Гиалуроновая кислота при синдроме сухого глаза

В данном обзоре описывается применение ГА в области переднего сегмента глаза, в частности, в лечении синдрома «сухого глаза», а также в контактных линзах и системах ухода за ними.
Ключевые слова: гиалуроновая кислота, синдром «сухого глаза», контактные линзы.

Abstract
Hyaluronic acid: it’s usage in ophthalmology and
in treatment of dry eye syndrome
E.A. Egorov

RNIMU named after N.I. Pirogov
Department of Ophthalmology named after acad. A.P. Nesterov
This review describes effectiveness of Hyaluronic acid in treatment of dry eye syndrome and its usage in contact lens and solutions for contact lenses.
Key words: hyaluronic acid, dry eye syndrome, contact lenses.

Гиалуроновая кислота (ГК) представляет собой природный полисахарид с уникальными вязкоэластическими и гигроскопическими свойствами. Эти характеристики обусловливают участие ГК во многих процессах в организме человека [1–3]. ГК используется в офтальмологической практике: в хирургии катаракты для оптимизации установки интраокулярной линзы, в витреоретинальной хирургии. ГК входит в состав материала контактных линз для улучшения комфортности их ношения [4].
Синдром «сухого глаза»
В последние десятилетия возросла значимость проблемы «сухого глаза». Это связано с интенсивным развитием как современной офтальмохирургии, так и фармакотерапии глазных заболеваний.
Согласно данным ARVO, в 2012 г. синдром «сухого глаза» по количеству опубликованных исследований занимал третье место, уступая только глаукоме и возрастной макулярной дегенерации. По данным Reddy, распространенность заболевания достигает 11–17% среди всей популяции [17]. Качество жизни пациентов со средней степенью тяжести синдрома «сухого глаза» приравнивается к таковому у пациентов со стенокардией средней степени тяжести [18].
Наиболее многочисленная группа – это пациенты молодого возраста (20–45 лет), у которых синдром «сухого глаза» связан с избыточным испарением слезной жидкости (офисный синдром, ношение контактных линз, рефракционная хирургия, транзиторные нарушения слезообразования после перенесенных инфекционно-воспалительных процессов и др.) (рис. 1). В группе пациентов старше 55 лет заболевание обусловлено эндокринными изменениями, приводящими к нарушению слезообразования, и носит название синдрома Съегрена [19].
Результатом слезозаместительной терапии должно быть устранение чувства дискомфорта у пациентов. Препараты для лечения синдрома «сухого глаза» должны обладать физиологическим механизмом действия. Именно такие характеристики присущи препаратам на основе ГК.
Способ производства ГК для использования
в фармакотерапии синдрома «сухого глаза»
Во многом переносимость слезозаместителей на основе ГК определяется способом производства. Ранее использовались методы получения ГК из стекловидного тела глаза коровы и гребешка петуха. Недостатками данных методов производства являлись их дороговизна и наличие примесей белка в конечном продукте, что приводило к большому количеству аллергических реакций на препарат [5]. Современное производство ГК основано на процессе ферментации с использованием бактерий (Streptococcus equi и Streptococcus zooepidemicus). ГК, полученная таким путем, имеет более высокую степень очистки, чем и объясняется лучшая переносимость ГК пациентами [1, 2].
Свойства ГК, обусловливающие ее применение
для лечения синдрома «сухого глаза»
ГК является природным полимером и относится к группе полисахаридов, которые также называют полисахаридами соединительной ткани, мукополисахаридами или гликозаминогликанами [1, 3, 7]. Данные полисахариды оказывают влияние на распределение воды в соединительной ткани, в т.ч. и строме роговицы [6, 8]. ГК по физико-химическим свойствам может изменять структуру в зависимости от рН (кислотности или щелочности), концентрации соли и влияния градиента давления [9]. Повышение градиента давления и температуры приводит к снижению вязкости раствора. Аналогичным образом вследствие щелочного значения рН образуется более подвижная молекулярная структура [1, 10].
Помимо вязкоэластических свойств ГК обладает выраженной способностью удерживать воду. Это свойство может быть связано с наличием большого количества гидроксильных групп, что приводит к образованию водородных связей [1, 7, 11–14]. Исследователи утверждают, что ГА может удерживать количество воды, в 1000 раз превышающее собственную массу [7, 24]. В норме в организме человека ГК обнаруживается во внеклеточном матриксе соединительной ткани в коже и синовиальной жидкости [1–3]. ГК также определяется в стекловидном теле, слезной железе, эпителии роговицы и конъюнктиве глаза [1–3, 15, 16].
