Фармакотерапия болевого синдрома у онкологических больных

Боль является неотъемлемым симптомом онкологических заболеваний. На заключительных стадиях болезни из терпимой она постепенно превращается в сильную, мучительную и постоянную. Хронический болевой синдром отягощает жизнь онкологического больного, угнетает не только физическое, но и психическое состояние.

Тема обезболивания при онкологии крайне актуальна для больных и их родственников. Современная медицина владеет широким арсеналом препаратов и методов для борьбы с болью при раковых опухолях. Более чем в 90% случаев болевой синдром удается купировать или уменьшить его интенсивность. Рассмотрим подробнее, как выстроена правильная схема обезболивания и на чем основаны передовые методы облегчения состояния онкологических больных.

Онкология и боль

Боль — это один из первых симптомов, который указывает на прогрессирование злокачественного процесса в организме. Если на ранней стадии рака на болевые ощущения жалуются не более трети пациентов, то по мере развития заболевания о них говорят практически всегда. Боль может вызывать не только сама опухоль, но и воспалительные реакции, приводящие к спазмам гладкой мускулатуры, поражения суставов, невралгия и раны после хирургического вмешательства.

К сведению

Как правило, боль при раке появляется на III и IV стадиях. Однако иногда ее может и не быть даже при критических состояниях больного — это определяется типом и локализацией опухоли. Известны факты, когда рак желудка IV стадии протекал бессимптомно. Может не вызывать боли опухоль молочной железы — неприятные ощущения в таких случаях появляются только когда метастазы охватывают костную ткань.

Болевой синдром можно классифицировать по разным признакам. Так, по степени интенсивности боли могут быть слабые, средние и сильные; по субъективной оценке — колющие, пульсирующие, сверлящие, жгучие; по продолжительности — острые и хронические. Отдельно остановимся на классификации боли по происхождению:

Висцеральные

— боли в области брюшной полости без четкой локализации, длительные, ноющие. Например, болезненные ощущения в области спины при раке почек.
Соматические

— боли в связках, суставах, костях, сухожилиях: тупые, плохо локализуемые. Для них характерно постепенное наращивание интенсивности. Появляются на поздних стадиях рака, когда метастазы образуются в костной ткани и вызывают поражение сосудов.
Невропатические

— боли, вызванные нарушениями в нервной системе. Например, давлением опухоли на нервные окончания или их повреждением. Такой тип ощущений вызывает также лучевая терапия или проведенная хирургическая операция.
Психогенные

— боли без физических поражений, связанные со страхом, депрессией, самовнушением пациента. Появляются в результате сильных эмоциональных переживаний и не поддаются лечению обезболивающими средствами.

На заметку

В медицине существует термин «фантомная боль» — это болевые ощущения в той части тела, которая удалена в результате операции. К примеру, болезненность в области груди после мастэктомии или боль в ампутированной руке или ноге. Точного объяснения этого явления до сих пор нет. Некоторые ученые видят причину в несогласованности той части мозга, которая отвечает за чувствительность, с той, что ответственна за мышление. Другие уверены, что фантомная боль — это результат плохо проведенной анестезии.

Боль — это защитная реакция организма и главный сигнал тревоги. Она придумана природой, чтобы указать человеку на проблему, заставить его задуматься и побудить к действию. Однако хроническая боль при онкологии лишена этих функций. Она вызывает у больного уныние, чувство безысходности, депрессию (вплоть до психических расстройств), препятствует нормальному функционированию организма, лишает возможности чувствовать себя полноценным членом общества. Боль отнимает силы, необходимые в борьбе с раковой опухолью. Прогрессивная медицина рассматривает такую боль как патологический процесс, который требует отдельной терапии. Обезболивание при раке — это не разовая процедура, а целая программа лечения, призванная сохранить социальную активность пациента, не допустить ухудшения его состояния и угнетения психики.

Как снять боль при раке: нюансы выбора схемы обезболивания

Итак, подбор эффективной терапии для устранения боли — сложная задача, которая требует поэтапного подхода. Прежде всего врачу необходим анамнез: причина боли (если она установлена), давность, локализация, интенсивность, изменение характера боли в связи со сменой времени суток и в зависимости от интенсивности физической нагрузки, тип анальгетиков, которые уже применялись, и их эффективность во время приема. Если пациент жалуется на сильную боль, в первую очередь необходимо исключить состояния, требующие неотложной помощи, например инфекции или патологическое поражение мозговых оболочек метастазами. Для этого назначают ультразвуковое исследование, магнитно-резонансную томографию, компьютерную томографию и другие исследования по усмотрению врача. Если неотложное состояние исключено, выбор метода обезболивания будет зависеть от выраженности боли и ранее применяемых анальгетиков.

