Генетика эпилептических синдромов у детей
Эпилепсия является одним из наиболее частых неврологических заболеваний. Частота их у детей и подростков составляет 50—100 на 100 000 человек. По данным литературы, в 14—37% случаев эпилепсия сочетается с умственной отсталостью. Среди этиологических факторов эпилепсии преобладают генетические формы (например, идиопатические, которые, по данным литературы, составляют до 67%). Известно, что многие хромосомные синдромы сочетаются с судорожным синдромом, частота которого при различных хромосомных болезнях широко варьируется. Судорожные синдромы также часто сочетаются с наследственными болезнями обмена веществ. Так, судорожный синдром может иметь место при таких наследственных заболеваниях обмена веществ, как фенилкетонурия, болезнь Менкеса, болезнь Краббе, болезнь Тея—Сакса и некоторых других.
Клиника-генеалогический метод в эпилептологии. Основной задачей клинико-генеалогических исследований в эпилептологии является выяснение роли наследственности в этиологии эпилепсии и определение риска развития эпилепсии у сибсов, а также в потомстве пробандов с эпилепсией. Большое внимание в клинико-генеалогических исследованиях уделяется анализу генетического риска для потомства пробандов с эпилепсиями и эпилептическими синдромами. Считается, что риск эпилепсии у потомства больных эпилепсией составляет 3—4%, что в 2—4 раза выше, чем в общей популяции.
Генетика ЭЭГ-паттернов. Впервые при клинико-генеалогических исследованиях была выявлена наследственно обусловленная специфическая для эпилепсии электроэнцефалограмма (ЭЭГ) с наличием комплекса «пик-волны», являющейся наследственным признаком. Было показанно, что риск возникновения эпилепсии у сибсов зависит не только от характера патологических изменений ЭЭГ, но и от пола пробанда. Сибсы пробанда женского пола страдают эпилепсией чаще, чем сибсы пробандов мужского пола. На основании представленных данных считается, что комплексы «спайк-волны» могут рассматриваться как генетически гетерогенные признаки. Роль генетических факторов в этиологии эпилепсии была подтверждена близнецовыми исследованиями. Было показано, что конкордантность по эпилепсии среди монозиготных близнецов значительно выше, чем среди дизиготных. На основании генетических методов исследования (включая и близнецовые) была сделана попытка поиска специфических «эпилептических» генов, что могло иметь важное значение не только для диагностики, но и для разработки специфических методов лечения больных с генетически детерминированными эпилепсиями. В литературе описаны так называемые доброкачественные семейные неонатальные судороги, которые встречаются одинаково часто у лиц обоего пола. Данные семейного анамнеза свидетельствуют об аутосомно-доминантном характере наследования. Основными признаками этих судорог являются: раннее их начало (в период новорожденности), полиморфизм пароксизмов, отсутствие специфических ЭЭГ-паттернов в приступный и межприступный периоды. Подобные судороги могут возникать с первых по седьмые сутки жизни. Максимальная частота их приходится на вторые-третьи сутки. Обычно судороги связаны с ритмом «сон —бодрствование» и возникают чаще во время сна. Для диагностики имеют значение следующие признаки: аутосомно-доминантный тип наследования и первые судорожные проявления на вторые-третьи сутки жизни; преобладание срокальных клонических или тонических пароксизмов; преимущественное возникновение во сне; отсутствие специфических ЭЭГ-паттернов и очаговых неврологических отклонений, а также благоприятный прогноз.
Аутосомно-доминантная лобная эпилепсия с ночными пароксизмами. Такая форма эпилепсии рассматривается как нозологически самостоятельный вариант доброкачественной парциальной эпилепсии. Она проявляется в виде коротких ночных моторных приступов с двигательными или тоническими действиями. Наиболее часто эти приступы бывают в возрасте от двух до восьми лет. Характерны специфические ауры в виде головной боли, слуховых галлюцинаций. Иногда приступ может начинаться с внезапного затруднения дыхания. Существует множество и других наследственно обусловленных форм эпилепсии. Так, описана детская абсансная эпилепсия в качестве нозологически самостоятельной формы — пикнолепсии, которая характеризуется наиболее частым началом в возрасте от двух до восьми лет в виде частых коротких приступов с глубоким нарушением сознания, остановкой взора и выключением активной деятельности. Частота приступов может доходить до нескольких десятков в сутки.
Абсансная эпилепсия раннего детского возраста. Заболевание проявляется в первые четыре года жизни ребенка, чаще у мальчиков. Частота заболевания реже, чем при предыдущей форме. Первым симптомом часто являются тонико-клонические приступы. Характерна умеренная задержка психомоторного возрастного развития. Дифференциальный диагноз абсансных эпилепсии проводится с атипичными абсансами. При этом начало приступа более постепенное, тогда как при типичных абсансах оно внезапное, а нарушение сознания во время приступа более глубокое. Нарушения интеллекта чаще имеют место при атипичных абсансах. Наблюдаются также различия при энцефалографическом обследовании. При эпилепсии с миоклоническими абсансами на ЭЭГ часто выявляются типичные комплексы «спайк-волны», в то время как состояние интеллекта нормальное. Однако часто имеет место задержка нервно-психического развития.
