пубертатного периода — нейроэндокринный синдром, возникающий в пубертатном или постпубертатном периоде вследствие функциональных эндокринных нарушений. В основном сложно выяснить его главную причину, поскольку  клинические проявления в манифестной форме часто наступают спустя годы после воздействия причинного фактора.

ГСПП — заболевание, при котором, как правило, формируется вторичное, то есть не связанное с недостаточностью лептина, ожирение. Однако ГСПП может развиваться первично (у подростков с нормальной массой тела) и вторично (у подростков с первичным лептинзависимым ожирением). Факторы риска развития первичного ГСПП:

• патологическое течение беременности у матери больного (фетоплацентарная недостаточность, токсикозы или гестозы I и II половины беременности)
• осложненное течение беременности (острые болезни и обострение хронических болезней матери во время беременности, отравления, интоксикации и т.д.);
• патологические или осложненные роды (преждевременные роды, слабость родовой деятельности, обвитие пуповиной и т.д.);
• родовые травмы (асфиксия, черепно-мозговые травмы)
• перинатальная энцефалопатия
• опухоли головного мозга, которые сдавливают гипоталамическую область;
• нейротоксикоз у детей раннего возраста;
• черепно-мозговые травмы в детском возрасте (прямые поражения гипоталамуса)
• нейроинфекции (менингоэнцефалиты, арахноидиты и васкулиты) у детей
• нейроинтоксикации (наркомания, алкоголизм, производственные вредности, экологическое неблагополучие)
• неэндокринные аутоиммунные заболевания;
• рецидивирующие бронхиты, острые респираторные вирусные инфекции, хронические очаги инфекции носоглотки и придаточных пазух носа, частые ангины;
• острые вирусные заболевания (корь, паротит, грипп, гепатит)
• хронические заболевания с вегетативным компонентом (бронхиальная астма, гипертензия, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, ожирение);
• хронический стресс, эндогенные депрессии, умственные перегрузки;
• аутоаллергические заболевания центральной нервной системы;
• злоупотребление анаболическими стероидами;
• употребление гормональных контрацептивов девочками-подростками; беременность и аборты в подростковом возрасте.

Вторичный ГСПП развивается на фоне лептинового (алиментарно-конституционального, гиподинамического ожирения). Заболевание характеризуется дисфункцией гипоталамуса с нарушением продукции аденогипофизотропных гормонов (кортиколиберина, соматолиберина) и, как следствие, дисфункцией аденогипофиза — диспитуитаризмом с нарушением секреции тропных гормонов: адренокортикотропного, соматотропного, лютеинизирующего.

Характерными являются: соматотропная гиперфункция аденогипофиза с повышенной продукцией соматолиберина и, как следствие, усиление роста; нарушение продукции гонадолиберина и гонадотропинов, что приводит к раннему или наоборот, позднему половому созреванию; гиперфункция базофильных клеток аденогипофиза без их гиперплазии и функциоональный гиперкортицизм. Нарушается синтез дофамина, серотонина, эндорфинов, развивается гиперпролактинемия, что проявляется развитием гинекомастии (чаще ложной, вследствие гиноидного ожирения).

Наблюдается гиперфункция гипоталамо-гипофизарно-тиреоидно-надпочечниковой системы с гиперпродукцией кортиколиберина, кортикотропина, глюкокортикоидов и андрогенов надпочечников, нарушением продукции тиреолиберина, тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы. Признаком ГСПП у подростков является преимущественно гиперпродукция кортизола и дегидроэпиандростерона .

Механизм ожирения при гипоталамическом синдроме пубертатного периода связан с собственно липогенетическим эффектом адренокортикотропного гормона и глюкокортикоидов (превращение углеводов в жирные кислоты) и действием кортикотропина на бета-клетки островков Лангерганса с выделением инсулина

Также можно выделить наследственные факторы риска ГС, особенно те, которые имеют аутосомно-доминантный тип наследования: гипертоническая болезнь, ожирение, сахарный диабет 2-го типа, аутоиммунные эндокринные синдромы и болезни. Риск развития ГС значительно возрастает, если есть три и более фактора риска одновременно.

