Формулировка диагноза при антифосфолипидном синдроме

Антифосфолипидный синдром — приобретенное аутоиммунное тромбофилическое состояние, проявляющееся тромботическими и акушерскими осложнениями, связанными с наличием в крови антифосфолипидных антител.

Эпидемиология
Антифосфолипидные антитела в популяции обнаруживают в 1-5,6%, причем у женщин в 2-5 раз чаще, чем у мужчин. Во время беременности антифосфолипидные антитела выявляют у 2-4% женщин. Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности антифосфолипидного синдрома диагностируют в 27-42%. Среди пациентов с системной красной волчанкой антифосфолипидный синдром обнаруживаются в 40% случаев.

Классификация

Выделяют следующие формы антифосфолипидного синдрома:
— первичный антифосфолипидный синдром;
— вторичный антифосфолипидный синдром:
— на фоне аутоиммунных заболеваний;
— на фоне злокачественных опухолей;
— лекарственно-индуцированный;
— инфекционно-опосредованный;
— катастрофический антифосфолипидный синдром;
— серонегативный антифосфолипидный синдром.

Категории антифосфолипидного синдрома:
— I — наличие более одного лабораторного критерия (любая комбинация);
— II a — наличие только ВА;
— II b — наличие только антикардиолипиновых антител;
— II c — наличие только антител к β2-гликопротеину.

Этиология
Механизм инициации выработки организмом антифосфолипидных антител остается не до конца изученным.

Как и другие аутоиммунные заболевания, антифосфолипидный синдром возникает в результате сочетания факторов воздействия окружающей среды (инфекции, лекарственные препараты и др.) и наследственных факторов. Теорию наследственной предрасположенности подтверждает то, что у больных с антифосфолипидным синдромом достоверно чаще, чем в популяции выявляют антигены системы HLA DR4, DR7, DRw53. Выработку антифосфолипидных антител в крови на фоне инфекционных заболеваний бактериальной и особенно вирусной этиологии (инфекционный моно-нуклеоз, цитомегаловирусная инфекция, сифилис, болезнь лайма, ВИЧ, ветряная оспа, гепатит С) можно объяснить феноменом молекулярной мимикрии, полик-лональной активацией аутореактивных клеток или аутоантител с образованием иммунных комплексов, нарушением элиминации аутоантигенов, нарушением генерации регуляторных Т-клеток. Наличие латентной инфекции может способствовать развитию тромботических осложнений при антифосфолипидном синдроме, несмотря на различия в иммунологических свойствах антифосфолипидных антител при истинных аутоиммунных процессах и воспалительных заболеваниях.

Патогенез
Патогенез практически всех клинических проявлений антифосфолипидного синдрома, включая акушерские осложнения, универсален и осуществляется через нарушение микроциркуляции, гемостаза и патологию сосудистой стенки.

Антифосфолипидные антитела нарушают баланс системы гемостаза, влияя на различные его ступени: активируя коагуляцию и тромбоцитарное звено, блокируя фибринолиз и антикоагулянтную систему, активируя процессы воспаления. Центральная роль в развитии тромбозов и акушерской патологии принадлежит эндотелиальным клеткам, моноцитам, тромбоцитам и системе комплимента. Под воздействием антифосфолипидных антител происходит активация эндотелиальных клеток и моноцитов, которые совместно увеличивают продукцию тканевого фактора. Эндотелиальные клетки начинают экспрессировать межклеточные адгезионные молекулы ICAM-1, сосудистые адгезионные молекулы VICAM-1 и Е-селектин. Активированные тромбоциты увеличивают продукцию гликопротеина 2b-3a и синтез тромбоксана А2. Активированная антифосфолипидными антителами система комплимента дополнительно активирует эндотелий как непосредственно, так и опосредованно за счет активации тромбоцитов и фагоцитов. Совокупность данных процессов приводит к формированию протромботического статуса и запуску каскада внешнего пути свертывания крови.

