Геморрагический синдром при хроническом лейкозе

Распространение острых лейкозов повсеместное, в различных странах среднегодовой показатель данным заболеванием находится в пределах от 1,8 до 4,3 на миллион жителей. У взрослого населения 80% случаев приходится на миелобластный вариант острых лейокозов, у детей до 90% — на острый лимфобластный лейкоз [4].

В конце ХХ века в России для лечения данного заболевания был принят протокол ALL-BFM-90, благодаря чему значительно изменился исход острых лейкозов, которые еще недавно считались абсолютно фатальными заболеваниями, но также предустановленное им лечение ведет к тяжелым последствиям – инфекционно-септическим, органотоксическим осложнениям [3,5,6]. В данный момент ремиссия достигает 93%.

Нельзя забывать таком опасном осложнении острых лейкозов – геморрагическом синдроме(ГС), который отрицательно сказывается на итоге лечения больных и не позволяет проводить лечение в полной мере.

Информация из литературных источников говорит о неполном и не вовремя начинающемся распознавании нарушений системы гемостаза и их корректировка у людей с острым лейкозом во время химиотерапии [1,5]. Возникновение геморрагического синдрома при острых лейкозах — сложный вопрос, так как имеет прямую связь с самим опухолевым процессом, лечением и осложнениями. Учитывая вышеизложенное, необходимо изучать воздействие нарушения системы гемостаза на развитие геморрагического синдрома у пациентов с острым лейкозом.

Геморрагический синдром — это важнейшее проявление острых лейкозов. Он вызван тромбоцитопенией (вытеснение костного мозга), повышением проницаемости стенки сосудов (тяжелая анемия – расстройство питания эндотелия и сосудистой стенки vasa vasorum; тромбоцитопения – расстройство питания сосудов со стороны эндотелия), дефицитом свертывающих факторов ( нарушение синтеза плазменных факторов свертывания крови из-за инфильтрации печени бластами).

Нарушения свертываемости при опухолевых заболеваниях системы крови обусловлены самой неоплазией [6]; механизмы часто обсуждаются в литературе. По мнению одних исследователей, ГС чаще всего бывает вызван развитием амегакариоцитарной тромбоцитопении по причине угнетения нормального кроветворения [7]. Другие авторы причиной ГС считают возможность бластных клеток выделять тканевой фактор и активированные факторы свертывания, а также раковые прокоагулянты, являющиеся прямыми активаторами факторами свертывания II и Х. Также лейкемические клетки, находящиеся в периферической крови, производят множество фибринолитических и антифибринолитических средств, которые приводят к повышенному свертыванию крови, понижение фибринолитической активности и возникновению продуктов фибринолиза [3, 8]. Существенную роль имеет выделение цитокинов и других метаболитов, вызывающих дефект эндотелия сосудов и усиливающих адгезию и агрегацию тромбоцитов [1,3]. Тромботические осложнения у лиц с острыми лейкозами соотносят в первую очередь с тем, что при гиперлейкоцитозе в остром периоде заболевания возникает агрегация лейкоцитов в микрососудистом русле, что приводит к ДВС-синдрому, который усугубляет лейкостаз и развивается полиорганная недостаточность [3].

Начальная стадия острого лейкоза с выраженными геморрагическими явлениями — наблюдается у 10% пациентов, проявляется различными профузным кровотечением (носовым, желудочно-кишечным, церебральным и др.)

В развернутой (второй) стадии острого лейкоза геморрагическому синдрому свойственны кожные геморрагии петехиально-пятнистого характера [8].

При парентеральном введении препаратов появляются значительные по размерам кровоизлияния в местах инъекций. В последней стадии на месте данных кровоизлияний в стенке ЖКТ появляются язвенные и некротические изменения. Ярко проявляющийся геморрагический синдром зафиксирован при промиелоцитарном лейкозе.

Частота встречаемости данной формы лейкозов у взрослых — 3,7 % случаев, у детей промиелоцитарный лейкоз отмечается очень редко. Эта форма ярко демонстрирует геморрагический синдром, который зачастую является одним из первых симптомов промиелоцитарного лейкоза. У больных промиелоцитарным лейкозом появляются кровоизлияния на местах травм, эпистаксис, маточные кровотечения, кровоизлияния в жизненно важные органы. В развитии геморрагий немаловажную роль играют сами лейкозные клетки, которые содержат большое количество тромбопластина на своей поверхности и в цитоплазматических гранулах. При разрушении лейкозных клеток потенцируется развитие синдрома дессименированного внутрисосудистого свертывания крови из-за высвобождения фактора свёртывания крови III и лизосомальных протеаз вне клетки.

