Генетические анализы на синдром марфана

Болезнь Марфана, или синдром Марфана, относится к числу наследственных болезней соединительной ткани. Клиническое описание этого заболевания было дано впервые фран-цузским педиатром А. Марфаном (1896). Ашар (1902) назвал его арахнодактилией и долихосте-номелией. Второе наиболее известное название — синдром Марфана — предложено Бергером (1915).

В этиологии и патогенезе синдрома Марфана большое значение придают поражению со-единительной ткани, а именно нарушению синтеза коллагена, которое приводит к накоплению фракций растворимого (незрелого) коллагена с распадом его на метаболиты, содержащие окси-пролин.

Заболевание проявляется уже в детском возрасте, но большинство пациентов — молодые люди. Нередко болезнь приводит к ранней инвалидизации и ранней смерти; встречается с рав-ной частотой у мужчин и женщин.

Типичным для синдрома Марфана считают сочетание характерных изменений опорно-двигательного аппарата (долихостеномелия, арахнодактилия), глаз (подвывих хрусталика) и сердечнососудистой системы (эрдхеймовский некроз, аневризма аорты).

Доминантный характер наследования предполагает как один из механизмов естественно-го отбора наличие стертых форм заболевания, диагностика которых достаточно сложна. Многие биохимические критерии диагностики, предлагаемые для синдрома Марфана, неспецифич-ны для него, а определение оксипролина настолько трудоемко, что не может быть использова-но в исследованиях. Около 40 % больных имеют стертую форму заболевания, при которой отсутствуют выраженные изменения в какой-либо системе органов.

Большая часть работ в литературе на эту тему посвящена детям с синдромом Марфана, так как ранняя диагностика необходима для разграничения с фенотипически схожим наследст-венным заболеванием обмена метионина — гомоцистинурией, а также для своевременного меди-ко-генетического консультирования и прогнозирования будущего потомства.

Поздняя диагностика синдрома Марфана (у взрослых лиц) может свидетельствовать лишь о неудовлетворительном функционировании медико-генетической службы. Классический синдром Марфана не представляет больших затруднений для диагностики.

Целью работы было обобщение данных литературы и результатов собственных наблюдений болезни Марфана, выделение стертых форм ее, определение критериев диагностики, приведение рабочей классификации заболевания и решение вопросов динамического наблюдения.

При наличии классической триады симптомов и семейного характера заболевания диаг-ноз в большинстве случаев не вызывает сомнений, но, учитывая разноплановость этих измене-ний, одному специалисту не всегда удается заподозрить данное заболевание.

Клинические признаки синдрома Марфана

Примечание. + наличие, — отсутствие данного признака.

Под нашим наблюдением находились б мужчин в возрасте от 18 до 20 лет. Поводом для госпитализации послужили усиление кардиалгий, одышки, появление быстрой утомляемости при физических нагрузках. 3 человека поступили в отделение торакальной хирургии с диагнозом: воронкообразная грудная клетка с нарушением функции дыхания; 2 — в кардиологическое отде-ление с нейроциркуляторной дистонией по кардиальному типу; 1 больной острым бронхитом — в пульмонологическое отделение. Исходя из медицинских документов, все они считались здоро-выми. Таким образом, на догоспитальном этапе заболевание соединительной ткани — синдром Марфана — распознано не было. Диагноз верифицирован с помощью клинических и инструмен-тальных (рентгенография опорно-двигательного аппарата, ультразвуковое исследование сердца) методов с привлечением специалистов (отоларинголога, окулиста, невропатолога, нейро-хирурга, травматолога).

Данные о клинических и инструментальных признаках каждого больного с синдромом Марфана представлены в таблице. Учитывая эти данные, а также результаты исследований дру-гих авторов, критериями отбора лиц с возможным синдромом Марфана следует считать:

