Геморрагический синдром при хроническом миелолейкозе

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — миелопролиферативное хроническое заболевание, при котором наблюдается повышенное образование грануло-цитов (преимущественно нейтрофилов, а также промиелоцитов, миелоци-тов, метамиелоцитов), являющихся субстратом опухоли. В большинстве случаев закономерным исходом болезни является бластный криз, характе­ризующийся появлением большого количества бластных клеток, рефрак-терностью к терапии и заканчивающийся летально.

Этиология и патогенез.Причиной патологического роста клеток счита­ется мутация клетки-предшественницы миелопоэза (частично детермини­рованная полипотентная клетка). Это доказывается обнаружением у боль­ных ХМЛ специфического маркера — патологической Ph-хромосомы (фи­ладельфийской) в клетках миелоидного, эритроидного, моноцитарного и тромбоцитарного ростков. Ph-хромосома является частым клеточным мар­кером, подтверждающим происхождение всего патологического клона кле­ток при ХМЛ от одной материнской. Несмотря на то что лейкозными яв­ляются все три ростка костного мозга, в развернутой стадии ХМЛ наблю­дается безграничный рост, как правило, одного ростка — гранулоцитарно-го. Существенно повышается в костном мозге продукция мегакариоцитов, в периферической крови — тромбоцитов.

По мере течения болезни моноклоновая стадия сменяется поликлоно-вой, что доказывается появлением клеток с различным неправильным на­бором хромосом. В этом проявляется закон опухолевой прогрессии, кото­рому подчиняется данный лейкоз.

ХМЛ чаще наблюдается у взрослых в возрасте 30—70 лет; отмечается небольшое преобладание мужчин. ХМЛ — наиболее распространенный и всех лейкозов, на него приходится 20 % гемобластозов у взрослых лиц-

Классификация.Как отмечалось, заболевание закономерно проходит своем развитии две стадии — моноклоновую и поликлоновую. Этому с°° ветствуют три стадии хронического миелолейкоза в клиническом отоор жении.

Стадия I — начальная — миелоидная пролиферация костного мо
га + небольшие изменения в крови без явлений интоксикации (в периф
рической крови отмечается до 1—3 % бластов). ^е

Стадия II — развернутая — выраженные клинико-гематологиче ^ проявления (интоксикация продуктами распада лейкозных клеток, увел

е печени и селезенки, миелоидная пролиферация костного мозга + изме-нИиЯ в крови). В периферической крови до 10 % бластов. 116 Стадия Ш — терминальная (соответствует развитию поликлоновой пухоли) — рефрактерность к проводимой цитостатической терапии, исто-° ение, значительное увеличение селезенки и печени, дистрофические из­менения внутренних органов, выраженные изменения крови (анемия, л омбопитопения). Для терминальной стадии ХМЛ характерно развитие

I называемых бластных кризов — появление в периферической крови йгастных клеток (до 30—90 %), в связи с чем заболевание приобретает чер-ы острого лейкоза. Чаще всего в костном мозге и периферической крови й стный КрИЗ характеризуется появлением миелобластов, однако могут встретиться и недифференцируемые бластные клетки. При кариологиче-ском исследовании выявляется поликлоновость патологических клеток. Одновременно происходит значительное угнетение тромбоцитопоэза, раз­вивается геморрагический синдром. Встречается также лимфобластный ва­риант бластного криза (в костном мозге и периферической крови появля­ется большое количество лимфобластов).

Клиническая картина.Клинические проявления ХМЛ могут выражаться большими синдромами.

Миелопролиферативный синдром, в основе которого лежит миелоидная пролиферация костного мозга, включает:

а) общие симптомы, вызванные интоксикацией, разрастаниями лейкоз­
ных клеток в костном мозге, селезенке и печени (потливость, слабость,
снижение массы тела, тяжесть и боль в области селезенки и печени), ос-
салгии;

б) увеличение печени и селезенки;

в) лейкемические инфильтраты в коже;

г) характерные изменения в костном мозге и периферической крови.
Синдром, обусловленный осложнениями:

а) геморрагический диатез (геморрагии и тромбозы вследствие наруше­
ния прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев гемостаза);

б) гнойно-воспалительные (пневмонии, плевриты, бронхиты, гнойные
поражения кожи и подкожной жировой клетчатки), обусловленные резким
снижением активности иммунитета;

в) мочекислый диатез (гиперурикемия вследствие повышенного распада
гранулоцитов).

