Генетический синдром глют 1 что это

Синдром дефицита транспортера глюкозы I типа (GLUT1) (синонимы — Glut1-DS, G1D или De Vivo Disease) относится к редким генетическим расстройствам с преимущественным поражением ЦНС. Заболевание впервые описано в 1991 г. К настоящему времени в мире зарегистрировано около 500 таких пациентов. Частота GLUT1 не зависит от пола, расы и национальности [1, 2].

Заболевание вызвано дефектом в гене SLC2A1, который кодирует белок — переносчик глюкозы, отвечающий за ее транспорт из крови в головной мозг через гематоэнцефалический барьер — GLUT1 (транспортер глюкозы 1 типа). Мутации в гене SLC2A1 могут нарушить или полностью блокировать функцию белка GLUT1, в результате головной мозг лишается основного энергетического субстрата — глюкозы, что приводит к прогрессирующему нарушению мозговых функций и появлению соответствующей симптоматики.

Уровень церебрального метаболизма глюкозы, низкий в период внутриутробного развития, линейно возрастает после рождения, достигая пика в возрасте 3 лет, остается высоким в течение первого десятилетия жизни, и постепенно уменьшается в течение второго десятилетия жизни. Таким образом, предполагается, что риск клинических проявлений GLUT1 в период внутриутробного развития является низким, но затем повышается на протяжении младенчества и раннего детства.

Среди генетических аспектов GLUT1 рассматриваются мутации в гене SLC2A1, чаще спонтанные, хотя в некоторых семьях описывается аутосомно-доминантное наследование. Редко GLUT1 наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Тяжесть состояния определяется особенностями мутации. Возможно проведение пренатальной диагностики у беременных высокой группы риска.

Ребенок с GLUT1 при рождении не имеет фенотипических особенностей. В дальнейшем заболевание развивается по двум вариантам: классическому — эпилептическому (у 90% пациентов) и неэпилептическому (у 10% больных). Для классического варианта характерна манифестация в первые месяцы жизни в виде полиморфных эпилептических приступов: генерализованных тонико-клонических, миоклонических, атипичных абсансов, атонических и миоклонико-атонических. Приступы могут возникать с различной частотой — от ежемесячных до ежедневных и характеризуются выраженной резистентностью к терапии антиконвульсантами. Возможны эпизоды апноэ, цианоза, пароксизмальные движения глаз, которые могут предшествовать судорогам. В последующем присоединяются двигательные нарушения (атаксия, дистония, спастические расстройства), формируется микроцефалия. На ЭЭГ нередко выявляются генерализованные или локальные эпилептиформные изменения. Важным патогномоничным признаком заболевания является регресс эпилептических приступов и нарушений ЭЭГ после приема пищи. При неэпилептическом течении заболевания доминируют двигательные расстройства: пароксизмальные дискинезии (хореоатетоз/дистония), атаксия, альтернирующие гемиплегии различной степени выраженности.

Частой жалобой у пациентов является головная боль. В ряде случаев присоединяется гемолитическая анемия. Типично усиление клинической симптоматики в периоды гипертермии и присоединения интеркуррентных заболеваний.

Для всех пациентов с GLUT1 характерна прогрессирующая задержка общего развития. Страдают интеллект, речевые функции (дизартрия), со временем углубляется умственная отсталость и изменения в двигательной сфере.

Различные варианты течения заболевания, степень выраженности того или иного симптома в каждом отдельном случае существенно затрудняют диагностику GLUT1.

Диагноз заболевания устанавливается на основании клинической картины и результатов лабораторных исследований, в первую очередь — оценки содержания глюкозы в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). При GLUT1 в ЦСЖ выявляется снижение концентрации глюкозы при нормальных или низких значениях лактата на фоне нормогликемии. Диагностическим критерием заболевания служит снижение глюкозы ниже 60 мг/дл. Окончательный диагноз устанавливается после генетического обследования (ДНК-диагностика).

В настоящее время единственным эффективным средством лечения детей с GLUT1 является кетогенная диета (КД). Высокожировая низкоуглеводная кетогенная диета сопровождается образованием кетоновых тел, которые способны проникать через гематоэнцефалический барьер с помощью транспортера MCT-1 и обеспечивать альтернативный энергетический метаболизм в ЦНС [3—7].

Метод КД был разработан раньше для лечения фармакорезистентной эпилепсии. Как свидетельствуют данные литературы и результаты собственных наблюдений [8—17], использование КД при эпилепсии позволяет достичь положительного эффекта в виде снижения частоты приступов на 50—75% более чем у половины пациентов и полное прекращение приступов — у 18%. В практике используются различные модификации КД в зависимости от возраста и индивидуальных особенностей ребенка.