Гипоталамический синдром — сочетание вегетативных, эндокринных, обменных и трофических расстройств, обусловленных поражением гипоталамуса. Непременным компонентом ГС являются нейроэндокринные расстройства.

Период манифестации ГСПП в раннем пубертате обусловлен активацией тропных функций гипофиза, прежде всего адренокортикотропной, гонадотропной, соматотропной, тиреотропной, что вызывает пубертатный «скачок» роста и проявляется изменениями функционирования надпочечников, гонад, щитовидной железы. Преимущественно при ГСПП нарушаются физиологические обратные связи и секреция гормонов, особенно надпочечников.

В этот период значительно возрастает нагрузка на гипоталамо-гипофизарную систему, что приводит к возникновению её дисфункции при действии  патогенных факторов. Главным звеном патогенеза является нарушение синтеза и метаболизма моноаминов (особенно нейропептидов, серотонина, норадреналина), что приводит к гиперактивации тропных функций гипофиза, прежде всего кортикотропной и гонадотропной, в меньшей степени соматотропной и тиреотропной функций. Формируется дисфункциональная обратная связь между центральными и периферическими эндокринными железами, развиваются гормонально-обменные нарушения.

Повышение секреции гонадотропинов приводит к стимуляции гонад и повышению уровня общего и свободного тестостерона (гипертестостеронемия) у мальчиков 10-14-летнего возраста и прогестерона (гиперпрогестеронемия) у девочек аналогичного возраста.

При ГСПП наблюдается активация гипофизарно-тиреоидной системы, что сопровождается умеренным повышением уровня тиреотропного гормона. В дальнейшем это приводит к стимуляции щитовидной железы, которая увеличивается в объеме с одновременным увеличением секреции тиреоидных гормонов, преимущественно трийодтиронина. Секреция пролактина остается нормальной в течение заболевания.

Манифестация ГС отмечается на фоне активации симпатоадреналовой системы (САС), повышения секреции серотонина и снижения уровня мелатонина.

С прогрессированием патологии резервы САС уменьшаются, однако секреция серотонина остается повышенной. Показатели уровня мелатонина теснее связаны с клиническими проявлениями ГС и при рецидивирующем неблагоприятном течении патологии остаются низкими.

Значительную роль в патогенезе ГСПП играет гормон жировой ткани лептин, отвечающий за усиление чувства насыщения. Концентрация лептина в крови больных ГС во много раз превышает физиологические показатели, особенно при абдоминальном типе ожирения. На этом фоне формируется лептинорезистентность.

На фоне вышеупомянутых гормональных нарушений возникает инсулинорезистентность (ИР), что приводит к повышению секреции иммунореактивного инсулина и С-пептида. Уровень гиперинсулинемии и ИР напрямую зависит от степени ожирения и значительно возрастает при абдоминальном его типе.

Ведущее патогенетическое значение имеет дизрегуляция жирового (рост содержания лептина в крови сопровождается повышением аппетита, что указывает на нарушение обратных связей регуляции пищевого поведения) и углеводного обменов (гиперинсулинемия приводит к быстрому наращиванию жировой и белковой массы тела и развитию артериальной гипертензии).

Считается, что гиперинсулинемия вызывает зазадержку натрия и воды и влияет на дистальные отделы нефрона, дозозависимо стимулирует симпатическую нервную систему, увеличивает содержание катехоламинов в крови. Развитие ГСПП сопровождается повышением активности протеолитических ферментов — коллагеназы и эластазы, нарушением обмена белков соединительной ткани.

К основным метаболическим нарушениям при ГСПП относятся нарушения липидного обмена. Наиболее характерным для больных ГСПП является IV тип дислипопротеинемии:

• повышение концентрации триглицеридов (ТГ);
• повышение уровня холестерина (ХС) липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП)
• нормальный уровень общего холестерина (ОХС)
• повышение уровня липопротеинов очень низкой плотности и низкой плотности (ЛПНП).