Различная выраженность синдромов на разных стадиях болезни обу­словливает достаточно полиморфную клиническую картину. Можно на­блюдать больных, не предъявляющих никаких жалоб и вполне трудоспо­собных, и больных с тяжелыми поражениями внутренних органов, исто­щенных, полностью потерявших трудоспособность.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни боль­ные могут не предъявлять жалоб, и заболевание будет диагностировано на последующих этапах. Жалобы общего характера (слабость, потливость, нижение массы тела) могут быть при самых разных заболеваниях, поэто­му рассматривать их на I этапе как специфические для ХМЛ нельзя. Лишь озже, при выявлении других симптомов, указывающих на ХМЛ, они мо-Ут быть интерпретированы как выражение миелопролиферативного син-

1яжесть и боли в области левого и правого подреберий обычно объяс­нится увеличением селезенки и печени. В сочетании с жалобами общего Pj*KTepa и болями в костях они могут ориентировать врача на миелопро-вдферативное заболевание.

В терминальной стадии болезни часть жалоб может быть обусловле
возникновением осложнений: гнойно-воспалительных, геморрагически
диатеза, мочекислого диатеза. г°

На I этапе можно получить сведения об изменениях гемограммы и гт водившемся ранее лечении (цитостатические препараты). Следовательн » если в поле зрения врача попадает больной, которому уже ставили диагн°’ ХМЛ, последующий диагностический поиск значительно упрощается. Ва*3 но выяснить у больных сведения о проводившемся лечении и неэффектщГ ности препаратов, до данного момента улучшающих общее состояние сни» жавших количество лейкоцитов. Такая информация позволит предполо» жить переход в поликлоновую (терминальную) стадию болезни.

На II этапе диагностического поиска возможно получение сведений, по­зволяющих высказать предположение: 1) о характере патологического про­цесса, т.е. существе самого заболевания; 2) о стадии заболевания; 3) о воз­можных осложнениях.

В развернутой и терминальной стадиях выявляются признаки, в суще­ственной мере подтверждающие предположение о ХМЛ: бледность кожных покровов (обусловлена нарастающей анемизацией), кожные геморрагии и инфильтраты (более характерны для терминальной стадии ХМЛ). Сущест­венным признаком является спленомегалия (без увеличения лимфатиче­ских узлов), сочетающаяся с увеличением печени, что при соответствую­щих жалобах и анамнезе может быть расценено как проявление миелопро-лиферативного синдрома.

При развитии осложнений, например инфаркте селезенки, отмечается резкая болезненность ее при пальпации, шум трения брюшины над селе­зенкой. Постепенно селезенка становится плотной (ее масса составляет 6—9 кг, спускается нижним полюсом в малый таз).

Наиболее важные данные для диагноза ХМЛ получают на III этапе ди­агностического поиска.

В I стадии болезни в периферической крови выявляют лейкоцитоз (бо­лее 50 109/л с нейтрофилезом (гранулоциты всех стадий созревания — мие-лоциты, юные, палочкоядерные), эозинофильно-базофильную ассоциацию. Количество тромбоцитов не изменено (иногда немного увеличено). Иногда выявляется небольшое количество бластов — до 1—3 %. Костный мозг бо­гат клеточными элементами с преобладанием элементов гранулоцитарного ряда. Количество эозинофилов, базофилов, гранулоцитов может быть уве­личено.

Во II стадии количество лейкоцитов составляет 50—500 109/л, увеличено содержание незрелых форм (промиелоциты составляют 20—30 %), бласты составляют до 10 %, тромбоциты снижены или увеличены. В костном мозге отмечается выраженная многоклеточность, в лейкограмме сдвиг влево резко выражен, увеличено содержание промиелоцитов, бластов — около 10 %•

В III стадии количество лейкоцитов невелико (до 50 109/л), много не­зрелых форм, бласты составляют более 10 %, среди них встречаются урод­ливые формы. Количество тромбоцитов снижено. В костном мозге содер­жание бластов увеличено, эритропоэз и тромбоцитопоэз угнетены.

Функциональные свойства лейкоцитов и содержание в них ферменто
изменены: снижена активность щелочной фосфатазы нейтрофилов, наРув
шена способность к фагоцитозу. При пункции увеличенной селезеНК|Уь1Х
развернутой стадии болезни обнаруживается преобладание миелоид
клеток (что в норме никогда не встречается). й.

Данный этап оказывается решающим в идентификации бластного Р _ за: нарастание количества бластных клеток в костном мозге и перифер

0й крови (суммарное количество бластов и промиелоцитов равно 20 % с1С£ллее тогда как вне бластного криза это количество обычно не превы­шает 10—15 %)-

Сиинтиграфия костей помогает обнаружить увеличение плацдарма кро-творения (исследование производят при неясном диагнозе; оно не явля­йся обязательным для всех больных ХМЛ).