Геморрагический синдром зачастую отсутствует при остром лимфобластном лейкозе.

В 15-20% случаев геморрагический синдром является основным фактором, приводящим к гибели пациентов из-за массивных кровотечений и кровоизлияний, так самая частая причина гибели пациентов с острым лейкозом — апоплексический удар, легочное кровотечение. Это связано с несколькими обстоятельствами. Первое, что ведет к данным последствиям — при острых лейкозах в различных органах и тканях, в том числе в сосудистой стенке, появляются очаги экстрамедуллярного кроветворения. Это говорит о том, что в стенке кровеносного сосуда появляется кроветворная ткань, из-за чего стенка сосуда становится хрупкой, что является базой для геморрагий. Второе, у пациентов появляется тромбоцитопения, данное явление при условии повреждения сосудистой стенки является основанием для длительного кровотечения [7].

Система гемостаза у пациентов с острым лейкозом страдает еще до начала лечения и ее состояние ухудшается на фоне терапии по программе, нарушения имеют разнонаправленный характер.

В первой стадии болезни и после лечения они вызваны активацией внутрисосудистого свертывания крови с умеренной и высокой тромбинемией.

Типы кровоточивости при остром лейкозе — микроциркуляторный и смешанный.

В начале заболевания геморрагический синдром вызван тромбоцитопенией, а в ходе проведения химиотерапии и использованием факторов свертывания крови и становлением синдрома дессименированного внутрисосудистого свертывания [2].

Тяжелая аплазия кроветворения, вызванная лейкозным процессом, является причиной развития бактериальных инфекций в первично-активной фазе заболевания [9]. Поскольку инфекции и тромбогеморрагические осложнения, в том числе зависящие от самого лейкозного процесса, могут повысить летальность, актуальными остаются вопросы дальнейшего изучения патогенеза острых лейкозов и разработки методов ранней диагностики осложнений.

Список литературы:

1) Алексеев Н.А., Воронцов И.М. // Лекозы у детей — Л.: Медицина. — 1988. — С. 248.

2) Рощик A.C., Колесникова О.И., Волоскова Н.И. Роль нарушений системы гемостаза у детей с острым лимфобластным лейкозом. II Проблемы патологии системы гемостаза, Барнаул, 2007, с. 187-190.

3) Румянцева Ю.В., Карачунский А.И. // Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России и Белоруссии: стратегия Москва — Берлин. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2007. — Т.6, №4. — С. 13.

4) Третяк Н.М. Гематологія / Н.М. Третяк – К.: Зовнішня торгівля, 2005. – 240 с.

5) Экспериментальные модели в патологии: учебник/ В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. – Пермь: Перм. гос. ун-т., 2011. – 267 с.

6) Холмогорова О.П., Гуляева И.Л., Асташина Н.Б. Стоматологический статус пациентов с хроническим лейкозом // Международный студенческий научный вестник. – 2017. — № 4-9. – С. 1304-1307.

7) Breiteeld P.P. // Acutae lymphoblastic leukemia. Blood Disease of infancy and Childhood/ed D.R.Miller. — Baltimore. — 1990. — P. 175.

8) Lukens J.N. // Acute lymphoblastic leukemia. Wintrobe´s Clinical Hematology/Eds G.R.Lee et al. — London. — 1993. — P.1892.

9) [Электронный ресурс] Патология крови и кроветворения URL: https://www.4astniydom.ru/8/patologiya-krovi-i-krovetvoreniya/leikozy (дата обращения: 26.05.2017)

лейкоциты).

Виды лейкозов — острые и хронические

• Острые лейкозы – это быстропрогрессирующие заболевания, развивающиеся в результате нарушения созревания клеток крови (белых телец, лейкоцитов) в костном мозге, клонирование их предшественников (незрелых (бластных), клеток), образование из них опухоли и её разрастание в костном мозге, с возможным дальнейшим метастазированием (распространением с током крови или лимфы опухолевых клеток в здоровые органы).
• Хронические лейкозы отличаются от острых, тем что, заболевание протекает длительно годами, происходит патологическая выработка клеток предшественниц и зрелых лейкоцитов, нарушая образование и остальных клеточных линий (эритроцитарной линии и тромбоцитарной). Образуется опухоль из зрелых и молодых клеток крови.

