Гентские критерии диагностики синдрома марфана
Гентские критерии синдрома Марфана и малые аномалии развития сердца и сосудов Лукманова Галия Рафаелевна Барышева Валерия Олеговна Полякова Ангелина Витальевна Научный руководитель: Григоричева Елена Александровна
«Люди, которых спас интернет»
Актуальность Может, кто-то и не слышал никогда о синдроме Марфана, о характерной внешности пациентов, о связанных с ним осложнениях – но лицо одного пациента с синдромом Марфана известно всем
Актуальность Существует интересный факт, что первая девушка модель — Лесли Хорнби, которая послужила прототипом образа всех моделей, имела синдром Марфана
Международная Федерация по синдрому Марфана была основана в 1992 на 2 международном симпозиуме по синдрому Марфана в Сан. Франциско, Калифорния Цели: Ø обмениваться современной точной информацией о синдроме Марфана по всей планете, способствовать международному взаимодействию врачей и населения Ø утверждать стандарты диагностики и лечения синдрома Марфана Ø поддерживать и благоприятствовать международному исследованию, взаимодействию научных центров и ученых
Знание признаков – первый шаг к спасению жизни
• Среди всех наследственных заболеваний соединительной ткани наибольший интерес для терапевтов и врачей общей практики представляет синдром Марфана • Продолжительность жизни этих больных без терапии ограничена 30– 40 годами • Поскольку заболевание имеет заведомо серьезный прогноз для жизни и трудоспособности пациентов, установление диагноза накладывает особую ответственность на врача при первой встрече с больным
История болезни • В 1896 году французский профессор–педиатр Антонио Марфан впервые представил клиническое наблюдение 5– летней девочки Габриель с необычными, непрерывно прогрессирующими аномалиями скелета • Внешний габитус Габриель и подобных пациентов с тех пор стали именовать синдромом Марфана. Как позднее выяснилось, в действительности Габриель страдала врожденной контрактурной арахнодактилией • Через 20 лет были описаны первые фенокопии марфаноподобных синдромов, в частности, синдрома эктопии хрусталиков с аутосомно–доминантным наследованием, еще через 30 лет – синдрома дилатации и расслоения аорты, пролапса митрального клапана, эктазии твердой мозговой оболочки
Гентские критерии • На современном этапе нельзя опираться только лишь на генетическую диагностику синдрома Марфана, но нужно учитывать и фенотипические изменения • Ранее существовали Берлинские критерии диагностики. В основе было сочетание поражения скелета с поражением двух других систем, причем с наличием как минимум одной серьезной манифестации: эктопия хрусталика, расширение (расслоение) аорты, dural ectasia • В 1995 г были предложены Гентские критерии диагностики (Ghent criteria. Гент — город в Бельгии), в которых выделяют значительные и менее значительные диагностические находки (major and minor diagnostic findings). Первые — это патология больше характерная для синдрома Марфана, вторые могут встречаться без наличия СМ
Гентские критерии Требования к диагностике СМ различаются в зависимости от данных наследственного анамнеза: — Если семейный или наследственный анамнез не отягощены, СМ устанавливают при наличии больших критериев, по меньшей мере, в двух различных системах и вовлеченности третьей системы органов — В случае установления мутации, которая известна как вызывающая СМ у других, достаточно одного большого критерия в одной системе органов и вовлеченность второй системы органов — Для лиц, находящихся в родственных отношениях с пациентом, у которого диагностирован синдром Марфана, достаточно наличия большого критерия в семейном анамнезе, а также одного большого критерия в одной системе органов и вовлеченности другой системы органов. В случае выполнения Гентских критериев диагностики СМ следует провести молекулярно-генетическое исследование для поиска мутаций генов, кодирующих фибриллин
Гентские критерии 1. Костно-скелетные Большие критерии Малые критерии Протрузия вертлужной впадины Арковидное нёбо со окучиванием зубов Килевидная деформация грудной Гипермобильность суставов клетки Воронкообразная деформация (показана операция) Деформация черепа Отношение между размахом рук и Умеренная воронкообразная длиной тела >1, 03 деформация грудной клетки Положительные тесты I пальца и запястья Сколиоз >20′ или спондилолистез Снижение возможности выпрямления локтя до 170 град. Плоскостопие