Крайне важно, чтобы врач относился к болевым ощущениям пациента со всей серьезностью, не приуменьшая их значимость. Необходимо контролировать их снижение или увеличение. Бывает, онколог может назначить повышенную дозу лекарств или сразу перейти к наркотическим препаратам, чтобы достичь быстрого эффекта. Но такая методика дает лишь кратковременный результат. Нередко ошибки совершают и сами пациенты, которые терпят «до последнего» и лишь затем начинают жаловаться. Между тем, прием обезболивающих необходим при первом появлении болей.

Точное следование правильной схеме приема способно значительно отсрочить потребность в сильнодействующих препаратах. Случается, что пациенты принимают все анальгетики подряд, подбирая то, что поможет им лучше и быстрее. Это также является ошибкой, поскольку важно выяснить причину боли. Например, спазмы в брюшной полости снимают лекарствами, которые при костных болях окажутся неэффективными. Не говоря уже о том, что боли вообще могут быть связаны с онкологией только косвенно или вовсе не иметь к ней никакого отношения.

Каждый врач действует в соответствии со своими знаниями и опытом, однако в основе всей противоболевой терапии лежит единая схема, рекомендованная Всемирной организацией здравоохранения, — «лестница ВОЗ».

Трехступенчатая система обезболивания при раке: «лестница ВОЗ»

В рекомендациях экспертов ВОЗ выделено три ступени фармакотерапии, которые обеспечивают рациональное лечение болевого синдрома у онкологических больных. В соответствии со ступенью подбирают и препараты:

при слабой боли

— неопиоидные анальгетики;
при усилении

— легкие опиоидные препараты;
при сильной боли

— наркотическое обезболивание и адъювантная терапия.

Рассмотрим каждый этап более подробно.

Первая ступень.

Начинают лечение болевого синдрома с ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). К ним относятся парацетамол, ибупрофен, аспирин, мелоксикам и другие. При боли в мышцах и суставах — диклофенак, этодолак и прочие. Все эти вещества воздействуют на периферические болевые рецепторы. В первые дни препараты могут вызывать общую усталость и сонливость, что проходит самостоятельно или корректируется изменением дозировки. Если прием таблеток не дает нужного результата, переходят к инъекциям.

Вторая ступень.

Когда препараты первой ступени становятся неэффективны, к ним подключают слабые опиаты. Обычно это трамадол и кодеин. Болеутоляющий эффект достигается за счет воздействия на опиатные рецепторы ЦНС и замещения эндорфинов — «гормонов радости», выработка которых при интенсивных болях уменьшается. Трамадол назначают в форме таблеток или инъекций. Его принимают вместе с анальгином, парацетамолом и другими медикаментами первой ступени (синергетический эффект): трамадол воздействует на ЦНС, а НПВС — на периферическую нервную систему.

Третья ступень.

Финальный этап лечения, к которому переходят, если пациент испытывает мучительные, непрекращающиеся боли. Медикаменты третьего этапа — это сильные опиаты, ключевой из которых — морфин. Однако есть вещества более щадящие, вызывающие меньшее привыкание. Это бупренорфин («Бунпронал») — эффективность 50% относительно морфина; пиритрамид («Дипидолор») — эффективность 60%; фентанил («Дюрогезик») — 75–125%. Эффект наступает через несколько минут после приема, однако больной должен четко следовать назначенной врачом схеме. Принимать препараты начинают с минимальной дозы, постепенно увеличивая ее.

Эффективные технологии снятия болевого синдрома у больных раком

Одним из основных факторов при выборе метода обезболивания при онкологии является не только эффективность действия, но и удобство для больного, влияние на качество его жизни. Раньше практически всегда использовались инвазивные методы — инъекции. Современные методы обезболивания разнообразны и максимально комфортны для пациентов.

Обезболивающие пластыри.

Это способ трансдермального введения препарата. Пластырь содержит четыре слоя: защитная полиэфирная пленка, резервуар с действующим веществом (например, с фентанилом), мембрана, корректирующая интенсивность выделения, и липкий слой. Пластырь можно наклеить в любом месте. Фентанил высвобождается постепенно на протяжении трех суток. Действие наступает уже через 12 часов, после удаления концентрация лекарственного вещества в крови медленно снижается. Дозировка может быть разная, ее подбирают индивидуально. Пластырь назначают, как правило, в самом начале третьей ступени обезболивания при онкологии.

Спинальная анестезия.