Медико-генетическое консультирование при эпилепсии. Главной задачей медико-генетического консультирования семей больных эпилепсией является определение генетического риска эпилепсии и судорог для сибсов и потомства пробандов. Установлено, что риск эпилепсии для сибсов и потомства выше, если пробанд страдает идиопатической формой эпилепсии. Кроме того, риск эпилепсии для потомства от больных матерей выше, чем от больных отцов.
Беременность у женщин с эпилепсией рассматривается как фактор риска патологии для плода. Это обусловлено не только воздействием самих приступов на развивающийся плод, но и тератогенным влиянием противосудорожных средств, употребляемых будущей матерью.
Международной противоэпилептической лигой разработаны рекомендации по медицинской помощи женщинам детородного возраста, страдающих эпилепсией.
Источник
Краткий экскурс в историю
Эпилепсия известна с древнейших времен. В древней Греции и Риме эпилепсию связывали с волшебством и магией и называли “священной болезнью”. Считалось, что Боги насылали эту болезнь на человека, ведущего неправедную жизнь. Уже в 400 г. до н. э. Гиппократ написал первый трактат, посвященный эпилепсии “О священной болезни”. Величайший врач древности полагал, что природа заболевания может быть наследственной, и обусловлена патологией мозга, а приступы провоцируются солнцем, ветрами, холодом, изменяющими консистенцию мозга. В эпоху средневековья эпилепсии боялись, как неизлечимой болезни, передающейся через дыхание больного во время приступа. С другой стороны, перед нею преклонялись, так как многие великие люди, святые и пророки, болели эпилепсией.
Современные представления об эпилепсии
По современным представлениям эпилепсии – это неоднородная группа заболеваний, клиника которых характеризуется судорожными повторными приступами, в основе патогенеза этого заболевания лежат пароксизмальные разряды в нейронах головного мозга.
Анализ членов семей больных с эпилепсией показал, что в этих семьях чаще отмечались случаи шизофрении, маниакально-депрессивного психоза, недержание мочи, феномены леворукости, заикания, также лица с аффективной возбудимостью, страдающие алкоголизмом. Кроме того, описаны случаи, когда в одной семье родственники 1-ой степени родства имеют разные формы эпилепсии. Такая многоликость заболевания в значительной степени осложняла исследования по генетической детерминированности эпилепсии.
Развитие фундаментальных медицинских наук, нейробиологии, нейрогенетики, цитогенетики позволили в первую очередь провести грань между эпилепсией как отдельно взятой болезнью и судорожными синдромами, которые являются важнейшим клиническим проявлением многих наследственных заболеваний и имеют другие причины развития. Описаны и изучены судорожные синдромы при хромосомных патологиях (синдроме Вольфа– Хиршхорна, синдроме Ангельмана, синдроме Х-фрагильной хромосомы и т.д.).
Современные методы исследования позволили объяснить судорожные приступы, которые развиваются при наследственных болезнях обмена веществ, например:
- фенилкетонурии
- болезни Тея-Сакса
- болезни Сандхоффа
- цероидном липофусцинозе
- сиалидозе 1 и 2 типов и т.д., т. д.
Медицинская генетика может диагностировать эти болезни, чем вносит неоценимый вклад в диагностику и коррекцию проводимого лечения. Но наиболее важной задачей медицинской генетики является прогноз потомства и разработка методов, способных предотвратить рождение тяжело больного неизлечимой болезнью ребенка.
Генетические факторы в развитии эпилепсии
Высокая значимость генетических факторов в развитии эпилепсии, как отдельной болезни, подтверждается наличием наследственных форм болезни у человека и существованием экспериментальных животных, которые являются моделью болезни. Проведенные многочисленные клинико-генеалогические исследования (анализ и составление родословных с клиническим исследованием членов семьи) показали, что риск эпилепсии у потомства больных эпилепсией составляет 3-4%, что в 2-4 раза выше, чем в общей популяции. Выдающийся эпилептолог Lennox W. еще в 1951 году показал, что комплексы спайк-волна, типичные для многих форм эпилепсии, могут быть наследственным признаком.
Данные факты послужили предпосылкой для изучения электроэнцефалографических характеристик у больных эпилепсией и членов их семей. Кроме того, на наследственную природу эпилепсий указывает их возрастная зависимость. Современные молекулярно-генетические методы позволили картировать некоторые формы эпилепсии (т.е. установить места мутаций в геноме, которые приводят к развитию данного заболевания). Примером таких форм эпилепсии являются:
- доброкачественная неонатальная эпилепсия
- ювенильная миоклоническая эпилепсия
- аутосомно-доминантная ночная лобная эпилепсия.