Гентские критерии 2. Система органов зрения Подвывих хрусталика Аномально плоская роговица Повышенная осевая длина глазного яблока с миопией Гипоплазия радужной оболочки или гипоплазия мерцательной мышцы, вызывающая миоз 3. Твердая мозговая оболочка Пояснично-крестцовая дуральная Отсутствуют эктазия, выявленная на КТ или МРТ
Гентские критерии 4. Сердечно-сосудистая система Расширение восходящей аорты с регургитацией или без неё и вовлечение синусов Вальсальвы Пролапс митрального клапана Расслоение восходящей аорты Расширение ствола лёгочной артерии при отсутствии клапанного или периферического лёгочного стеноза в возрасте моложе 40 лет Обызвествление митрального кольца в возрасте моложе 40 лет Расширение либо расслоение стенки грудной или брюшной аорты в возрасте моложе 50 лет
Гентские критерии 5. Система органов дыхания Отсутствуют Спонтанный пневмоторакс, или Апикальные буллы, подтверждённые рентгенограммой грудной клетки 6. Кожа Отсутствуют Атрофические стрии, не связанные с выраженными изменениями массы тела, беременностью или частым локальным механическим воздействием Рецидивирующие или послеоперационные грыжи
Гентские критерии Семейный анамнез Наличие близких родственников, которые Отсутствуют независимо удовлетворяют данным диагностическим критериям Наличие мутации в гене FBN 1 Наличие среди родственников ДНКмаркёров СМ
ЦЕЛЬ РАБОТЫ • Выявить распространенность Гентских критериев синдрома Марфана среди студентов медицинской академии и их связь с аномалиями развития сердца и сосудов
Задачи 1. Провести тестирование студентов 6 курса Челябинской медицинской академии для определения наиболее часто встречающихся признаков и выделения группы риска наличия синдрома Марфана; 2. Выделить наиболее часто встречающиеся критерии синдрома Марфана в указанной когорте; 3. Провести эхокардиографичекое исследование и УЗДГ сосудов шеи для выявления аномалий развития сердца и сосудов; 4. Из числа Гентских критериев выявить наиболее значимые, ассоциированные с поражением сердца и сосудов.
Материал • Тестирование по Гентским критериям проведено у 135 студентов 6 курса в возрасте 20 -26 лет, 45 мужчин, 90 женщин. • Эхокардиографичекое исследование проведено у 65 человек (48% обследованных), 25 мужчин, 40 женщин.
Методы Анкета 1) Симптом запястья 2) Симптом большого пальца 3) Килевидная деформация грудной клетки 4) Воронковидная деформация 5) Вальгусная деформация стопы 6) Плоскостопие 7) Соотношение размаха рук к росту больше 1
Методы 8) Сколиоз 9) Тораколюмбальный кифоз 10) Недоразгибание локтевого сустава 11) Глубоко посаженные глаза 12) Скошенные вниз глазные щели 13) Сдвиг нижней челюсти кзади 14) Кожные стрии 15) Миопия больше -3 дптр.
Эхокардиография Обращалось внимание на эктазию просвета аорты, наличие аортальной регургитации, пролапса митрального клапана, дополнительных хорд левого желудочка
Эктазия аорты
Аортальная регургитация
Пролапс митрального клапана
Дополнительная хорда левого желудочка
Ультразвуковое исследование сосудов • Исследовалось для диагностики патологической извитости внутренних сонных артерий, гипоплазии, высокого впадения и компрессии позвоночных артерий
Извитость внутренней сонной артерии
Гипоплазия позвоночной артерии
Результаты • По наличию Гентских критериев подозрение на синдром Марфана было выставлено у трех студентов. После клинического и ультразвукового обследования диагноз синдрома Марфана был впервые поставлен в одном случае
Фенотипические маркеры Проявлениями синдрома Марфана в этих случаях были • Высокий рост • Размах рук больше роста • Арахнодактилия • Сколиоз • Деформация грудной клетки • Миопия
Поражение сердечно-сосудистой системы • Пролапс митрального клапана 2 степени с регургитацией 2 степени, серия дополнительных хорд в левом желудочке • Умеренная эктазия аорты, асимметричность смыкания аортальных створок, регургитация 1 степени на аорте • Гипоплазия и компрессия правой позвоночной артерии, высокое впадение обеих позвоночных артерий
