Геморрагический синдром при приеме варфарина

История создания варфарина

Прообраз варфарина открыт в тридцатых годах ХХ века, когда ученные пытались выявить вещество, вызывавшее у крупного рогатого скота геморрагический диатез  смертельную болезнь возникавшую после употребления перегнившего сладкого клевера.  Удача улыбнулась Карлу Линку, в 1936 году он открыл дикумарол – продукт окисления кумарина. В 1948 году было запатентовано вещество Варфарин (WARFARIN). 

Предполагалось использовать варфарин в качестве крысиного яда, потому как считалось, что полученное вещество обладает исключительными отравляющими свойствами. Но отравляющие свойства нового вещества не подтвердились, а исследования в пятидесятых годах ХХ века пробудили к препарату интерес клиницистов. С тех пор варфарин спас не одну тысячу жизней. 

Как варфарин спасает жизнь

Варфарин – антикоагулянт, т.е. нарушает способность крови к свертыванию ингибируя (угнетая) синтез витамина К в печени. Эта способность препарата позволяет предотвратить образование тромбов при некоторых состояниях и заболеваниях. 

Показания к назначению варфарина

Способность крови свертываться – защитная реакция организма, позволяющая нам не истечь кровью при порезах и травмах. Но в некоторых случаях защита может покалечить или даже убить. Вот некоторые из таких случаев: 

• Механические протезы клапанов сердца – даже самые лучшие клапаны сильно отличаются от тканей организма, и, для того, что бы предотвратить формирование тромбов на клапанах необходимо подавить свертывающую способность крови.
• Мерцательная аритмия (фибрилляция и трепетание предсердий) – дезорганизованное сокращение мышечных волокон предсердий увеличивает риск тромбообразования в ушке левого предсердия. 
• Венозные тромбозы – воспалительные или не воспалительные, повышают риск тромбоэмболических осложнений, в том числе и самого грозного из них – тромбоэмболии легочной артерии 
• Тромбофилии – заболевания, характеризующиеся повышенным тромбообразованием. 

Подбор дозы варфарина и режим приема

До начала приема Ваш врач предложит Вам определить МНО (Международное Нормализованное Отношение, норма 0,8 – 1.3, Вам следует запомнить этот термин, контроль дозы варфарина производится именно по результатам этого лабораторного показателя) и назначит Вам препарат. Начинают, обычно, с минимальных доз препарата увеличивая дозировку по мере необходимости. Мера необходимости определяется уровнем МНО. Целевой уровень МНО зависит от состояния, которое привело к необходимости назначения варфарина. Например, при фибрилляции предсердий целевой диапазон МНО находится в пределах 2,0 – 3,0. 

После достижения целевого уровня МНО контролируют этот показатель один раз в месяц, если нет необходимости делать это чаще. Имеет смысл проводить внеплановый контроль МНО, если Вы купили препарат другого производителя. 

Контроль МНО

Для контроля МНО необходимо обратиться в лабораторию, способную провести данное исследование. Можно рассматривать как вариант приобретение аппарата коагучек. Это удобно, аппарат прост в использовании, но, на мой субъективный взгляд, при цене в 30 – 40 тысяч за прибор, и при цене тест-полоски сопоставимой с ценой исследования в лаборатории, приобретение аппарата экономически не целесообразно. Вам следует выбирать между удобством и экономией. 

Что необходимо знать пациентам принимающим варфарин

Варфарин взаимодействует как с пищей, так и с лекарственными препаратами, результатом этого взаимодействия является снижение или увеличение свертывающей способности крови. И то и другое является нежелательным, т.к. снижение свертывающей способности это риск кровотечения, а увеличение – риск тромбообразования.  Как было указано выше, варфарин ингибирует синтез витамина К в печени, соответственно продукты содержащие в себе высокие дозы витамина К снижают эффективность варфарина.  Вот некоторые из этих продуктов: 

• Капуста 
• Листья салата 
• Шпинат 
• Огурцы 
• Фасоль 
• Зелень 
• Соя 
• Майонез 
• Кофе 

Это вовсе не значит, что Вам нельзя употреблять эти продукты, это значит, что Вам нельзя резко менять рацион питания, а если это все же произошло, то необходимо обсудить с лечащим врачом необходимость внеочередного контроля МНО.  Если Вам назначают лекарственные препараты, которые Вы не принимали, то Вам обязательно необходимо поинтересоваться взаимодействием этого препарата с варфарином и проконсультироваться с лечащим врачом.  Вы должны понимать, что Вам противопоказано заниматься травмоопасными видами спорта. Так же следует избегать внутримышечных инъекций (если их можно избежать).     Запомните важное правило: при обращении к врачу любой специальности, сообщайте ему, что Вы принимаете варфарин. 