Также картированы гены, определены характеры мутаций и разработана ДНК-диагностика для ряда наследственных заболеваний, основным проявлением которых является эпилептический синдром. Например:
- миоклонус-эпилепсия (MRRF)
- болезнь Гоше 3 тип
- фенилкетонурия
- цероидный липофусциноз и т.д.
Медико-генетическое консультирование семей с больными эпилепсией
Целью медико-генетического консультирования семей с больными эпилепсией является определение генетического риска эпилепсии для сибсов (братьев и сестер) и потомства пробанда. Для этого необходимо собрать наиболее полную информацию о родословной с уточнением возраста начала заболевания и характеристики приступов, если в семье были уже больные с эпилепсией, всесторонне обследовать больного, так как различные формы эпилепсии имеют различные генетические риски. Особенно важно проведение консультирования в следующих случаях:
- Эпилептические приступы дебютируют в раннем возрасте. Требуется дополнительное генетическое обследование для исключения наследственных причин данного состояния.
- Беременность у женщин, страдающих, эпилепсией является серьезным фактором риска, поэтому второй важной задачей медико-генетического консультирования является консультирование женщин, у которых диагностирована эпилепсия, о возможности беременности и рождении ребенка, о влиянии противоэпилептических препаратов на плод.
В настоящее время священная болезнь открыла много своих тайн, но многое остается неизведанным для исследователей, над этим будут работать ученые в новом столетии – столетии биологии и генетики.
Источник
Рассказывает Вера Зарубина, детский генетик
Эпилепсия — достаточно распространенная патология детского возраста. Cпектр заболеваний, при которых возможно развитие эпилептических приступов, крайне разнообразен: от последствий интоксикаций, инфекций, травм до наследственной патологии. Последняя заслуживает особого внимания, ведь постановка диагноза влияет не только на прогноз в семье, но и в ряде случаев меняет тактику лечения. В этом случае эпилепсия обычно дебютирует в детском возрасте и расценивается как симптоматическая.
Основными группами наследственных заболеваний, сопровождающихся симптоматической эпилепсией, являются:
- Эпилепсия, ассоциированная с хромосомными нарушениями: синдромы Дауна, Ангельмана, Вольфа-Хиршхорна, ломкой Х-хромосомы, кольцевой 14 и 20 хромосом и др.
- Эпилепсия при пороках развития головного мозга (с мальформациями коры): туберозный склероз, лиссэнцефалия, полимикрогирия и др.
- Моногенные болезни: наследственные болезни обмена, нейрокожные заболевания (туберозный склероз, нейрофиброматоз, синдром Штурге-Вебера и др.) и др.
- Митохондриальные болезни (синдромы MERRF,MELAS, Ли и др.).
Эпилепсия при хромосомной патологии
Практически все хромосомные нарушения приводят к анатомо-функциональному повреждению центральной нервной системы (ЦНС) и сопровождаются задержкой психомоторного и интеллектуального развития. Аномалии могут быть вызваны как количественными, так и качественными изменениями со стороны хромосом. Эпилептические приступы нередко наблюдаются при хромосомных аберрациях, особенно когда происходят несбалансированные хромосомные перестройки.
Следует отметить, что в данном случае постановка диагноза не сильно изменит тактику ведения, однако является важной составляющей при консультировании семьи и определении прогноза для последующих беременностей.
Ниже представлено несколько примеров хромосомных нарушений, частым симптомов которых являются эпилептические приступы.
Синдром Ангельмана. Развивается в том случае, когда отсутствуют некоторые гены длинного плеча хромосомы 15. Характеризуется такими признаками как:
- характерные черты лица: широкий рот, редко расположенные зубы, выдающийся вперед подбородок, высунутый наружу язык;
- необычные движения (мелкий тремор, хаотические движения конечностей);
- частый смех без повода;
- ходьба на негнущихся ногах — из-за этой особенности детей с этим синдромом иногда сравнивали с марионетками.
Синдром Вольфа- Хиршхорна, вызванный делецией короткого плеча хромосомы 4. Включает в себя:
- характерные черты лица: увеличенное расстояние между глазными щелями, расширенный клювовидный нос, лицо часто имеет вид греческого шлема;
- деформация ушей;
- пороки развития внутренних органов (сердца, мочеполовой системы);
- аномалии костно-мышечной системы.