Результаты • Частота выявленных аномалий развития сердца и сосудов (из 65 обследованных) Пролапс митрального клапана – у 15 человек (23%) Дополнительная хорда левого желудочка – у 10 человек (15, 3%) Извитость внутренней сонной артерии — у 6 человек (9, 2%) Гипоплазия позвоночной артерии – у 5 человек (7, 7%) Высокое впадение позвоночной артерии — у 20 человек (30, 8%) Компрессия позвоночной артерии — у 25 человек (38, 5%)
Корреляции между Гентскими критериями и малыми аномалиями сердца и сосудов
Пролапс митрального клапана • Симптом большого пальца (а) • Симптом запястья (b)
Дополнительная хорда • Стрии
Извитость внутренней сонной артерии • Миопия • Кифоз
Гипоплазия позвоночной артерии • Стрии • Сколиоз
Высокое впадение НЕТ
Компрессия позвоночной артерии • Стрии • Размах рук больше роста
ВЫВОДЫ 1. Распространенность порогового уровня Гентских критериев у студентов Чел. ГМА (6 баллов и больше) составляет 1. 4 % (2 человека из 135 обследованных) с предсказательной ценностью 100%
ВЫВОДЫ 2. Наиболее частыми фенотипическими критериями явились стрии, миопия, плоскостопие, размах рук, сколиоз, гипермобильность кисти
ВЫВОДЫ 3. Наиболее значимыми критериями для определения наличия малых аномалий сердца явились признаки большого пальца и запястья и стрии, а наличия сосудистых изменений – стрии, миопия, кифоз, сколиоз, признак «размах рук больше роста» .
Источник
Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого
Ключевые слова: синдром Марфана, диагностические критерии, семейная история, аневризма аорты, системная оценка, поражения глаз.
Резюме: Исследованы диагностические критерии у 44 больных синдромом Марфана (СМ): 27 мужчин и 17 женщин в возрасте от 18 до 70 лет. Оценена их диагностическая ценность и информативность зависимости от наличия или отсутствия семейной истории.
Установлено, что у 24 больных (54,5%) отсутствовала семейная история СМ, а у 20 (45,5%) — семейная история присутствовала. Расслоение аорты были обнаружены у всех прооперированных больных. Системная оценка была положительной у 28 (63,6%) больных, причем большинство больных 15 (75%) были с семейной историей. Средний показатель системной оценки составил 8,02 ± 3,57.
Установлено, что эктопия хрусталиков была у 33,3% больных СМ которые имели семейную историю и у 8,3% больных у которых семейная история отсутствувала. Миопия встречалась у 17,2% больных с семейной историей, а гиперметропия чаще наблюдалась у больных с отсутствующей семейной историей.
Установления диагноза СМ является сложной задачей для клинициста и базируется на
- — клинической диагностике
- — генетическом тестировании [4, 11]
До 2010 году врачи пользовались диагностическими критериями Ghent nosology (1996), которые базировались на разделении клинических признаков на «большие» и «малые» критерии за пораженными органами и системами [3, 8].
Критерии Ghent nosology доказали свою диагностическую ценность, поскольку новые молекулярные методы, дали возможность обнаружить FBN1 мутации у 97% пациентов с СМ, диагноз которым был установлен по критериям Ghent nosology [7]. Вместе с тем критерии Ghent nosology были подвергнуты критике за недостаточный учет зависимости критериев от возраста пациента, характера некоторых клинических симптомов, за включение достаточно неспецифических антропометрических проявлений.
В связи с особенностями течения заболевания некоторые из диагностических критериев не были в достаточной степени проверены. Кроме того, если диагноз СМ был установлен несвоевременно или неправильно — это препятствовало нормальной жизни пациента, вело к ухудшению качества его жизни и было причиной психосоциальных нагрузок [5].
Авторы критериев Ghent nosology несомненно попытались учесть тот факт, что некоторые люди с эктопией хрусталика, скелетными проявлениями и даже FBN1 мутацией имеют низкий сердечно-сосудистый риск (т.е. риск поражения аорты), чем тот который присутствует в классическом СМ.
В критериях Ghent nosology, недостаточно информации было о том, как риск сердечно-сосудистых осложнений зависит от «больших» по сравнению с «малыми» скелетных проявлений. Кроме того, критерии не давали возможности установить диагноз СМ людям с типичной эктопией хрусталика и эктазией аорты на уровне синусов Вальсальвы, когда у них отсутствуют «малые» скелетные проявления или кожные стрии [2, 6].
Поэтому в 2010 году были предложены новые международные критерии диагностики СМ — revised Ghent nosology (табл. 1).