Так же лейкозы делятся на различные типы, и их названия формируются в зависимости от типа клеток, которые лежат в их основе.  Некоторые типы лейкозов: острые лейкозы (лимфобластный, миелобластный, монобластный, мегакариобластный, эритромиелобластный, плазмобластный и т.д.), хронические лейкозы  (мегакариоцитарный, моноцитарный, лимфоцитарный, миеломная болезнь и т.д.).
Лейкозами могут заболеть как взрослые, так и дети. Мужчины и женщины болеют в одинаковом соотношении. В разных возрастных группах встречаются разные типы лейкозов. В детском возрасте, чаще встречается острый лимфобластный лейкоз, в возрасте 20-30 лет — острый миелобластный, в 40-50 лет — чаще встречается хронический миелобластный, в старческом возрасте – хронический лимфоцитарный лейкоз.

Анатомия и физиология костного мозга

Костный мозг – это ткань находящаяся внутри костей, преимущественно в костях таза. Это самый главный орган, участвующий в процессе кроветворения (рождение новых клеток крови: эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов). Этот процесс необходим организму, для того чтобы, заменить погибающие клетки крови, новыми. Костный мозг состоит из фиброзной ткани (она образует основу) и кроветворной ткани (клетки крови на разных этапах созревания). Кроветворная ткань включает 3 клеточные линии (эритроцитарный, лейкоцитарный и тромбоцитарный), по которым образуются соответственно 3 группы клеток (эритроциты, лейкоциты и тромбоциты). Общим предком этих клеток, является стволовая клетка, которая запускает процесс кроветворения. Если нарушается процесс образования стволовых клеток или их мутация, то нарушается процесс образования клеток по всем 3 клеточным линиям.

Эритроциты – это красные кровяные клетки, содержат гемоглобин, на нём фиксируется кислород, при помощи которого питаются клетки организма. При недостатке эритроцитов происходит недостаточное насыщение клеток и тканей организма кислородом, в результате чего проявляется различными клиническими симптомами.

Лейкоциты к ним относятся: лимфоциты, моноциты, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы. Представляют собой белые клетки крови, они играют роль в защите организма и выработке иммунитета. Их недостаток вызывает снижение иммунитета и развитие различных инфекционных заболеваний.
Тромбоциты – это кровяные пластинки, которые участвуют в образовании тромба. Недостаток тромбоцитов приводит к различным кровотечениям.
Подробнее о видах кровяных клеток читайте в отдельной статье пройдя по ссылке.

Причины лейкоза, факторы риска

Воздействие ряда факторов приводит к мутации (изменение) гена отвечающего за развитие и созревание молодых (бластных) клеток крови (по эритроцитарному пути, по лейкоцитарному и по тромбоцитарному пути) или мутация стволовой клетки (первоначальная клетка, которая запускает процесс кроветворения), в результате чего они становятся злокачественными (опухолевыми). Быстрое размножение опухолевых клеток, нарушает нормальный процесс кроветворения и замещение здоровых клеток опухолью.
Факторы риска, приводящие к лейкозу:

• Ионизирующая радиация: подвергаются врачи рентгенологи, после атомной бомбардировки, лучевая терапия, ультрафиолетовое излучение;
• Химические канцерогенные вещества: толуол, входит в состав красок, лаков; пестициды используются в сельском хозяйстве;  мышьяк встречается в металлургии; некоторые лекарственные препараты, например: Хлорамфеникол и другие;  
• Некоторые виды вирусов: HTLV (Т — лимфотропный вирус человека);
• Бытовые факторы: выхлопы автомобилей, добавки в различные пищевые продукты, курение;
• Наследственная предрасположенность к раковым заболеваниям;
• Механические повреждения тканей.