Синдро́м Ма́ртина — Белл (синдром ломкой X-хромосомы), развивается вследствие нарушения в гене FMR1, который расположен на Х-хромосоме и играет важную роль в появлении и развитии нервных связей, обучении и запоминании. Эти изменения являются наиболее распространенными из известных причин унаследованной интеллектуальной инвалидности. Синдром включает в себя такие симптомы, как:
- большая голова с высоким и широким лбом;
- длинное лицо с увеличенным подбородком;
- несколько уплощённая средняя часть лица;
- уши большие, оттопыренные, низко расположенные;
- кисти и стопы широкие;
- суставы имеют повышенную подвижность;
- увеличение размеров яичек.
Эпилепсия при наследственных болезнях обмена веществ
Эта группа заболеваний наиболее интересна, ведь данные патологии могут протекать под «масками» других заболеваний: эпилепсия, перинатальная патология, ДЦП, нейроинфекция. Однако ряд из них поддается патогенетической терапии, и своевременное установление диагноза может кардинально изменить прогноз и тактику лечения.
Чем характеризуются наследственные заболевания из группы нарушений обмена веществ?
- в большинстве случаев дебютируют в младенческом и раннем детском возрасте;
- сопровождаются поражением ЦНС;
- при отсутствии терапии заболевания быстро прогрессируют;
- при возможности заместительной терапии – позитивный ответ.
Когда есть повод обратиться к генетику?
- близкородственный брак;
- младенческая смертность в анамнезе, неврологические заболевания в анамнезе;
- положительный семейный анамнез;
- чрезмерные движения плода при беременности (внутриутробные приступы);
- необычные запахи мочи, тела;
- тяжелый метаболический ацидоз;
- наличие других неврологических особенностей: нарушение походки, атаксия, спастичность;
- поражение более одной системы: гепатоспленомегалия, пигментный ретинит;
- приступы, возникающие или проходящие при голодании или связанные с высокобелковой диетой.
Ниже представлены примеры заболеваний из группы наследственных нарушений обмена веществ, для которых разработана патогенетическая терапия.
Первое из них – недостаточность биотинидазы, при которой вследствие мутации в гене BTD происходит нарушение синтеза фермента биотинидазы, что приводит к нарушению работы многих ферментов. В результате не происходит расщепления субстратов и накапливаются токсические метаболиты.
Клинические проявления зависят от остаточной активности фермента и характеризуется, помимо эпилептических приступов, следующими симптомами:
- Себорея
- Атопический дерматит
- Гнездная и/или тотальная алопеция
- Персистирующий конъюнктивит
- Задержка психомоторного развития
- Атаксия
Лечение: основным методом патогенетической терапии является прием витамина биотина, который так же называют витамин В7 или Н.
Другой пример — Недостаточность транспортера глюкозы типа 1 (GLUT1).
Причиной заболевания является дефект в гене SLC2A1, который кодирует белок GLUT1, транспортер глюкозы 1 типа, отвечающий за поступление глюкозы из крови в головной мозг через гематоэнцефалический барьер. Мутации в гене SLC2A1 нарушают функцию белка GLUT1, в результате головной мозг лишается основного источника энергии – глюкозы, что приводит к прогрессирующему нарушению его функций и появлению соответствующей клинической симптоматики. К клиническим проявлениям данного заболевания относят:
- Микроцефалию
- Спастичность
- Атаксию
- Дизартрию
- Альтернирующую гемиплегию
Приступы провоцируются физической нагрузкой, голодом или увеличением промежутков между приемами пищи.
Лечение: кетогенная диета, высокожировая, низкоуглеводная диета. При этом из жиров начинается синтез кетоновых тел, водорастворимых соединений, способных проникать через гематоэнцефалический барьер посредством другого белка-транспортера. Являясь альтернативным источником энергии, они способствуют восстановлению метаболических процессов, тем самым предотвращая дальнейшее повреждение головного мозга.
Еще одно заболевание, часто сопровождающиеся эпилепсией, это Глутаровая ацидурия, тип 1. Обусловлено оно мутациями в гене, кодирующем фермент глутарил-КоА дегидрогеназу (GCDH). Дефицит данного фермента приводит к накоплению в биологических жидкостях и тканях глутаровой и 3-OH-глутаровой (3-гидроксиглутаровой), кислот оказывающих нейротоксическое действие преимущественно на подкорковые структуры головного мозга. Клинические симптомы, на которые стоит обратить внимание:
- Макроцефалия
- Выступающие лобные бугры
- Нарушения вскармливания
- Утрата навыков
- Гиперкинетическая форма детского церебрального паралича
- Периодическая атаксия
Лечение:диетотерапия с исключением высокобелковых продуктов, богатых лизином и триптофаном, использование специализированных продуктов на основе смесей аминокислот без указанных патогенетически значимых аминокислот, назначение L-карнитина, рибофлавина.
В завершении хочется сказать, что эпилептические приступы — частые симптомы наследственной патологии, однако наследственные заболевания – редкая причина эпилепсии, это стоит учитывать, и об этом нельзя забывать!
Автор: Вера Зарубина, детский генетик
Источник