Фото детей с синдромом кабуки

Синдром Кабуки

Патология имеет гетерогенную этиологию. Известно, что синдром является врожденным. Большая часть диагностированных случаев заболевания носит спорадический характер и развивается вследствие мутаций, возникающих «де ново». Факторы, влияющие на изменчивость, не определены. В 2010-2012 г.г. изучены две наиболее часто регистрируемые наследственные формы синдрома, в основе которых лежат мутации генов:

• KMT2D (MLL2). Ген кодирует лизин-специфическую метилтрансферазу 2D, расположен в локусе 12q13.12. Мутация вызывает первый тип заболевания (KS1) с аутосомно-доминантным наследованием. Обнаруживается у 70% пациентов.
• KDM6A. Ген расположен на участке Xp11.3, кодирует лизин-специфичную 6А деметилазу, выступает кофактором KMT2. Генный дефект связан с развитием второго типа синдрома (KS2), имеющего наследование, сцепленное с Х-хромосомой. Составляет около 5% случаев патологии.

В генетических исследованиях встречаются данные о сочетании синдрома Кабуки с другими наследственными заболеваниями: синдромом Фрейзера, гипокалиемическим периодическим параличом, синдромом Фанкони, сахарным диабетом 1 типа. Сообщается о наличии у больных структурных перестроек хромосом, таких как кольцевая Х-хромосома, транслокации, дупликации, инверсии 8 хромосомы. Относительно небольшая выборка пациентов и сравнительно недавнее внедрение молекулярно-цитогенетических методов диагностики оставляют перспективы для дальнейших исследований этиологии синдрома.

Клиническая картина характеризуется множественными дефектами, затрагивающими различные анатомические системы: лицевой скелет, опорно-двигательный аппарат, кожные покровы, сердечно-сосудистую систему, ЖКТ, мочеполовые органы, анализаторы и пр. Также выявляются нарушения неврологического, эндокринного, иммунного статуса различной степени выраженности. Наиболее патогномоничны для синдрома лицевой дисморфизм, который делает лица пациентов, похожими на маску актеров театра кабуки, низкорослость и снижение интеллекта.

Лицевые аномалии включают микроцефалию, высоко поднятые (аркообразные) брови, гипертелоризм, антимонголоидную глазную щель (опущение наружных уголков глаз относительно внутренних), эктропион нижнего века. Дополняют портрет больного с синдромом Кабуки низко расположенные торчащие и деформированные уши, широкий приплюснутый нос, маленький рот с тонкими губами. Реже отмечается голубоватая окраска склер, небные расщелины, заячья губа, микрогнатия, аномалии зубов (гиподонтия, микродонтия, неправильный прикус). Своеобразное выражение лица заметно уже в раннем детстве, с годами же черты приобретают еще более грубый и гротескный вид.

Отклонения в развитии костно-суставной системы представлены деформацией позвонков, сколиозом, недоразвитием трубчатых костей, полиморфными аномалиями пальцев рук (брахидактилией, синдактилией, арахнодактилией, клинодактилией), деформацией стопы. Уже на первом году жизни обнаруживается задержка роста, в последующем низкорослость сохраняется и становится более заметной. Характерна гипермобильность суставов, являющаяся причиной частых вывихов. Со стороны кожных покровов встречается гиперэластичность кожи, наличие гипо- и гиперпигментированных пятен, гиперемия кожи лица, алопеция и гирсутизм. Важный дерматоглифический маркер – выступающие подушечки пальцев рук.

Из висцеральных пороков при синдроме Кабуки наиболее часты и клинически значимы ВПС (дефекты перегородок, единственный желудочек, коарктация аорты, тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов), аномалии ЖКТ (незавершенный поворот кишечника, атрезия ануса, врожденные диафрагмальные грыжи), пороки развития мочевого тракта (гидронефроз, подковообразная почка). У девочек может отмечаться преждевременное телархе, у мальчиков – крипторхизм, гидроцеле и микропенис.