Симптомы различных видов лейкозов

1. При острых лейкозах отмечаются 4 клинических синдрома:

• Анемический синдром: развивается из-за недостатка выработки эритроцитов, могут присутствовать множество симптомов или некоторые из них. Проявляется в виде усталости, бледности кожи и склер, головокружение, тошнота, быстрое сердцебиение, ломкость ногтей, выпадение волос, патологическое восприятие запаха;
• Геморрагический синдром: развивается в результате недостатка тромбоцитов. Проявляется следующими симптомами: вначале кровотечения из десен, образование синяков, кровоизлияния в слизистые оболочки (язык и другие) или в кожу, в виде мелких точек или пятен. В дальнейшем при прогрессировании лейкоза, развиваются и массивные кровотечения, в результате ДВС синдрома (диссеминированное внутрисосудистое свёртывания крови);
• Синдром инфекционных осложнений с симптомами интоксикации: развивается в результате недостатка лейкоцитов и с последующим снижением иммунитета, повышение температуры тела до 390С, тошнота, рвота, потеря аппетита, резкое снижение веса, головная боль, общая слабость. У больного присоединяются различные инфекции: грипп, пневмония, пиелонефрит, абсцессы, и другие;
• Метастазы — по току крови или лимфы опухолевые клетки попадают в здоровые органы, нарушая их структуру, функции и увеличивая их в размере. В первую очередь метастазы попадают в лимфатические узлы, селезёнку, печень, а потом и в другие органы.

Миелобластный острый лейкоз, нарушается созревание миелобластной клетки, из которой, созревают эозинофилы, нейтрофилы, базофилы. Заболевание развивается быстро, характеризуется выраженным геморрагическим синдромом, симптомами интоксикации и инфекционными осложнениями. Увеличение в размерах печени, селезёнки, лимфатических узлов. В периферической крови сниженное количество эритроцитов, выраженное снижение лейкоцитов и тромбоцитов, присутствуют молодые (миелобластные) клетки.
Эритробластный острый лейкоз, поражаются клетки предшественницы, из которых в дальнейшем должны развиться эритроциты. Чаще встречается в пожилом возрасте, характеризуется выраженным анемическим синдромом, не наблюдается увеличение селезёнки, лимфатических узлов. В периферической крови снижено количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, наличие молодых клеток (эритробластов).
Монобластный острый лейкоз, нарушается выработка лимфоцитов и моноцитов, соответственно они будут снижены в периферической крови. Клинически, проявляется, повышением температуры и присоединением различных инфекций.
Мегакариобластный острый лейкоз, нарушается выработка тромбоцитов. В костном мозге при электронной микроскопии обнаруживают мегакариобласты (молодые клетки, из которых образуются тромбоциты) и увеличенное содержание тромбоцитов. Редкий вариант, но чаще встречается в детском возрасте и обладает неблагоприятным прогнозом.
Хронический миелолейкоз, усиленное образование миелоидных клеток, из которых образуются лейкоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), в результате чего, уровень этих групп клеток будет повышен. Долгое время может протекать бессимптомно. Позже появляются симптомы интоксикации (повышение температуры, общая слабость, головокружение, тошнота), и присоединение симптомов анемии, увеличение селезёнки и печени.
Хронический лимфолейкоз, усиленное образование клеток — предшественниц лимфоцитов, в результате уровень лимфоцитов в крови повышается. Такие лимфоциты не могут выполнять свою функцию (выработка иммунитета), поэтому у больных присоединяются различные виды инфекций, с симптомами интоксикации.

Диагностика лейкоза

1. Общий анализ крови:

• Снижение уровня гемоглобина (норма 120г/л);
• Снижение уровня эритроцитов (норма 3,5-5,5*1012/л);
• Низкие тромбоциты (норма 150-400*109/л);
• Ретикулоциты (молодые эритроциты) уровень уменьшается или отсутствуют (норма 02-1%);
• Бластные (молодые) клетки >20% при остром лейкозе, а при хроническом может быть и меньше (норма до 5%);
•  Изменяется количество лейкоцитов: у 15% больных с острым лейкозом увеличивается >100*109/л, остальные больные могут иметь умеренное увеличение или даже снижение. Норма лейкоцитов – (4-9*109/л);
• Уменьшение числа нейтрофилов (норма 45-70%);
• Отсутствие палочкоядерных лейкоцитов, эозинофилов и базофилов;
• Увеличение СОЭ (норма 2-12мм/ч).

2. Биохимический анализ крови: неспецифический метод, указывает на изменение показателей в результате поражения печени, почек:

• Повышение уровня лактатдегидрогеназы (норма 250 Ед/л);
• Высокий АСАТ (норма до 39 Ед/л);
• Высокая мочевина (норма 7,5 ммоль/л);
• Повышение мочевой кислоты (норма до 400 мкмоль/л);
• Повышение билирубина ˃20мкмоль/л;
• Снижение фибриногена
• Снижение общего белка
• Снижение глюкозы ˂ 3,5 ммоль/л.