Реже возникает дислипопротеинемия II-А типа, когда повышаются уровни ЛПНП с умеренным увеличением ОХС при сохранении нормальных показателей ТГ.

На фоне ИР и гиперинсулинемии при ГС возникает нарушение углеводного обмена. У больных ГСПП возникают характерные нарушения обмена белков соединительной ткани. Почти у трети больных определяется «плоская» (гиперинсулинемическая) гликемическая кривая. Часто диагностируется нарушение толерантности к углеводам, особенно при типичном клиническом варианте ГС, и именно у этих больных показатели индекса инсулинорезистентности НОМА-ИR (homeostasis model assessment) достигают максимальных значений, хотя и при других вариантах заболевания значительно превышают нормативные.

Острая стадия заболевания характеризуется повышением функциональной активности центральных отделов САС и сопровождается повышением секреции катехоламинов и серотонина, что возбуждает ядра гипоталамуса, ответственные за репродуктивную функцию. Чрезмерная активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы происходит за счет повышения уровня тропных гормонов гипофиза.

Гормональный дисбаланс приводит к эндокринно-обменным нарушениям: жирового, углеводного и водно-электролитного обмена, к которым присоединяется вторичная дисфункция эндокринных желез. Через два-три года наблюдается истощение катехоламин- и серотонинпродуцирующих структур. Снижается активность гипоталамуса, гипофиза и зависимых от них эндокринных желез, что приводит к снижению уровня секреции соответствующих гормонов. При этом сохраняется гиперинсулинизм. Заболевание переходит в хроническую стадию, которая продолжается не менее четырех лет — на первый план выходят нейровегетативные симптомы.

Главным патогенетическим и клиническим аспектом ГСПП является артериальная гипертензия (АГ). Механизмы, обусловливающие взаимосвязь между АГ и ожирением, сложные и многофакторные. Так, ожирение при ГСПП ассоциировано с эндотелиальной дисфункцией, дислипидемией, избыточным образованием С-реактивного протеина, повышенной вязкостью крови, нарушением толерантности к глюкозе, микроальбуминурией, повышением уровня маркеров воспаления, ремоделированием сосудов, гипертрофией миокарда левого желудочка и преждевременным атеросклерозом — практически со всеми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и поражения органов-мишеней при АГ. Все эти факторы играют важную роль в повышении артериального давления (АД) и развитии АГ у детей и подростков с ГСПП.

В то же время в патогенезе ГСПП одно из ведущих мест принадлежит гиперинсулинемии и ИР, способствующих активации оксидативного стресса, гипоксии тканей, гиперпродукции инсулиноподобного фактора роста на фоне нарушений углеводного, липидного, белкового обмена, гемодинамических и других свойств крови. Гиперинсулинемия активирует рецепторы АТ-I, АТ-II, способствует развитию АГ и атеросклероза, активирует САС, повышает уровень эндотелина-1. АГ тесно связана с высоким уровнем ренина плазмы, плазминогеном, инсулиноподобным фактором роста, которые играют важную роль в развитии ГСПП.

Развитие АГ при ГСПП в значительной степени связано с увеличением потребности организма в кислороде, которая возникает при избыточной массе тела. Ожирение сопровождается компенсаторным повышением сердечного выброса за счет роста ударного объема и объема циркулирующей крови. При этом общее периферическое сосудистое сопротивление снижается незначительно и неадекватно, в результате чего повышается АД. В свою очередь, гиперволемический и и гиперкинетический типы кровообращения приводят к повышению нагрузки на сердце, что создает замкнутый «порочный круг».

Гиперактивность САС имеет решающее значение в развитии сопутствующих метаболических нарушений, таких как инсулинорезистентность (ИР) и гиперлипидемия. Активация симпатической нервной системы (СНС) при ГСПП является одним из патогенетических механизмов цепи переедания: гиперинсулинемия — ИР — повышение продуктов метаболизма жирных кислот. СНС способствует развитию периферической ИР, тогда как гиперинсулинемия осуществляет рестимулирующее действие на СНС, замыкая этим «патологический круг».