Вы должны знать, что Вы принимаете препарат, который спасает Вам жизнь и сохраняет здоровье, и эффективность варфарина зависит, в том числе, от Вас. 

Взаимодействие с врачом

Учитывая, что варфарин влияет на свертываемость крови, Вы должны знать, в каких случаях Вам следует обращаться к врачу: 

• Падения с высоты 
• Удары по голове 
• Кровянистые выделения из влагалища или обильные месячные 
• Черный стул 
• Темная или красная моча 
• Кровотечения из десен 
• Сыпь или беспричинные синяки на коже 
• Диарея 
• Головные боли или боли в груди 
• Кашель, кровохарканье 

Женщинам следует регулярно контролировать уровень гемоглобина, т.к. варфарин может увеличить кровопотерю при менструальных кровотечениях 

Варфарин взаимодействует с различными лекарственными средствами, которые могут как снижать, так и усиливать его действие. Если Вам назначено новое лекарство, обязательно поставьте в известность своего врача.

Не менее важно понимать, что прием варфарина требует более тщательного отношения к планированию беременности, в случае незапланированной беременности обсудить с врачом переход на использование низкомолекулярных гепаринов. 

Передозировка варфарина

Передозировка варфарина – риск кровотечений, поэтому, необходимо не откладывая обратиться к врачу, если МНО вышло за верхний предел рекомендованный Вам врачом

Лечение отравления варфарином (кумарином)

а) Стабилизация состояния при отравлении варфарином. Morgan отмечает, что ребенок, проглотивший несколько кусочков (или упаковку массой 25 г) 0,005 % отравы для крыс за один прием, обычно находится вне опасности и в лечении не нуждается. Если было проглочено более 25 г отравы, концентрация которой составляла 0,005 % (за один прием или в течение нескольких дней небольшими порциями), следует начать лечение.

Пациентов, получивших передозировку перорального антикоагулянта или проглотивших неопределенное количество лекарственного вещества либо родентицида, следует доставить в отделение интенсивной терапии, где может быть обеспечено тщательное врачебное наблюдение и есть условия для адекватного лабораторного контроля параметров свертывающей системы крови.

Пристальное врачебное наблюдение необходимо для того, чтобы своевременно обнаружить обструкцию дыхательных путей, обусловленную кровотечением. Прием пероральных анти коагулянтов должен быть немедленно прекращен. Тайные источники необходимо исключить.

На основании данных обстоятельного изучения родентицидов противосвертывающего действия в течение 5 лет исследовательская группа штата Вашингтон считает, что в случае однократного проглатывания простых родентицидов варфариновой или суперварфариновой групп без клинических симптомов нет необходимости ни в деконтаминации, ни в разбавлении, ни в обращении в службы «скорой помощи», ни в стационарном лечении, ни в определении протромбинового времени.

Исследователи рекомендуют в первую очередь убедить родителей или лиц, заменяющих родителей, в необходимости наблюдать за ребенком, чтобы вовремя обнаружить признаки кровотечения или появление синяков.

В случае попыток суицида, совершаемых подростками или взрослыми, или в случае неоднократных проглатываний, особенно с участием животных (например, собак), традиционная неотложная терапия может иметь решающее значение. Берут кровь на экспресс-анализ для определения протромбинового времени и активированного парциального тромбопластинового времени, делают клинический анализ.

Протромбиновое время следует определять каждые 12 ч в течение нескольких дней, даже если в исходном исследовании не отмечалось значительного замедления. Если кровотечение сильное, недостаточность факторов II, VII, IX и X возмещают цельной кровью или плазмой (включая свежезамороженную плазму). Ни один из факторов свертывания крови II, VII, IX и X не лабилен при хранении, поэтому использование свежей или замороженной цельной крови или плазмы не является абсолютно необходимым. Следует учитывать потенциальный риск заражения вирусным гепатитом и СПИДом.

Международное нормализованное соотношение (МНС) и снятие противосвертывающего действия варфарина

Витамин К обычно возмещает недостаточность зависимых от витамина К факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также белков С и S.