3. Миелограмма (анализ пунктата костного мозга): является методом выбора для подтверждения острого лейкоза

• Бласты (молодые клетки) >30%;
• Низкий уровень эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов.

4.  Трепанобиопсия (гистологическое исследование биоптата из повздошной кости): не позволяет точно поставить диагноз, а лишь определяет разрастание опухолевых клеток, с вытеснением нормальных клеток.
5. Цитохимическое исследование пунктата костного мозга: выявляет специфические ферменты бластов (реакция на пероксидазу, липиды, гликоген,  неспецифическую эстеразу), определяет вариант острого лейкоза.
6. Иммунологический метод исследования: выявляет специфические поверхностные антигены на клетках, определяет вариант острого лейкоза.
7. УЗИ внутренних органов: неспецифический метод, выявляет увеличенные печень, селезёнку и другие  внутренние органы с метастазами опухолевых клеток.
8. Рентген грудной клетки:  является, неспецифическим метом, обнаруживает наличие воспаления в лёгких при присоединении инфекции и увеличенные лимфатические узлы.

Лечение лейкозов

Лечение лейкоза проводится в стационаре.

Медикаментозное лечение

1.  Полихимиотерапия,  применяется с целью противоопухолевого действия:

Для лечения острого лейкоза, назначается сразу несколько противоопухолевых препаратов: Меркаптопурин, Лейкеран, Циклофосфан, Фторурацил и другие. Меркаптопурин принимается по 2,5 мг/кг массы тела больного (лечебная доза), Лейкеран назначается в дозе по 10 мг в сутки. Лечение острого лейкоза противоопухолевыми препаратами, продолжается 2-5 лет на поддерживающих (меньших) дозах;

2. Трансфузионная терапия: эритроцитарная масса, тромбоцитарная масса, изотонические растворы, с целью коррекции выраженного анемического синдрома,  геморагического синдрома и дезинтоксикации;
3.  Общеукрепляющая терапия:

• применяется с целью укрепления иммунитета. Дуовит по 1 таблетке 1 раз в день.
• Препараты железа, для коррекции недостатка железа. Сорбифер по 1 таблетке 2 раза в день.
• Иммуномодуляторы повышают реактивность организма. Тималин, внутримышечно по 10-20 мг 1 раз в день, 5 дней, Т-активин, внутримышечно по 100 мкг 1 раз в день, 5 дней;

4. Гормонотерапия: Преднизолон в дозе по 50 г в день.
5. Антибиотики широкого спектра действия назначаются для лечения присоединяющих инфекций. Имипенем  по 1-2 г в сутки.
6. Радиотерапия применяется для лечения хронического лейкоза. Облучение увеличенной селезёнки, лимфатических узлов.

Хирургическое лечение 

Подразумевает трансплантацию костного мозга. Перед операцией проводится подготовка с иммунодепрессивными препаратами (Преднизолон), тотальное облучение и химиопрепараты. Пересадка спинного мозга обеспечивает 100% выздоровление, но опасным осложнением может быть отторжение трансплантата, при его несовместимости с клетками хозяина.

Народные методы лечения

Использование солевых повязок с 10% солевым  раствором (100 г соли на 1 литр воды). Намочить льняную ткань в горячем растворе, ткань немного сжимать, сложить в четверо, и накладывать на больное место или опухоль, закрепить лейкопластырем.

Настой из измельчённых игл сосны, сухая кожа лука, плоды шиповника, все ингредиенты смешать, залить водой, и довести до кипения. Настоять сутки, процедить и пить вместо воды.

Употреблять соки из красной свеклы, граната, моркови. Кушать тыкву.

Настой из цветков каштана: взять 1 столовую ложку  цветков каштана, залить в них 200 г воды, вскипятить и оставить настаиваться на несколько часов. Пить по одному глотку на один приём, необходимо выпить 1 литр в день.
Хорошо помогает в укреплении организма, отвар из листьев и плодов черники. Кипятком примерно 1 литр, залить  5 ложек листьев и плодов черники, настоять несколько часов, выпивать всё за один день, принимать около 3 месяцев.