Предполагают, что ГК обладает противовоспалительными свойствами и принимает участие в процессах функционирования клеток, таких как пролиферация, дифференцировка и миграция [20]. Доказано, что ГК стимулирует миграцию эпителиальных клеток, способствующую заживлению ран роговицы [21–23].
Многочисленные исследования продемонстрировали эффективность ГК в симптоматическом лечении «сухого глаза» [3, 13, 25–29]. При этом большое значение имеет сбалансированная концентрация ГК в составе слезозаместительного препарата.
В контролируемом двойном слепом перекрестном исследовании с участием 20 пациентов с тяжелой степенью синдрома «сухого глаза» назначали 0,1% раствор ГК, 0,2% раствор ГК или плацебо 6 р./день ежедневно в течение 14 дней. Целью данного исследования была не только оценка эффективности ГК при тяжелой степени «сухого глаза», но и определение наиболее эффективной концентрации препарата. В отношении результатов теста Ширмера, определения времени разрыва слезной пленки (ВРСП) и результатов теста окрашивания бенгальским розовым не было отмечено значительных различий между группами, получавшими 0,1% раствор ГК и плацебо. Однако при сравнении более высокой концентрации раствора ГК – 0,2% с плацебо было выявлено значимое различие результатов окрашивания бенгальским розовым в группе пациентов, получавших ГК (Р<0,005). В данной группе также наблюдалось более выраженное увеличение ВРСП по сравнению с таковым при применении плацебо (Р<0,005) [29].
В сравнительном рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 12 пациентов проводилась оценка ВРСП при назначении 0,05%, 0,1% или 0,3% раствора ГК. Измерения ВРСП проводились до инстилляции глазных капель, а также через 5, 15, 30, 60, 120 и 180 мин. после нее. Было выявлено значительное увеличение ВРСП для концентраций ГК 0,1% и 0,3% [25].
Для оценки субъективной переносимости и ВРСП у пациентов с недостаточностью липидного компонента слезной пленки 10 пациентам инстиллировали 0,18% раствор ГК в один глаз и 0,3% раствор гидроксипропилметилцеллюлозы – в другой. Оба способа лечения привели к значительному увеличению ВРСП через 15, 30 и 60 мин. после закапывания по сравнению с исходным уровнем (Р<0,05), однако увеличение ВРСП в группе, получавшей ГК, было существенно выше на 30 и 60 мин. наблюдения (Р=0,04 и Р=0,005 соответственно) [28]. Таким образом, учитывая результаты данных исследований, терапевтически значимой концентрацией ГК можно считать концентрацию 0,1–0,3%.
Возвращаясь к теме распространенности синдрома «сухого глаза», необходимо отметить, что он встречается как у лиц молодого возраста, так и у пожилых людей. При назначении терапии необходимо учитывать характер течения заболевания в каждой из этих групп. Так, в группе молодых пациентов с избыточным испарением слезной жидкости симптомы преимущественно носят транзиторный характер. В этой группе оптимально применение более высокой концентрации ГК (0,2–0,24%) для быстрого, но непродолжительного купирования симптомов. В международной клинической практике прекрасно зарекомендовал себя Artelac Splash (компания Bausch + Lomb, США) – препарат без консерванта с содержанием 0,2 и 0,24% ГК. Форма выпуска данного препарата различна – как в стандартном флаконе, так и в мультидозах.
В старшей возрастной группе (свыше 55 лет) с эндокринно детерминированными нарушениями секреции слезы течение синдрома «сухого глаза» носит хронический характер. В этой группе можно рекомендовать применение препаратов с более низкой концентрацией ГК – от 0,15% Оксиал (компания Bausch + Lomb, США).
Заключение
ГК играет важную роль в физиологии глаза. Уникальные физико-химические свойства ГК послужили основой для ее эффективного применения в симптоматическом лечении синдрома «сухого глаза». С учетом распространенности указанного синдрома (пациенты как молодого, так и пожилого возраста) определены рекомендации по применению различных концентраций ГК в составе слезозаместителей. Так, для более быстрого купирования транзиторных симптомов показано назначение ГК в концентрации 0,2–0,24% Artelac Splash (Bausch + Lomb, США). В группе с хроническим течением синдрома «сухого глаза» (возраст старше 55 лет) возможно длительное применение препаратов с меньшей концентрацией ГК – 0,15% Оксиал, (Bausch + Lomb, США).