Передозировки варфарина у пациентов с искусственными клапанами сердца требуют длительного контролируемого частичного обращения противосвертывающей активности, пока концентрации варфарина и метаболитов не снизятся до терапевтического плазменного уровня, равного 3,0 мкг/мл. Как сообщили Toolis и соавт., в результате вливаний свежезамороженной плазмы, проводившихся каждые 12 ч, периоды полужизни варфарина у двух пациентов составили 80 и 45 ч. Кровотечения не наблюдалось.

Протромбиновое соотношение необходимо определять несколько раз в сутки (каждые 12—24 ч после исходного исследования), чтобы установить количество и сроки подачи плазмы. По концентрациям варфарина в плазме можно определить приблизительную продолжительность курса лечения.

б) Очистка пищеварительного тракта. Ипекакуана способна индуцировать внутричерепное кровоизлияние в результате повышения внутричерепного давления. Рвота, вызванная ипекакуаной, может спровоцировать кровотечение в желудочно-кишечном тракте.

Промывание желудка следует производить отсосом или посредством эндотрахеальной интубации с использованием трубки с надувной манжетой, если пациент без сознания или у него притуплена чувствительность. Промывание желудка тоже может спровоцировать кровотечение. Эффективность опорожнения желудка еще не установлена.

Через желудочный зонд можно ввести активированный уголь в виде водной суспензии. Рекомендуемые дозы 50—100 г для взрослых и 15—50 г для детей.

Действие слабительных средств не изучалось.

в) Усиление выведения варфарина. Форсированный диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ нецелесообразны. Гемоперфузия не применялась. Холестирамин, ежедневно вводимый в количестве 12—16 г дробными дозами, успешно сокращает период полужизни и способствует более интенсивному очищению организма от пероральных антикоагулянтов. По некоторым данным, он эффективен при передозировках варфарина, что, возможно, обусловлено прерыванием энтерогепатической рециркуляции варфарина.

Обменное переливание крови может оказаться эффективным при серьезных, опасных для жизни ребенка передозировках, однако недостаточность имеющихся данных не позволяет говорить об этом с уверенностью.

г) Антидоты варфарина. Витамин К1 (фитонадион) способствует снижению протромбинового времени до нормального уровня и уменьшению или прекращению кровотечений.

Если проглочены избыточная доза перорального противосвертывающего лекарственного средства или неизвестная доза перорального противосвертывающего пестицида (например, бродифакума, дифенакума), витамин К1 (фитонадион Mephyton) вводят перорально в дозе 10— 25 мг/сут взрослым и 5—10 мг в сутки детям. Действие витамина К, кратковременно, и поэтому его можно вводить многократно.

Интенсивность обмена К, составляет 30—50 % в час; т. е. весь содержащийся в организме витамин К, замещается каждые 2—3 ч. Вводимый внутримышечно фитонадион (аквамефитон) можно назначать взрослым в дозе 5—10 мг и детям до 12-летнего возраста в дозе 1—5 мг. При сильных передозировках родентицида может потребоваться вводить дозы до 100—125 мг/сут в течение многих недель и месяцев.

Внутривенно витамин К можно вводить медленным вливанием в 0,9 % растворе хлорида натрия или глюкозы. Слишком быстрое вливание может вызвать покраснение, цианоз, головокружение, гипотензию и бронхостеноз. Последующие дозы определяются протромбиновым временем, но оно часто не начинает снижаться до нормы в течение по меньшей мере 3—4 сут. Затем витамин К, вводят внутримышечно или перорально по 10 мг, от 3 до 5 раз в день. Анафилактические реакции могут наблюдаться во время или через несколько минут после прямого внутривенного вливания неразбавленного витамина К1.

Фитонадион быстро абсорбируется при подкожном введении. Последнее предпочтительнее внутривенного, если только не возникнут проблемы, связанные с подкожной абсорбцией.

Если гематологический риск невелик, внутримышечно витамин К может быть введен один (5—10 мг) раздельными дозами.

Рекомендуемая схема лечения при проглатывании антикоагулирующего родентицида (АКР). ПВ — протромбиновое время.

Витамин К1 неэффективен для лечения варфариновой и суперварфариновой интоксикации. Реакция на его введение плохая, и применять его не следует.