КД характеризуется высоким содержанием жиров в рационе, которая приводит к метаболическому ацидозу, что может вызывать такие побочные эффекты, как дислипидемии, остеопения, билиарная дисфункция, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, диарея, гиперуратурия, кардиопатия и др. [10, 11, 13, 17]. Описан феномен аггравации приступов и изменения эмоционального фона (расторможенность, раздражительность) [12]. Поэтому пациенты, получающие КД, нуждаются в тщательном наблюдении для поддержания терапевтического уровня кетоза и своевременной профилактики и коррекции возможных осложнений.

При GLUT1 КД была впервые применена в 1991 г. Как свидетельствуют данные литературы [2, 18], КД при GLUT1 позволяет купировать судорожные состояния, положительно влиять на двигательные и когнитивные функции, показатели метаболизма, а при своевременном назначении улучшить долгосрочный неврологический исход.

Противоэпилептические препараты (ПЭП) при GLUT1, как правило, неэффективны или имеют лишь ограниченное применение, а некоторые противопоказаны. Речь идет о барбитуратах, часто используемых у детей первого года жизни, вальпроатах, ацетазоламиде, топирамате и зонисамиде [19]. Целесообразно избегать приема метилксантинов.

В данной работе представлено клиническое наблюдение, касающееся применения КД у ребенка с дефицитом транспортера глюкозы I типа — GLUT1.

Больной Глеб Ш., 2003 г. р. (9 лет 9 мес), проживающий в Санкт-Петербурге, поступил в Научно-практический центр медицинской помощи детям Москвы по поводу криптогенной генерализованной эпилепсии с миоклоническими приступами и задержкой психоречевого развития.

Из анамнеза известно, что мальчик родился от 1-й беременности, протекавшей у матери с угрозой прерывания в I триместре, токсикозом. Роды были на 42-й неделе гестации, самостоятельные, в головном предлежании. Масса тела при рождении 3500 г, рост 52 см. По шкале Апгар 8/8 баллов. Период новорожденности протекал без особенностей.

На первом году жизни ребенок развивался в соответствии с возрастом, к 1 году говорил несколько слов. Однако в дальнейшем психоречевое развитие замедлилось. С 1 года 6 мес стали отмечаться внезапные падения с частотой 1 раз в 2 мес, дискоординация, атаксия при ходьбе. С 2 лет появились вздрагивания при засыпании и пробуждении, затем присоединились пропульсивные эпилептические приступы в виде «кивков» головы во время бодрствования, частота которых нарастала между приемами пищи (утром ребенок выдерживал относительно «спокойный» 2-часовой промежуток, вечером — 4-часовой). Помимо нарастания частоты приступов во время «голода» появлялась также вялость и сонливость. После приема пищи состояние пациента улучшалось, эпилептические приступы исчезали. Но у ребенка прогрессировали нарушения психоречевого развития (фразовая речь появилась в 3,5 года), отмечались гиперактивность и дефицит внимания.

На ЭЭГ до 4 лет эпилептиформная активность не выявлялась. Эндокринологом патологии найдено не было. Получал курсами общий массаж, ЛФК, седативную терапию (препараты валерианы, сибазон) с положительным эффектом в виде снижения частоты пароксизмов до 1 раза в 10 мес, при этом отмечались жалобы на слабость в ногах.

В возрасте 8 лет на ЭЭГ была выявлена эпилептиформная активность в левых лобно-височных отделах, периодически со вторичной генерализацией и фотосенситивностью. В терапию был введен вальпроат натрия 750 мг/сут (30 мг/кг массы тела), не оказавший должного эффекта.

В возрасте 9 лет мальчик поступил в неврологическое отделение Детской городской больницы Святой Ольги Санкт-Петербурга с жалобами на эпизоды слабости, вялости, потери постурального тонуса, ежедневные эпилептические приступы в виде «кивков» головы в утренние часы, которые родители связывали с чувством голода.

При клинико-лабораторном и инструментальном исследовании было выявлено снижение концентрации глюкозы в ЦСЖ до 1,7 ммоль/л (норма 2,2—4,4 ммоль/л); уровень гликемии в крови — 4,8 ммоль/л (при норме 3,3—5,5 ммоль/л); соотношение глюкозы в ЦСЖ к глюкозе в крови 1,7/4,8=0,35 (при норме 0,54—0,56 ммоль/л). Уровень лактата в крови 2,6 ммоль/л (при норме 0,5—2,2 ммоль/л). Тест на толерантность к глюкозе: уровень глюкозы до еды 4,8 ммоль/л, через 2 ч после завтрака 5,1 ммоль/л, через 2 ч после обеда 6,7 ммоль/л. На ЭЭГ до приема пищи регистрировался нерегулярный α-ритм, генерализованные разряды эпилептиформной активности; после приема пищи — регулярный α-ритм частотой 8—9 Гц, регресс эпилептиформной активности, фотопароксизмальный ответ в виде короткого генерализованного разряда. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга патологии выявлено не было.