Таблица 1
Пересмотренные диагностические критерии синдрома Марфана и подобных состояний
(revised Ghent nosology, 2010)
* Должны быть исключены признаки, указывающие на SGS, LDS, vEDS и проведено соответствующее альтернативное генетическое тестирование (TGFBR1/2, сывороточный коллаген, COL3A1 и другие обоснованные генетические тестирования при наличии показаний).
Новые критерии ключевое внимание придают поражению сердечно-сосудистой системы, а эктазия аорты или расслоение ее стенки и эктопия хрусталика являются важнейшими клиническими признаками.
Другие сердечно-сосудистые и глазные проявления, поражения органов и систем (скелет, твердая мозговая оболочка, кожа, легкие) собраны в «системную оценку симптомов и тестов больного СМ» (табл. 2), которая помогает установить диагноз при наличии поражения аорты, но при отсутствии ЭК.
Системная оценка симптомов и тестов больного синдромом Марфана и подобных состояний *
(Bart L. Loeys, et al., 2010)
Признак | Баллы |
Тест большого пальца и тест запястья | 3 |
Тест большого пальца или тест запястья | 1 |
Килеподобная деформация грудной клетки | 2 |
Воронкообразная деформация грудной клетки или асимметрия груди | 1 |
Вальгусная деформация стопы | 2 |
Плоскостопие | 1 |
Пневмоторакс | 2 |
Эктазия твердой мозговой оболочки | 2 |
Протрузия вертлюжных впадин | 2 |
Соотношение вехнього сегмента к нижнему> 0,85 и разница между размахом рук и ростом больше> 1,05 см | 1 |
Сколиоз или кифоз | 1 |
Уменьшение разгибания локтевых суставов (угол <170 °) | 1 |
3 из 5 лицевых признаков (долихоцефалия, глазные щели косые вниз, энофтальм, ретрогнатия и гипоплазия скуловой кости) | 1 |
Кожные стрии | 1 |
Миопия | 1 |
Пролапс митрального клапана 1 | 1 |
* Максимальная сумма по системной оценке 20 баллов (табл. 4). Если сумма баллов ≥ 7, то это является диагностическим критерием для установления диагноза СМ.
Эксперты ожидают, что критерии 2010 revised Ghent nosology могут частично задерживать установления диагноза СМ. Вместе с этим такие диагностические критерии снизят риск установления преждевременного или ошибочного диагноза, а также облегчат обсуждение рисков и рекомендаций по лечению и кроме того они являются более легкими в применении [2].
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Исследование диагностических критериев у больных СМ и оценка их диагностической ценности и информативности в зависимости от наличия или отсутствия семейной истории.
ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 44 больных СМ:
- — 27 мужчин — 61,4%, 17 женщин — 38,6%
- — в возрасте от 18 до 70 лет (средний возраст — 41,2 ± 14,6).
Большинство больных (33) были прооперированы из-за аневризмы восходящего отдела аорты с заменой восходящей аорты и аортального клапана (операция Бенталла). Средний возраст на момент операции 38,1 ± 12,6 г.
Всем больным проводилось детальное клиническое обследование для определения вида деформации скелета. Изучали:
- — изменения черепа, грудной клетки, конечностей, суставов
- — сколиоза
- — арахнодактилию
- — конскую стопу
- — долихоцефалию
- — лицевые признаки
- — готическое нёбо
- — «смятые» ушные раковины
- — повышенную эластичность ушных раковин
- — нестабильность суставов
- — вальгусную деформацию стопы
- — плоскостопие
Определяли следующие антропометрические показатели:
- — рост (вертикальным ростомером в см);
- — массу тела (по электронной весам в кг);
- — площадь поверхности тела
по формуле Дубойса в м2 = 0,007184 xH ^ 0,725 xW ^ 0,425, где
— H рост в см,
— W масса тела в кг
- — размах рук;
- — разницу между размахом рук и ростом (сантиметровой лентой);
- — размер кисти (расстояние между проекцией шиловидной кости вдоль 3-й пястной кости в дистальной точке ногтевой фаланги 3-го пальца);
- — соотношение кисть/рост;
- — размер стопы (расстояние между пяточного бугра до конца ногтевой фаланги 2-го пальца); соотношение стопы/роста;
- — длину указательного пальца;
- — нижний сегмент (расстояние от лобка до пола);
- — верхний сегмент (разница между ростом и нижним сегментом).
Кроме того определяли:
- — соотношение верхнего сегмента к нижнему;
- — разгибания локтевых суставов;
- — тест большого пальца (большой палец укладывается поперек ладони)
- — тест запястья (пациент охватывает запястье мизинцем и большим пальцем).