В патогенезе акушерских осложнений имеет важное значение разрушение на поверхности трофобласта естественного антикоагулянта — аннексина 5, который покрывает его по типу ковра, оказывая местный антикоагулянтный эффект, препятствуя тромбообразованию во время беременности. Аантифосфолипидные антитела блокируют транспорт аннексина 5 на поверхность апикальной мембраны трофобласта, а также удаляют его с дальнейшим протеолитическим разрушением с поверхности трофобласта. В результате, незащищенные отрицательно заряженные фосфолипиды в формирующемся трофобласте подвергаются связыванию с протромбином и запуску каскада свертывания крови. Антифосфолипидные антитела также напрямую взаимодействуют с синцитиотро-фобластом и цитотрофобластом и ингибируют межклеточное слияние клеток трофобласта. Помимо тромботических механизмов, патогенез акушерских осложнений обусловлен нетромботическими эффектами антифосфолипидных антител: изменяются предимплантационные характеристики морулы (заряд, конфигурация), нарушается слияние синцития, происходит подавление продукции хорионического гонадотропина человека, что приводит к снижению глубины инвазии трофобласта и прерыванию беременности.Клиническая картина

Наиболее частыми и опасными осложнениями при антифосфолипидном синдроме являются артериальные и венозные тромбозы. В 65-70% тромбозы локализуются в венозном русле, при этом в большинстве случаев в венах нижних конечностей. Артериальные тромбозы чаще всего происходят в средней мозговой артерии, но также встречаются тромбозы почечных, коронарных, подключичных, плечевых и пальцевых артерий, а также в атипичных локализациях. Антифосфолипидный синдром занимает первое место среди причин тромбозов у людей до 50 лет. Риск тромбозов достоверно увеличивается при наступлении беременности в связи с физиологическими гиперкоагуляционными изменениями в организме женщины перед предстоящей кровопотерей. Риск развития тромботических осложнений возрастает в 4-5 раз в I триместре и увеличивается до 100 раз в течение первой недели послеродового периода.

Другим распространенным осложнением является тромбоцитопения, встречающаяся у 40-50% пациентов с антифосфолипидным синдромом. В большинстве случаев наблюдается умеренная тромбоцитопения (количество тромбоцитов не менее (50-100)*109/л), не требующая специального лечения, однако в 10% выявляется снижение тромбоцитов ниже 50 *109/л.

Антифосфолипидный синдром является системным заболеванием и может проявиться одним или одновременно несколькими клиническими признаками со стороны различных систем органов: центральной нервной системы, сердечнососудистой, эндокринной и др.

Критическим проявлением антифосфолипидного синдрома является катастрофический антифосфолипидный синдром, характеризующийся множественными артериальными и венозными тромбозами, острой полиорганной недостаточностью, напоминающей таковую при ДВС-синдроме с развитием респираторного дистресс-синдрома, поражением центральной нервной системы, надпочечниковой недостаточностью и др.

В акушерской практике антифосфолипидный синдром проявляется следующими состояниями:
— привычное невынашивание беременности;
— плацентарная недостаточность;
— преэклампсия
— HELLP-синдром;
— антенатальная гибель плода;
— преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.

Диагностика
Клинические критерии
Сосудистые тромбозы: Один или более случаев артериального, венозного тромбоза или тромбоз мелких сосудов в любом органе или ткани.

Патология беременности:
— три и более самопроизвольных выкидыша на преэмбрионической или ранней эмбрионической стадии (при исключении — анатомических дефектов матки, гормональных нарушений, материнских или отцовских хромосомных нарушений);
— одна и более необъяснимая гибель морфологически нормально плода при сроке 10 и более недель;
— одни и более преждевременные роды морфологически нормальным плодом при сроке до 34 недель в результате тяжелой преэклампсии, плацентарной недостаточности.

Лабораторные критерии
• IgG и/или IgM антитела к кардиолипину, выявляемые в плазме крови в средних или высоких титрах 2 и более раз с интервалом в 12 нед. Определение АКА должно осуществляться с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).
• IgG и/или IgM антитела к β2-гликопротеину I, выявляемые в плазме крови 2 и более раз с интервалом в 12 нед. Определение антител должно осуществляться с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). или
• Обнаружение в плазме крови в 2 и более случаях с 12-недельным промежутком. ВА определяется в соответствии с рекомендациями подкомитета по ВА Международного Общества по Тромбозам и Гемостазу. Тест на волчаночный антикоагулянт лучше проводить до начала антикоагулянтной терапии.