Диагностика.Выявление ХМЛ в развернутой стадии болезни не пред-тавляет трудностей и основывается на характерных данных анализа крови, С ультатах исследования костного мозга, увеличении печени и селезенки. ^ Диагностическими критериями заболевания являются: . лейкоцитоз более 20-109/л;

• появление в лейкоцитарной формуле пролиферирующих форм (мие-
лобласты и промиелоциты) и созревающих гранулоцитов (миелоциты, ме-

тамиелоциты);

• миелоидная пролиферация костного мозга (по данным миелограммы

и трепанобиопсии);

• снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (менее

25 ед.);

. обнаружение Ph-хромосомы в кроветворных клетках;

• расширение «плацдарма» кроветворения (по данным сцинтиграфии

костей);

• увеличение размеров селезенки и печени.
Дифференциальная диагностика.ХМЛ следует дифференцировать от так

называемых лейкемоидных реакций, которые могут возникать при ряде за­болеваний (туберкулез, рак, различные инфекции, почечная недостаточ­ность и пр.). По определению А.И. Воробьева, лейкемоидная реак­ция — это «изменения в крови и органах кроветворения, напоминающие лейкозы и другие опухоли кроветворной системы, но не трансформирую­щиеся в ту опухоль, на которую они похожи». При лейкемоиднои реакции наблюдается высокий лейкоцитоз, в периферической крови появляются незрелые нейтрофилы, однако базофильно-эозинофильная ассоциация не обнаруживается. Дифференциальный диагноз основывается на выявлении основного заболевания (рак, туберкулез и пр.), а также на повышении ак­тивности щелочной фосфатазы нейтрофилов (вместо ее снижения при ХМЛ). При стернальной пункции для лейкемоиднои реакции характерно увеличение содержания миелоцитов, однако Ph-хромосома никогда не об­наруживается.

Лечение.Основная задача лечения любого гемобластоза (в том числе и ХМЛ) — ликвидация или подавление роста патологического клона клеток. Однако применительно к хроническим лейкозам это не означает, что лю­бого больного, у которого обнаруживается заболевание системы крови, сразу же нужно активно лечить цитостатическими препаратами, подавляю­щими опухолевый рост.

• В начальной стадии болезни (при хорошем самочувствии, но несо­
мненных изменениях в периферической крови и костном мозге) необходи­
мы общеукрепляющая терапия, правильное питание, соблюдение режима

РУда и отдыха (очень важно избегать инсоляции). Больной должен нахо­диться под наблюдением врача; периодически (1 раз в 3—6 мес) необходи­мо исследовать периферическую кровь.

• При появлении симптомов прогрессирования болезни необходимо
Роводить цитостатическую терапию, при этом объем такого лечения зави-
ит от стадии заболевания. При появлении отчетливых симптомов опухо-
евого роста (увеличение размеров селезенки, печени, а также повышение

количества лейкоцитов по сравнению с предшествующим периодом бот ни) проводят так называемую первично-сдерживающую терапию. Обыч^ лечение начинают при содержании лейкоцитов 50—70-109/л. Амбулатоп ° применяют гидроксимочевину (гидреа) в невысоких дозах (при обязател ном гематологическом контроле); после достижения клинической и/и гематологической ремиссии решается вопрос о поддерживающей терапии

• В развернутой стадии болезни объем химиотерапии зависит «группы риска», определяемой наличием неблагоприятных признаков- °Т

1) лейкоцитоз более 200109/л, бластов более 3 %, сумма бластов и пп0 миелоцитов в крови более 20 %, количество базофилов в крови более 10%’■

2) снижение гемоглобина до уровня менее 90 г/л;

3) тромбоцитоз более 500 109/л или тромбоцитопения менее 100 109/л-

4) спленомегалия (селезенка пальпируется на 10 см ниже реберной дуги и более);

5) гепатомегалия (печень пальпируется на 5 см ниже реберной дуги иболее).

Низкий риск — наличие одного признака; промежуточный риск — на­личие 2—3 признаков; высокий риск — наличие 4 признаков и более. При низком и промежуточном риске изначально показана монохимиотерапия при высоком риске с самого начала рекомендуется полихимиотерапия.

В развернутой стадии проводится курсовая химиотерапия. Используют гидреа, но в больших дозах (ежедневно 2—3 приема) под гематологическим контролем: при снижении количества лейкоцитов и тромбоцитов дозу пре­парата уменьшают, а при содержании лейкоцитов 10—20 109/л и тромбоци­тов 100-109/л препарат отменяют. Если ранее эффективные препараты не оказывают действия в течение 3—4 нед, то следует провести курс лечения другим цитостатиком. Так, если гидреа оказывается неэффективной, то на­значают миелосан (бусульфан, милеран), миелобромол.