Анатомическим дефектам сопутствуют функциональные расстройства ‒ синдромы мальабсорбции и холестаза, сердечные блокады, мочеточниковый рефлюкс. Патология зрительного анализатора включает миопию, астигматизм, катаракту, птоз, косоглазие. У большинства детей диагностируется тугоухость.

У 80% пациентов обнаруживаются неврологические нарушения: гипотонус мышц, тремор, судороги, эпилепсия, ЗПРР. Степень олигофрении варьирует от слабой до умеренно выраженной. Могут наблюдаться черты аутистического поведения, обсессивно-компульсивный синдром.

Ввиду дефектов иммунной регуляции и снижения уровня сывороточных Ig отмечаются частые инфекции, аутоиммунные патологии (тромбоцитопеническая пурпура, геморрагический васкулит.), гематологические заболевания (гемолитическая анемия). Из гормональных нарушений наиболее часты СД 1 типа, врожденный гипотиреоз, снижение секреции СТГ и АКТГ, ожирение.

Основная проблема диагностики – низкая информированность специалистов первичного звена о данном синдроме, отсутствие четко выработанных клинических критериев и методов лабораторной верификации заболевания. Диагноз в основном устанавливается на основании фенотипичеких маркеров; в крупных медицинских центрах доступно генетическое тестирование. Первичная диагностика проводится генетиком, однако пациенты с синдромом Кабуки требуют обследования и курации целым рядом специалистов: педиатром, кардиологом, неврологом, ортопедом, урологом, иммунологом, ортодонтом и т. д. Этапы обследования включают:

• Портретную диагностику. Ядро признаков составляют лицевые стигмы, отставание в росте, скелетные аномалии. Кроме высокочастотных проявлений учитываются и редко встречающиеся атипичные признаки, известные по описаниям отдельных клинических наблюдений (витилиго, множественные гемангиомы, гипоспадия).
• Генетические исследования. Выполняются в специализированных лабораторных центрах. Позволяют изучить мутационный статус генов MLL2 и KDM6A. Для проведения высокоточной диагностики используются методы флюоресцентной (FISH) и сравнительной геномной гибридизации на микрочипах (aCGH). Обязательно обследование родителей на наличие аналогичных мутаций.
• Лабораторную диагностику. Гемограмма характеризуется тромбоцитопенией, лейкопенией, нейтропенией. Для обнаружения сопутствующих нарушений проводятся гормональные и иммунологические анализы. Исследуется гликемический профиль, уровень гормонов щитовидной железы и гипофиза, иммуноглобулинов, ЦИК.
• Инструментальное обследование. Осуществляется с целью выявления сопутствующих органных нарушений. Первоочередная диагностика включает ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости и почек, рентгенографию костей и позвоночника. При эписиндроме выполняется видео-ЭЭГ-мониторинг. Дополнительно проводится офтальмологическое обследование, аудиометрия.

При высоких рисках рождения ребенка с генетическими аномалиями назначается инвазивная пренатальная диагностика с последующим полногеномным секвенированием. Дифференциальная диагностика осуществляется с другими генетическими синдромами, сопровождающимися множественными нарушениями развития: Ди Джорджи, Ван-дер-Вуда, Мельника-Фрейзера, Элерса-Данло, Чарджа и другими.

Ввиду генетической детерминированности заболевания полное излечение невозможно. Стандарты терапии синдрома не регламентированы, на практике применяется симптоматический подход к устранению тех нарушений, которые мешают развитию ребенка. Хирургическая патология (грыжи, ВПС, расщелины ЧЛО, атрезия анального канала, крипторхизм и т.п.) устраняются в ходе оперативного лечения.

Сопутствующие аутоиммунные расстройства корригируются назначением глюкокортикоидов, иммуносупрессоров, моноклональных антител. Рецидивирующие инфекционные процессы диктуют необходимость применения антибактериальных средств, внутривенного введения человеческого иммуноглобулина. При выявлении диабета 1-го типа решается вопрос о назначении инсулинотерапии.