Клинико-лабораторное обследование
Анамнез
При сборе анамнеза обращают особое внимание на наличие тромботических осложнений, невынашивания беременности, осложненного течения беременностей (плацентарная недостаточность, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, преэклампсия), неудач ЭКО. Необходим тщательный сбор семейного анамнеза (наличие тромботических осложнений в возрасте до 50 лет у близких родственников, невынашивание и акушерскую патологию по женской линии).Лабораторные исследования

Обнаружение в крови:
— антител, входящих в международные критерии антифосфолипидных антител:
— антитела к β2-гликопротеину I;
— антитела к кардиолипину;
— волчаночный антикоагулянт;
— других антифосфолипидных антител:
— антитела к аннексину 5;
— антитела к протромбину;
— антитела к хорионическому гонадотропину человека;
— антитела к фосфатидилсерину;
— антитела к фосфатидилинозитолу;
— антитела к фосфатидиловой кислоте;
— коагулогические исследования:
— гиперфибриногенемия;
— укорочение коагуляционных тестов, активированное время рекальцификации;
— тромбоцитопения;
— увеличение индуцированной агрегации тромбоцитов;
— снижение концентрации плазминогена, тканевого активатора плазминогена, увеличение содержания ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа в крови;
— увеличение содержания маркеров дисфункции эндотелия (фактора фон Виллебранда, фибронектина и др.) в крови;
— увеличение в крови маркеров внутрисосудистой активации свертывающей системы крови: комплекса тромбин-антитромбин, F 1+2 фрагментов протромбина, растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димеров, плазмин-α2-антиплазминового комплекса, изменение теста генерации тромбина.

Скрининг
Скрининг на антифосфолипидный синдром отсутствует. Обследование проводится в группах риска:
— отягощенный анамнез (тромбоэмболические осложнения (особенно на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов и беременности), мигренеподобные головные боли, неврологические заболевания, тромбоцитопения, патология почек, поражения кожи);
— тромботические осложнения у близких родственников в молодом возрасте (до 50 лет);
— осложненный акушерско-гинекологический анамнез (невынашивание беременности, антенатальная гибель плода, плацентарная недостаточность, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, задержка внутриутробного развития плода, неудачи ЭКО (3 и более свежих протокола с переносом эмбрионов хорошего качества);
— длительный прием гормональных или цитостатических лекарственных средств.

Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика антифосфолипидного синдрома включает следующие нозологии:
— аутоиммунные заболевания соединительной ткани;
— наследственные тромбофилии (мутации фактора V Лейден, гена протромбина С20210А, дефицит протеина C, дефицит протеина S, дефицит антритромбина III, полиморфизм 4G/4G в гене PAI-1);
— гипергомоцистеинемия, в том числе наследственно обусловленная (полиморфизм в гене MTHFR C 6777 Т, А 1298 С);
— аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура.

Показания к консультации других специалистов
Наблюдать и вести пациенток с антифосфолипидным синдромом следует совместно с врачами других специальностей (ревматолог, гематолог, невролог, терапевт).

Пример формулировки диагноза
Первичный антифосфолипидный синдром [категория I (ВА и АТ к кардиолипину)] или Системная красная волчанка. Вторичный антифосфолипидный синдром.

Лечение
Общие принципы терапии антифосфолипидного синдрома в акушерстве:
— лечение рекомендовано начинать на этапе планирования беременности и продолжать в течение 6 недель послеродового периода;
— проводят индивидуально подобранную антикоагулянтную, антиагрегантную, эфферентную и иммунотерапию под контролем показателей гемостазиограммы, показателей иммунного статуса, титра антифосфолипидных антител, состояния матери и плода;
— подбор антикоагулянтной терапии производят на основе анти-Xa-активности;
— при наличии системного аутоиммунного заболевания соединительной ткани проводится терапия основного заболевания (гормональная, иммунотерапия).

Цели лечения
Цель лечения антифосфолипидного синдрома заключается в уменьшении количества циркулирующих аутоантител, активности аутоиммунного процесса, в предотвращении развития тромботических осложнений и обеспечении пролонгирования беременности и рождения здорового ребенка.

Показания к госпитализации
Выделяют следующие показания к госпитализации в специализированный родильный дом:
— обследование и подбор противотромботической терапии;
— нарастание гемостазиологических нарушений на фоне проводимой терапии;
— осложненное течение беременности (угроза прерывания беременности, преэклампсия средней и тяжелой степени тяжести, плацентарная недостаточность);
— подозрение на катастрофическую форму антифосфолипидного синдрома.