1. Семейный анамнез (наличие родственников с синдромом Марфана).
2. Изменение опорно-двигательного аппарата (высокий рост, чаще выше 190 см), несо-ответствие между ростом и массой тела в сторону ее уменьшения, длинные тонкие конечности, особенно с выраженным удлинением дистальных отделов, узкие кисти с длинными пальцами (арахнодактилия), плоскостопие, долихоцефалия, грыжи, идиопатические сколиозы, остеохонд-роз позвоночника, часто с грыжами Шморля, деформации грудной клетки, совокупность пере-численных изменений.
3. Нарушения со стороны глаз (подвывих хрусталика, высокая степень миопии, миопи-ческий астигматизм).
4. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Клинические: пролабирование митрального и других клапанов, недостаточность аортального клапана, быстро прогрессирую-щие кардиалгии неуточненной этиологии, особенно у лиц молодого возраста, аневризма аорты, особенно у молодых людей. Выявляемые специальными методами исследования: эхокардиография: пролабирование митрального клапана, других клапанов, нескольких клапанов; расширение кольца аорты и диаметра аорты, ее усиленная пульсация, признаки регургитации. Патолого-анатомически: аневризмы разных отделов аорты, разрыв аорты без анамнеза аортальной гипер-тензии у лиц без признаков атеросклероза аорты. Гистологически: эрдхеймовский некроз.
5. Изменения со стороны органов дыхания: спонтанный пневмоторакс, поликистоз лег-ких, ранние идиопатические формы эмфиземы, буллезная эмфизема. Рентгенологически: широкие межреберные промежутки, деформированные ребра, грудина, сколиоз.
6. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: висцероптоз, большое количест-во мукоидных веществ в желудочном содержимом.
7. Изменения ЛОР-органов и полости рта: готическое небо у лиц с узкими челюстями, неправильный прикус, уменьшение толщины костей черепа.
8. Рентгенологические находки: тонкие длинные трубчатые кости с поперечной исчер-чен-ностью и остеопорозом метафизов, изменение размеров передней черепной ямки, удлинен-ный канал спинного мозга, длинные тонкие кости кистей, стоп.
В отношении критериев диагноза существуют определенные разногласия между исследо-вателями. Ранее достоверными считались лишь случаи с выраженными проявлениями синдрома — сочетанием изменений в трех системах, которые у ряда пациентов могут наблюдаться уже в детском возрасте.

Однако большинство авторов, учитывая генетическую природу заболевания и особенно-сти характеристики доминантного гена, признают наличие неполных форм заболевания ив спорадических случаях. Биохимические критерии (изменения содержания глюкозаминогли-канов, оксипролина) важны, но, к сожалению, трудоемкость соответствующих анализов и не-возможность их осуществления в большинстве лечебных учреждений снижают их практическую ценность.

Доступными тестами для определения арахнодактилии являются:
— тест большого пальца, предложенный в 1945 г. (Parker, Haze, 1945): разогнутый первый палец приводится к кисти. Если тест положительный, палец выступает за мягкие ткани кисти. В сомнительных случаях необходима рентгенография кисти с приведенным большим паль-цем — фаланга большого пальца при положительном тесте выступает за скелет метакарпальных костей;
— тест запястья: при обхватывании пальцами растянутой кисти одной руки»запястья другой при арахнодактилии первый и пятый пальцы легко соединяются друг с другом.
Другие тесты, которые можно использовать для диагностики синдрома Марфана:
— соотношение кисть — рост более 11 %;
— соотношение ступня — рост более 15 %;
— размах рук больше роста на 5 см;
— длина среднего пальца больше 10 см;
— расстояние от лобка до пола превышает ‘/г роста более чем на 6 см.
Рентгенологический тест: метакарпальный индекс больше 8,4.

Если размах рук превышает рост более чем на 5 см, длина ног от лобка до пола более ‘/г роста, метакарпальный индекс больше 8,4, а также положителен результат теста большого пальца, диагноз синдрома Марфана следует считать достоверным.
Достоверность диагноза увеличивается при обследовании семьи.

Часто среди молодых людей выявляют кифосколиозы, некоторую гипермобильность суста-вов, плоскостопие, повышенную растяжимость связок, высокое небо, голубые склеры в сочета-нии с миопией, пролапс митрального клапана, мягкие ушные раковины. Комбинация этих при-знаков различна, так же как и степень их выраженности. О. В. Лисиченко относит таких больных к марфаноподобному варианту.

Таким образом, следует выделять следующие клинические варианты болезни:
1. Болезнь Марфана (наличие классических трех признаков, семейный характер заболе-вания).
2. Синдром Марфана (наличие стертых форм с положительными вышеперечисленными диаг-ностическими тестами).
3. Марфаноподобный синдром. Классификация болезни (синдрома) Марфана
(О. В. Лисиченко, 1986).
I. Форма
Стертая: слабо выраженные изменения в одной, двух системах. Выраженная:
1. Слабо выраженные изменения в трех системах.
2. Выраженные изменения хотя бы в одной системе (ограниченная форма).
3. Выраженные изменения в двух, трех системах и более.
Степень выраженности: а) легкая; б) средняя; в) тяжелая.
II. Характер течения
Рецидивирующий (прогрессирующий). Стабильный
III. Генетическая характеристика
Семейная форма (тип наследования). Первичная мутация.