Литература
1. Lapcik L. Jr., Lapcik L., DeSmedt S. et al. Hyaluronan: preparation, structure, properties and applications // Chem Rev. 1998. Vol. 98. Р. 2663–2684.
2. Milas M., Rinaudo M. Characterization and properties of hyaluronic acid (hyaluronan). In: Dumitriu S. ed. Polysaccharides Structural Diversity and Functional Versatility. New York, NY: Marcel Dekker, 2005. Р. 535–549.
3. Stuart J.C., Linn J.G. Dilute sodium hyaluronate (Healon) in the treatment of ocular surface disorders // Ann Ophthalmol. 1985. Vol. 17. Р. 190–192.
4. Fonn D. Targeting contact lens induced dryness and discomfort: what properties will make lenses more comfortable // Optom Vis Sci. 2007. Vol. 84. Р. 279–285.
5. Andre P. Evaluation of the safety of a non-animal stabilized hyaluronic acid (NASHAdQ-Medical, Sweden) in European countries: retrospective study from 1997 to 2001 // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004. Vol. 18. Р. 422–425.
6. Duranti F., Salti G., Bovani B. et al. Injectable hyaluronic acid gel for soft tissue augmentation. A clinical and histological study // Dermatol Surg. 1998. Vol. 24. Р. 1317–1325.
7. Hargittai I., Hargittai M. Molecular structure of hyaluronan; an introduction // Struct Chem. 2008. Vol. 19. Р. 697–717.
8. Davies A., Gormally J., Wyn-Jones E. et al. A study of hydration of sodium hyaluronate from compressibility and high precision densitometric measurements // Int J Biol Macromol. 1982. Vol. 4. Р. 436.
9. Scott J.E. Extracellular matrix, supramolecular organisation and shape // J Anat. 1995. Vol. 187 (Pt 2). Р. 259–269.
10. Scott J.E., Cummings C., Brass A. et al. Secondary and tertiary structures of hyaluron in aqueous solution, investigated by rotary shadowingelectron microscopy and computer simulation // Biochem J. 1991. Vol. 274. Р. 699–705.
11. Cantor J.O., Nadkarni P.P. Hyaluronan: the Jekyll and Hyde molecule // Inflamm Allergy Drug Targets. 2006. Vol. 5. Р. 257–260.
12. Polack F.M. Healon (Na Hyaluronate): A review of the literature // Cornea. 1986. Vol. 5. Р. 81–93.
13. Sindt C.W. A new dry eye therapy? Could hyaluronic acid be instrumental in the treatment of dry eye? // Rev Cornea Contact Lenses. 2009. Vol. 1. Р. 12.
14. Szczotka-Flynn L.B. Chemical properties of contact lens rewetter // CL Spectrum. 2006. Vol. 21.
15. Lerner L., Schwartz D., Hwang D. et al. Hyaluronan and CD44 in the human cornea and limbal conjunctiva: letter to the editor // Exp Eye Res. 1998. Vol. 67. Р. 481–484.
16. Yoshida K., Nitatori Y., Uchiyama Y. Localization of glycosaminoglycans and CD44 in the human lacrimal gland // Arch Histol Cytol. 1996. Vol. 59. Р. 505–513.
17. Reddy P. et al. // Cornea. 2004. Vol. 23 (8). Р. 751–761.
18. Brown M.M. // Arch Ophthalmol. 2009. Vol. 127 (2). Р. 146–152.
19. Report of the International Dry Eye WorkShop (DEWS) // Ocul Surf. 2007. Vol. 5 (2). Р. 61–204.
20. Presti D., Scott J.E. Hyaluronan-mediated protective effect against cell damage caused by enzymatically produced hydroxyl (OH.) radicals is dependent on hyaluronan molecular mass // Cell Biochem Funct. 1994. Vol. 12. Р. 281–288.
21. Gomes J.A., Amankwah R., Powell-Richards A. et al. Sodium hyaluronate (hyaluronic acid) promotes migration of human corneal epithelial cells in vitro // Br J Ophthalmol. 2004. Vol. 88. Р. 821–825.
22. Inoue M., Katakami C. The effect of hyaluronic acid on corneal epithelial cell proliferation // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1993. Vol. 34. Р. 2313–2315.
23. Nishida T., Nakamura M., Mishima H. et al. Hyaluronan stimulates corneal epithelial migration // Exp Eye Res. 1991. Vol. 53. Р. 753–758.
24. Nakamura M., Hikida M., Nakano T. et al. Characterization of water retentive properties of hyaluronan // Cornea. 1993. Vol. 12. Р. 433–446.
25. Hamano T., Horimoto K., Lee M. et al. Sodium hyaluronate eyedrops enhance tear film stability // Jpn J Ophthalmol. 1996. Vol. 40. Р. 62–65.
26. Johnson M.E., Murphy P.J., Boulton M. Effectiveness of sodium hyaluronate eyedrops in the treatment of dry eye // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2006. Vol. 244. Р. 109–112.
27. Miyauchi S., Sugiyama T., Machida A. et al. A 26-week ophthalmic instillation test of sodium hyaluronate in rabbits // Pharmacometrics. 1993. Vol. 46. Р. 317–328.
28. Prabhasawat P., Tesavibul N., Kasetsuwan N. Performance profile of sodium hyaluronate in patients with lipid tear deficiency: randomised, double-blind, controlled, exploratory study // Br J Ophthalmol. 2007. Vol. 91. Р. 47–50.
29. Sand B.B, Marner K., Norn M.S. Sodium hyaluronate in the treatment of keratoconjunctivitis sicca. A double masked clinical trial // Acta Ophthalmol (Copenh). 1989. Vol. 67. Р. 181–183.