Медикаментозное лечение
• При планировании беременности у пациенток, находящихся на терапии варфарином, следует заменить его на низкомаллекулярный гепатрин.
• При наличии высоких титров антифосфолипидных антител, при обнаружении 2 и более видов антифосфолипидных антител на этапе планирования беременности рекомендовано проведение эфферентных методов лечения (плазмафереза).
• При наличии тромбозов в анамнезе или привычного невынашивания на этапе планирования беременности назначаются низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (75-100 мг/сут, до 34 нед), и от момента наступления беременности добавляются низкомаллекулярный гепатрин в профилактической дозе под контролем анти-Ха-активности. Лечение низкомаллекулярным гепатрином продолжается в течение 6 нед после родов.
• Лечение внутривенным иммуноглобулином (иммуноглобулин человека нормальный 50 мг/мл) у пациенток с антифосфолипидным синдромом проводится в 1 и 2 триместре беременности (Курсовая доза 15 г).
• При бессимптомной циркуляции атифосфолипидных антител назначение антикоагулянтов и антиагре-гантов производится в соответствии с выраженностью гиперкоагуляционных и гиперагрегационных изменений. Внутривенный иммуноглобулин назначается при клинических признаках угрозы прерывания беременности или появлении ранних признаков плацентарной недостаточности.
• При высоких титрах антифосфолипидных антител, отсутствии эффекта от лечения низкомаллекулярным гепатрином и АСК (появление отслоек плодного яйца, признаков плацентарной недостаточности), лекарственной аллергии на низкомаллекулярный гепатрин и антиагреганты, патологии печени показано проведение эфферентных методов лечения при беременности (в 1 и 2 триместре).
• Назначение глюкокортикоидной терапии показано при вторичном АФС на фоне аутоиммунных заболеваний, при высоких титрах антифосфолипидных антител, сочетании 2 и более видов антифосфолипидных антител. Лечение начинают во 2-й фазе предполагаемого фертильного цикла (со 2-го дня овуляции) и продолжают на протяжении всей беременности вплоть до 10-15 сут послеродового периода с последующей постепенной отменой препарата. Используют преднизолон в дозе 5 мг/сут (максимальная суточная доза составляет 10-15 мг) или метилпредни-золон в дозе 4 мг/сут.
• Для профилактики осложненного течения беременности при антифосфолипидном синдроме можно назначать также следующие лекарственные средства: препараты железа, фолиевую кислоту в дозе до 1-5 мг/сут, полинасыщенные жирные кислоты, поливитамины для беременных.
• На протяжении всей беременности и 6 нед послеродового периода рекомендовано использование компрессионного трикотажа и назначение венотоников.

Оценка эффективности лечения
Оценку эффективности лечения проводят на основании динамического контроля:
— акушерского статуса и наличия тромботических осложнений;
— состояния плода (ранняя допплерометрия с 21-й недели гестации, с 30 нед еженедельная допплерометрия);
— динамика коагулогических показателей, иммунного статуса, титра антифосфолипидных антител. Сроки и методы родоразрешения.

Родоразрешение у беременных с антифосфолипидым синдромом часто осложняется антенатальной и интранатальной гипоксией плода, поэтому роды через естественные родовые пути ведут под постоянным КТГ-наблюдением, при наличии соответствующих показаний со стороны матери или плода — путем кесарева сечения. Оптимальным сроком родоразрешения женщин с антифосфолипидым синдромом является 38 нед беременности.

Информация для пациентки
• При наличии антифосфолипидого синдрома показана длительная антиагрегантная, антикоагулянтная, и,возможно, иммунная терапия на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде.
• Пациентки должны быть осведомлены о риске, сопряженном с приемом необходимых для лечения препаратов, а также о высоком риске развития тромботических осложнений у матери, невынашивании беременности, развитии плацентарных нарушений.
• У беременных с антифосфолипидом синдроме высокий риск преждевременных родов и родоразрешения путем операции кесарева сечения.

Прогноз
Прогноз антифосфолипидого синдрома без лечения неблагоприятный. Без проведения лечения гибель эмбриона или плода при наличии антифосфолипидого синдрома отмечают в 95-98% случаев. На фоне адекватной терапии частота вынашивания составляет 70%. Летальность пациенток при катастрофической форме антифосфолипидого синдрома достигает 60%.

» Стронгилоидоз

Стронгилоидоз — хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями.

Основной источник заражения стронгилоидозом — больной человек. Некоторые… перейти

» Трихинеллез

Трихинеллез у человека — это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т… перейти

» Энтеробиоз

Энтеробиоз — кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого — перианальный зуд, возникающий на… перейти

» Аскаридоз

Аскаридоз — кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями.

Аскаридоз — один из самых распространенных гельмин… перейти

» Альвеококкоз

Альвеококкоз (Alveococcosis) — зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн… перейти

» Эхинококкоз

Эхинококкоз (Echinococcosis) — зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л… перейти