Примерные диагнозы:
— болезнь Марфана, выраженная форма с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы средней степени тяжести, прогрессирующее течение, семейный случай, аутосомно-доминантный тип наследования:
— синдром Марфана, выраженная форма с преимущественным поражением глаз (подвывих хрусталика, миопатический астигматизм), сердечнососудистой системы (пролабирование мит-рального клапана с регургитацией (-|—(-), Hi), опорно-двигательного аппарата (долихосте-номе-лия, остеохондроз грудного отдела позвоночника без нарушения функции), дыхательной системы (диффузная эмфизема с нарушением функции внешнего дыхания I степени), спорадиче-ская форма;
— марфаноподобный синдром с преимущественным поражением опорно-двигательного аппа-рата (долихостеномелия, остехондроз грудного отдела позвоночника без нарушения функции), дыхательной системы (диффузная эмфизема легких с нарушением функции внешнего дыхания I степени), спорадическая форма;
— марфаноподобный синдром с преимущественным поражением опорно-двигательного аппа-рата (кифосколиоз, плоскостопие II степени), глаз (миопия высокой степени), сердечно-сосудистой системы (пролабирование митрального клапана без регургитации).
Вероятность правильного диагноза повышается при наличии совокупности признаков. В связи с этим необходимо оценивать значимость каждого признака с выяснением семейного анамнеза.

Диагноз выраженной формы при легкой степени изменений 3—4 систем и тем более диаг-ноз стертых форм правомочны в настоящее время, по мнению исследователей, только для род-ственников больных.

Со стороны сердечно-сосудистой системы к легким изменениям можно отнести начальную стадию пролабирования митрального клапана, к выраженным — пролабирование митрального и трех-куспидального клапанов, расширение аортального кольца, к тяжелым — аневризму аорты.

К легкой степени изменений опорно-двигательного аппарата относятся нарушения про-порций, воронкообразная деформация грудной клетки и сколиоз I степени; к средней степени — воронкообразная деформация, остеохондроз позвоночника с грыжами Шморля, сколиоз II сте-пени, плоскостопие, грыжи; к тяжелой — кифосколиоз III—IV степени, воронкообразная дефор-мация III—IV степени.

Со стороны глаз к изменениям легкой степени можно отнести гетерохромию радужки, малую степень миопии; к выраженным — подвывих хрусталика, миопический астигматизм, миопию высокой степени; к тяжелым — наличие осложнений в виде вывиха хрусталика, отслойки сет-чатки.

На основании собственных наблюдений и обобщенных данных литературы нами выделены и систематизированы (см. таблицу) наиболее частые признаки стертых форм синдрома Марфана, совокупность которых поможет упростить клинический, вариант дифференциальной диагностики.

При подозрении на синдром Марфана целесообразно использовать перечисленные в таб-лице изменения в комплексе. Критерии диагноза для родственников могут быть менее жестки-ми, когда родословная становится дополнительным, а иногда и решающим тестом для уточнения диагноза.

Лица с подозрением на синдром Марфана подлежат диспансерному динамическому наблю-дению с осмотром терапевтом через каждые 6 мес и другими специалистами (по показаниям), а также последующему (после постановки диагноза) медико-генетическому консультированию для лиц репродуктивного возраста.

Правильная диагностика и интерпретация клинических данных позволяют в ряде случаев уточнить диагноз синдрома Марфана, оценить функциональное состояние органов и систем, определить риск возможных осложнений, а поэтому играют существенную роль в распознавании заболевания в молодом возрасте и разработке профилактических мероприятий.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бочкова Д. #., Артамонова Н. П., Кузьмина П. И. и др. Пролапс митрального клапана как симптом наследственных заболеваний // Вопр. охр. мат.— 1979.— № 10.— С. 12—18.
2. Гарпузов В. В. Клинико-биохимическое изучение синдрома Марфана: Автореф. дис. … канд.— Л., 1973.
3. Гордое И. Б., Ляхер А. В. Поражение сердечно-сосудистой системы при синдроме Марфана // Клин. мед.— 1980,— № 8.— С. 98—100.
4. Гофман В. А., Коробейникова С. А., Могилевский Р. Э. О клинической симптоматике стертых форм синдрома Марфана // Там же.— 1979.— № 6.— С. 90—92.
5. Казначеева В. П., Лисиченко О. В. Клинико-генетиче-ское обследование больных с синдромом Марфана. // Научная конф. по клинической генетике: Материалы.— М., 1971.—С. 9—11.
6. Лисиченко О. В. Синдром Марфана.— Новосибирск: Наука, 1986.
7. Наследственные системные заболевания скелета / Волков М. В., Меерсон Е. М., Негволдова О. Л. и др.— М.: Медицина, 1982.
8. Семячкина А. Н. Принципы диагностики синдрома Марфана: Автореф. дис. … канд.— М., 1975.

Поступила 18.11.91