Концентрат факторов II, IX, X и внутривенный витамин К1 (2,5 мг) применяют при передозировках пероральных антикоагулянтов. Оба продукта улучшают протромбиновое время и парциальное тромбопластиновое время и способствуют повышению ранее сниженных уровней факторов II, VII и X. Максимальная активность концентрата отмечается через 30 мин, за исключением активности фактора VII. Витамин К, начинает корректировать эти параметры, включая активность фактора VII, через 2 ч, а через 24 ч отмечается перекорректировка.

Концентрат легче контролируется, но его введение сопряжено с опасностью передачи ни А ни В гепатита и СПИДа. Поэтому его применение при передозировках пероральных антикоагулянтов должно быть ограничено коррекцией опасных для жизни кровотечений.

Протромбиновое время следует контролировать часто. При тяжелых отравлениях витамин К, следует непрерывно вводить до тех пор, пока уровень варфарина в плазме не достигнет терапевтического (<1 мкг/мл), чтобы избежать возврата к опасному уровню протромбинового времени.

При выборе витамина К в качестве средства для снятия избыточного противосвертывающего действия варфарина предполагается, что кратковременное повышение МНС сопряжено со значительным риском кровотечения. Следующие факторы обусловливают повышенный риск кровотечения во время длительного противосвертывающего действия варфарина: возраст пациента старше 65 лет; наличие в анамнезе цереброваскулярного заболевания, инсульта или желудочно-кишечного кровотечения; болезнь сердца; одновременное лечение аспирином и гипертензия.

Варфариновая терапия высокой интенсивности также сопряжена с повышенной опасностью кровотечения.

Парентеральное введение витамина К с целью коррекции МНС у пациентов с избыточной антикоагулирующей активностью отнюдь не безопасно. Быстрое внутривенное введение может сопровождаться покраснением лица, потоотделением, болью в груди, гипотензией или диспноэ с анафилаксией или без нее. Были случаи церебрального тромбоза и летального исхода, обусловленные внутривенным и внутримышечным введением витамина К. Введение витамина К может затруднить последующие попытки достичь пероральной антикоагуляции.

В отсутствие кровотечения консервативное лечение без применения витамина К безопасно и позволяет избежать проблем, сопутствующих введению витамина К. Для того чтобы определить пригодность парентерального или перорального введения витамина К в сопоставлении с консервативными методами лечения пациентов с избыточной противосвертывающей активностью, необходимо в будущем провести дополнительные рандомизированные исследования.

д) Поддерживающая терапия отравления варфарином:

1. Контролировать время коагуляции, кровотечения и одностадийное протромбиновое время. Пациенты должны находиться в больнице под постоянным наблюдением до получения лабораторных и клинических данных о том, что угрозы кровотечения нет.

2. Фенобарбитал в дозе 100—120 мг/сут индуцирует гепатический микросомальный обмен кумаринов; эти данные не подвергались тщательной проверке и лекарственное средство не могжет быть в настоящее время рекомендовано.

3. Пациентам, которые нуждаются в неотложном хирургическом вмешательстве в связи с передозировкой пероральных антикоагулянтов, могут потребоваться обменные переливания цельной крови или плазмы с частым определением гематокритного числа; частые анализы на кровь в моче, рвотных массах и стуле; измерение пульса, дыхания и кровяного давления; осмотр кожи и мышц с целью выявления признаков недавнего кровотечения.

4. Лечение сульфатом железа может помочь восполнить массу красных кровяных телец.

5. До выписки из стационара больного должен проконсультировать психиатр.

6. Пациента нельзя выписывать, пока не разработана программа последующего врачебного наблюдения (гематологический контроль и психиатрическая помощь).

В таблице выше представлено соотношение МНС и снижения противосвертывающей активности варфарина.

— Также рекомендуем «Отравление гепарином и его побочные эффекты»

Оглавление темы «Отравление антикоагулянтами»:

1. Кумадиновый и гепариновый рикошеты
2. Отравление варфарином (кумарином) и его побочные эффекты
3. Лечение отравления варфарином (кумарином)
4. Отравление гепарином и его побочные эффекты
5. Тромбоз вызванный гепарином — диагностика, лечение
6. Лечение отравления гепарином
7. Отравление апротинином (трасилолом) и его побочные эффекты
8. Отравление аминокапроновой кислотой и его побочные эффекты
9. Отравление анкродом и его побочные эффекты
10. Отравление хирудином (пиявками) и его побочные эффекты