На основании результатов проведенных исследований был установлен диагноз: синдром дефицита транспортера глюкозы I типа (GLUT1). Генерализованная симптоматическая эпилепсия. При молекулярно-генетическом обследовании диагноз GLUT1 был подтвержден.

В марте 2013 г. ребенок поступил в отделение психоневрологии Научно-практического центра медицинской помощи детям для проведения лечения кетогенной диетой. При предварительном обследовании противопоказаний со стороны соматического и неврологического статусов для использования этого метода терапии выявлено не было. Проведение диетотерапии было согласовано с локальным этическим комитетом клиники и родственниками ребенка.

К началу терапии состояние ребенка по основному заболеванию оценивалось как средней тяжести. В это время он ежедневно принимал вальпроат натрия в дозе 750 мг/сут (30 мг/кг массы тела), но без эффекта. Эпилептические приступы возникали ежедневно и носили характер миоклонических, в виде билатеральных одиночных или сгруппированных миоклоний в аксиальной мускулатуре и проксимальной мускулатуре конечностей (приводящих к резкому наклону головы вперед). Нередко миоклонии имели каскадный характер, усиливались и учащались в состоянии голода. В неврологическом статусе отмечалась двигательная расторможенность, экспрессивная речь в виде единичных слов, бедный словарный запас, со стороны черепных нервов — постоянное сходящееся содружественное косоглазие; в двигательно-рефлекторной сфере — диффузная мышечная гипотония, моторная неловкость, шаткость в позе Ромберга, неуверенное выполнение координаторных проб при отсутствии парезов и параличей.

Соматический статус удовлетворительный: масса тела 32 кг, рост 135 см. Мальчик астенического телосложения, достаточного питания. Кожные покровы обычной окраски, чистые, эластичные. Видимые слизистые розовые, влажные. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные, шумов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Стул — ежедневный, оформлен. Дизурических явлений нет. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и почек патологических изменений выявлено не было.

На ЭКГ: умеренная синусовая брадикардия, горизонтальное положение электрической оси сердца, нарушения проводимости в правой ножке пучка Гиса. Результаты клинических и биохимических исследований крови и мочи были без патологии.

При видео-ЭЭГ-мониторинге продолжительностью 6 ч (до начала КД) было зарегистрировано множество миоклонических приступов в виде билатеральных одиночных или сгруппированных миоклоний в аксиальной и проксимальной мускулатуре, часто с присоединением дистальной мускулатуры рук, приводящих к резкому наклону головы по типу «кивка». Нередко миоклонии имеют каскадный характер. Миоклонические приступы на ЭЭГ сопровождаются генерализованными разрядами пик-, полипик-волновых комплексов, спайков. В интериктальной записи отмечаются общее замедление фоновой ритмики, фрагментарный альфа-ритм с правильным зональным градиентом, а также высокоамплитудная мультирегиональная, с тенденцией к вторичной билатеральной синхронизации и генерализованная эпилептиформная активность (рис. 1 и 2). Обращает на себя внимание полное исчезновение эпилептических приступов и эпилептиформной активности на ЭЭГ в течение нескольких часов после приема пищи.

Рис. 1. Фоновая ЭЭГ до введения КД. Регистрируются генерализованные и мультирегиональные эпилептиформные разряды.

Рис. 2. Видео-ЭЭГ-мониторинг до введения КД. Зарегистрирован миоклонический приступ. На ЭЭГ приступ сопровождается генерализованным разрядом острых волн, пик-, полипик-волновых комплексов.

Учитывая характер заболевания, пациенту был назначен классический вариант КД с отношением жиров к белкам и углеводам 4 к 1. Энергетическая ценность рациона составила 1430 ккал, количество белка — 19,8 г/сут, углеводов — 16 г/сут, жиров — 143 г/сут. Для сравнения в соответствии с нормами физиологических потребностей здоровый ребенок данного возраста нуждается в поступлении 2100 ккал в сутки за счет 63 г белка, 305 г углеводов и 70 г жиров [20].

Суточный рацион состоял из 4 равноценных изокалорийных приемов пищи, равномерно распределенных в течение дня. Вариант однодневного меню представлен ниже.

Энергетическая ценность — 1430 ккал, белок — 19,8 г/сут, углеводы — 16 г/сут, жиры — 143 г/сут.