Больным проводили:
- — аускультацию сердца
- — тонометрию
- — электрокардиографию
- — изучали клинические и биохимические исследования крови и мочи
- — ЭхоКГ проводили на аппарате Vivid 3 Expert, 2005 (фирмы GE Healthcare) с использованием датчика частотой 3-5 МГц.
Измеряли размер:
- — правого желудочка (ПЖ)
- — межжелудочковой перегородки (МБП)
- — левого желудочка (ЛЖ)
- — стенки ЛЖ
- — левого предсердия (ЛП)
- — фракцию выброса (ФВ)
- — время ускорения и Δp max.
Измерение грудной аорты у не оперированных больных проводилось с парастернальным доступом по длинной оси во время систолы, согласно принятым стандартам Американского общества эхокардиографии [10] на уровне фиброзного кольца аортального клапана, синусов Вальсальвы, самого широкого места восходящего отдела, поперечного отдела дуги аорты и нисходящего отдела аорты.
Для расчета Z-Score использовали формулу Корнелла –
- — Z = (размер аорты на уровне синусов Вальсальвы в см минус предполагаемый размер аорты в см)/0,18 у лиц до 20 лет;
- — Z = (размер аорты на уровне синусов Вальсальвы в см минус предполагаемый размер аорты в см)/0,24 у лиц 20-40 лет;
- — Z = (размер аорты на уровне синусов Вальсальвы в см минус предполагаемый размер аорты в см)/0,37 у лиц старше 40 лет.
Предполагаемый размер аорты вычисляли по формуле:
- AR = 1,02 +0,98 * BSA для лиц до 20 лет (где AR — предполагаемый размер аорты в см, BSA — площадь поверхности тела в м2);
- AR = 0,97 +1, 12 * BSA для лиц 20-40 лет
- AR = 1,92 +0,74 * BSA для лиц старше 40 лет.
Пациентам проводили диагностику органа зрения:
- визометрия (проектор знаков)
- авторефрактокератометрия (авторефракометр NIDEK ARK-700)
- тонометрия (бесконтактный тонометр Canon TX-10)
- биомикроскопия (щелевая лампа ЩЛ-2Б)
- офтальмоскопия
- статическая компьютерная периметрия (компьютерный периметр Oculus Centerfield)
- конфокальная лазерная сканирующая офтальмоскопия (HRT II)
- тест Норна (флюоресцеином ленты)
- тест Ширмера.
Статистическую обработку полученных данных проводили с применением пакета статистической программы «STATISTICA for Windows» (версия 7,0).
РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
У 24 больных (54,5%) отсутствовала семейная история СМ, а у 20 (45,5%) — семейная история присутствовала. Под семейной историей понималось наличие родственника (родители, дети или сибсы), который болен или имеет признаки СМ по 1-4 п. диагностических критериев (табл. 1).
Расслоение аорты были обнаружены у всех прооперированных больных.
У не оперированных больных:
- — средний диаметр аорты на уровне синусов Вальсальвы составил 4,14 ± 1,48 см
- — показатель Z-score — 2,78 ± 3,54.
Z-score ≥ 2 было выявлено у 4 (36,4%) не оперированных больных.
То есть критерий диагностики Z-score ≥ 2 или расслоение аорты был выявлен у 37 (84,1%) больных, причем у больных без семейной истории — у 22 (91,7%), а у больных с семейной историей — у 15 (75 , 0%) (табл. 3).
Распределение критериев диагностики у больных синдромом Марфана за наличием или отсутствием семейной истории
№ п/п | Критерии | Больные без семейной истории (n = 24) | Больные с семейной историей (n = 20) | Всего (n = 44) |
1. | Диаметр аорты на уровне синусов Вальсальвы (Z-score ≥ 2) или расслоения аорты | 22 (91,7%) | 15 (75,0%) | 37 (84,1)% |
2. | Эктопия хрусталика | 2 (8,3%) | 7 (35,0%) | 9 (20,5)% |
3. | Системная оценка (≥7 балів) | 13 (54,2%) | 15 (75,0%) | 28 (63,6)% |
Системная оценка была положительной у 28 (63,6%) больных, причем большинство больных 15 (75%) были с семейной историей.
Средний показатель системной оценки составил 8,02 ± 3,57.
Автор: Жураев Р.К., Ольхова О.В.
Источник