• После курсовой химиотерапии проводится поддерживающая терапия по схеме, близкой к схеме первично-сдерживающей терапии. Применя­ют препараты, оказавшие терапевтический эффект при курсовой химиоте­рапии.

• Полихимиотерапия проводится курсами при высокой степени риска, а также в терминальной стадии ХМЛ; при бластном кризе — в объеме, со­ответствующем терапии при ОЛ. Используют препараты, оказывающие ци-тостатическое действие на пролиферирующие элементы (цитозар, мето-трексат, винкристин, противоопухолевый антибиотик рубомицина гидро­хлорид). Курсы полихимиотерапии короткие (5—14 дней с перерывами в 7—10 дней).

• В настоящее время появились принципиально новые методы лече­
ния ХМЛ — цитокин а-интерферон (а-ИФН). Дело в том, что в процессе
миелоидной пролиферации мегакариоциты и тромбоциты выделяют боль­
шое количество ростовых факторов, которые сами по себе способствуют
дальнейшей пролиферации мутантных полипотентных и олигопотентны
стволовых клеток, а кроме того, и стромальных клеток. Все это ведет
дальнейшему прогрессированию болезни, а также развитию фиброзных и
менений в костном мозге. Между тем доказано, что а-ИФН по своему хи
мическому строению и функциональным свойствам является антагонист
ростовых факторов; он выделяет субстанции, которые тормозят стимул
рующее действие мегакариоцитов на кроветворение и обладают антипро-
феративной активностью по отношению к родоначальным клеткам кро ^
творения; кроме того, а-ИФН стимулирует противоопухолевый иммунй ^
Следовательно, создаются условия для сохранения нормального крове

ия, при этом а-ИФН не обладает цитостатическим действием, что яв-РеНтсЯ’ весьма привлекательным свойством, так как отсутствует депрессив-лЯе влияние на нормальные клетки костного мозга. Н° На практике используют рекомбинантный а-ИФН — реаферон, или

тпон «А», который вводится внутримышечно или подкожно в дозах йН 2 до 9 МИ/м2 в день (по данным разных авторов) в течение 2—6 мес /f МИ = 1 °00 °°0 ЕД)’ позволяющий добиться гематологической ремис-

и v многих больных. При лечении этим препаратом возможно появление ‘типпоподобного» синдрома — повышение температуры, головная боль, «омота в мышцах, общее плохое самочувствие, однако прием парацетамола ^пирует эти явления.

Интрон «А» иногда комбинируют с цитостатическим препаратом — гидреа или цитозин-арабинозидом (цитозаром), что позволяет улучшить пезультаты лечения; 5-летняя выживаемость при лечении интроном «А» 32—89 мес (у 50 % больных), тогда как при лечении миелосаном этот по­казатель равен 44—48 мес.

Весьма существенно, что при лечении а-ИФН может наступить не только гематологическая, но и цитогенетическая ремиссия, когда в клетках крови и костного мозга Ph-хромосома вообще не определяется, что позво­ляет говорить не столько о ремиссии, сколько о полном выздоровлении от

ХМЛ.

В настоящее время основным «событием» в лечении ХМЛ является но­вый препарат — блокатор мутантной тирозинкиназы (белок р210) — гливек (STI-571). Препарат назначают в дозе 400 мг/м2 в течение 28 дней. При бластном кризе ХМЛ доза составляет 600 мг/(м2-сут). Применение препа­рата приводит к полной ремиссии заболевания без эрадикации опухолевого клона. В настоящее время гливек является препаратом выбора при ХМЛ.

• При значительном увеличении селезенки иногда осуществляют об­лучение рентгеновскими лучами, что приводит к уменьшению ее размеров.

• При гнойно-воспалительных осложнениях проводят антибиотикоте-рапию.

• Гемотрансфузии при ХМЛ показаны при выраженном анемическом синдроме, не поддающемся цитостатической терапии, или лечении препа­ратами железа при железодефицитном ее происхождении. Больных ХМЛ ставят на диспансерный учет, проводят периодические осмотры с обяза­тельным гематологическим контролем.

Прогноз.Длительность жизни больных ХМЛ в среднем составляет 3—5 лет, у некоторых больных достигает 7—8 лет. Продолжительность жизни после бластного криза редко превышает 12 мес. Использование интрана А существенно изменяет прогноз заболевания к лучшему.

Профилактика.Мер предупреждения ХМЛ не существует, в связи с чем можно говорить лишь о вторичной профилактике болезни, которая состоит в предупреждении обострений болезни (поддерживающая терапия, исклю­чение инсоляции, простудных заболеваний и пр.).