Завтрак

Творог Агуша 50 г

Масло сливочное 27 г

Сливки 35% 24 г

Морковь 18 г

Обед

Щи из св. капусты, вегетарианские 150 г

Сметана «Валио» 15 г

Мясо отварное (говядина) 12 г

Масло растительное рафинированное 24 г

Огурцы свежие 35 г

Полдник

Кефир жирный 93 г

Сыр «Российский» 10 г

Масло растительное рафинированное 30 г

Ужин

Горбуша отварная 13 г

Капуста цветная 85 г

Масло сливочное 82,5% 20 г

Масло растительное рафинированное 18 г

Введение в диету осуществлялось путем постепенного увеличения количества калорий, начиная с ½ энергоценности рациона.

Клинической эффективности в виде прекращения приступов удалось достичь к 6-му дню диетотерапии на фоне кетонурии в диапазоне 8—10 ммоль/л. Была отмечена четкая корреляция между уровнем кетонов в моче и частотой эпилептических приступов. При достижении уровня кетонов в моче более 8 ммоль/л отмечался полный регресс приступов. В дальнейшем колебания кетонов в моче сохранялись в пределах 10—15 ммоль/л, которые сочетались со стойким терапевтическим эффектом. Прекращение приступов сопровождалось положительной динамикой со стороны ЭЭГ. По данным видео-ЭЭГ-мониторирования на 10-й день КД отмечалось полное исчезновение эпилептиформной активности, эпилептических приступов и их ЭЭГ- паттернов (рис. 3).

Рис. 3. Фоновая ЭЭГ на 10-й день применения КД. Эпилептиформная активность, эпилептические приступы не зарегистрированы.

После адаптации к высокожировой диете пациент был выписан домой с диагнозом: синдром дефицита транспортера глюкозы I типа (GLUT1). Генерализованная симптоматическая эпилепсия. Синдром дефицита внимания с гиперактивностью. Задержка психоречевого развития. Состояние кетоза на фоне кетогенной диеты.

Наблюдение продолжилось в домашних условиях с регулярным мониторингом состояния ребенка, предусмотренным протоколом. С целью профилактики и коррекции побочных эффектов была рекомендована симптоматическая терапия: препараты ферментов поджелудочной железы, желчегонные средства, прокинетики и пробиотики, а также постоянный прием поливитаминно-минеральных комплексов.

После 3 мес от начала диетотерапии были достигнуты позитивные сдвиги в когнитивной сфере и речевом развитии: улучшилась социализация ребенка, возрос интерес к просмотру программ телевидения, появилась фразовая речь (отдельные фразы). При этом сохранялись двигательная расторможенность, неусидчивость, периодически агрессивность.

С момента назначения КД отмечались стойкая ремиссия в отношении эпилептических приступов и отсутствие эпилептиформной активности на ЭЭГ. Это послужило основанием для отмены противоэпилептической терапии.

В последующем нарастал прогресс в когнитивном и речевом развитии, появился интерес к играм, учебе, улучшилась экспрессивная речь — появились простые предложения, ребенок стал посещать вспомогательную школу.

К 12 мес наблюдения пациент продолжал получать КД с отношением жиров к белкам и углеводам 4 к 1. В этом периоде была констатирована стойкая ремиссия в отношении эпилептических приступов, несмотря на прекращение приема антиконвульсантов; переносимость диеты была удовлетворительной.

В настоящее время на фоне высокожирового кетогенного рациона отмечаются кратковременные эпизоды метеоризма, неустойчивого стула. Сохраняются проблемы в психо-речевом развитии: поведенческие нарушения в виде расторможенности и отсутствия чувства дистанции; речь фразовая, скудная; интеллект сниженный. При этом в физическом развитии отклонений от нормы не отмечено. Эпилептические приступы отсутствуют, на ЭЭГ — эпилептиформная активность не регистрируется (рис. 4).

Рис. 4. Фоновая ЭЭГ на 9-м месяце применения КД. Патологической активности и эпилептических приступов не зарегистрировано.

Ребенок продолжает занятия во вспомогательной школе. Значительно повысилось качество жизни семьи и пациента.

Удовлетворительная переносимость кетогенной диеты при высокой эффективности (практически 100%) в отношении эпилептических приступов и значительном улучшении двигательных и когнитивных функций является основанием для ее длительного применения у данного пациента, особенно с учетом того факта, что диетотерапия в настоящее время является единственно эффективным методом лечения GLUT1.

Приведенный клинический случай демонстрирует возможности КД в лечении пациентов с таким редким и тяжелым наследственным заболеванием, как синдром дефицита транспортера глюкозы I типа (GLUT1).