При спинальной анестезии лекарство вводят в спинномозговой канал. Это приводит к временному «выключению» тактильной и болевой чувствительности. Введение происходит через катетер, что требует от врача определенного опыта. В качестве анальгетика используют морфин, норфин, фентанил и так далее. По спинномозговой жидкости и общей системе кровообращения они поступают в мозг. Не исключены побочные эффекты в виде тошноты и сонливости.

Эпидуральная анестезия.

Лекарство вводят в эпидуральное пространство, расположенное между твердой мозговой оболочкой и стенками полости черепа или позвоночного канала. Препараты аналогичны спинальной анестезии. Эпидуральная анестезия используется, чтобы снять боль при раке, когда появились вторичные изменения в костях, а оральный и парентеральный методы введения уже не приносят результатов.

Нейролизис через ЖКТ при помощи эндосонографии.

Нейролизис (невролиз) — это процесс разрушения ноцицептивного (болевого) нервного пути. Введение анальгетика происходит трансгастрально — через желудочно-кишечный тракт, точность обеспечивает эндоскопический ультразвуковой контроль. Такие методы местного обезболивания применяются, к примеру, при раке поджелудочной железы с эффективностью до 90%. Обезболивающий эффект способен сохраняться более месяца, в то время как наркотические анальгетики классическим способом пришлось бы вводить постоянно.

Введение препаратов в миофасциальные триггерные пункты.

Миофасциальный болевой синдром выражается спазмами мышц и появлениями в напряженных мышцах болезненных уплотнений. Они называются триггерными точками и вызывают боль при нажатии. Инъекции в триггерную зону снимают боль и улучшают подвижность участка тела.

Вегетативные блокады.

Блокировка нерва предусматривает введение препарата в точку проекции нерва, который связан с пораженным органом и вызывает боль. Например, блокада при раке поджелудочной железы ликвидирует боль на несколько месяцев. В зависимости от вида анестетика, процедуру проводят раз в год, раз в полгода или каждую неделю. Еще один плюс — минимальное количество негативных последствий.

Нейрохирургические вмешательства.

В ходе процедуры нейрохирург перерезает корешки спинномозговых или черепных нервов, по которым проходят нервные волокна. Таким образом, мозг лишается возможности получать болевые сигналы. Разрезание корешков не приводит к утрате двигательной способности, однако может затруднить ее.

Анальгезия, контролируемая пациентом (PCA).

Этот вид обезболивания основан на простом правиле: пациент получает анальгетики тогда, когда он этого хочет. В основе схемы лежит индивидуальное восприятие боли и необходимость приема анальгетиков. В европейских странах РСА принята в качестве стандарта постоперационного обезболивания. Метод прост и относительно безопасен. Однако пациентам необходимо проходить тщательный инструктаж.

Выбор конкретного метода обезболивания при раке зависит от многих факторов — вот почему так важны индивидуальный подход и тщательное обследование пациента, позволяющие врачу оценить эффективность метода, его целесообразность и возможные риски. Медики прочно утвердились в мысли, что болевой синдром необходимо лечить независимо от прогнозов по основному заболеванию. Устранение боли позволит предотвратить ее разрушительное действие на физическое, моральное и психическое состояние пациента, а также сохранить его социальную значимость.

Источник

МГМСУ им. Н.А. Семашко

Ежегодно в мире от злокачественных опухолей умирает 7 млн. человек, из них более 0,3 млн. – в России. Считается, что около 40% больных с промежуточными стадиями процесса и 60–87% с генерализацией заболевания страдают от болевого синдрома различной выраженности. У значительной части этих пациентов болевой синдром отчетливо проявляется лишь на поздних стадиях заболевания, когда специфическое лечение невозможно. Несмотря на однозначный прогноз, больной нуждается в адекватном обезболивании с целью предотвращения действия боли на физическое, психическое и моральное состояние пациента и как можно более долгого сохранения его социальной активности.

Боль у онкологического больного может быть обусловлена непосредственным распространением опухоли (75% случаев), противоопухолевым лечением (20% случаев), в остальных случаях она вообще не связана с опухолевым процессом или противоопухолевым лечением. К настоящему времени достигнут значительный прогресс в обезболивании онкологических больных, однако даже на терминальной стадии они нередко не получают адекватной помощи.

Трудности ведения этих пациентов обусловлены сложностью оценки боли, нежеланием больных принимать обезболивающие препараты, недостаточной доступностью наркотических анальгетиков, а также отсутствием у медицинских работников навыков по купированию болевого синдрома у онкологических больных. Пациенты, находящиеся на амбулаторном лечении, нуждаются в постоянном контроле для коррекции обезболивающей терапии, профилактики и устранения побочных эффектов анальгетиков. В каждом конкретном случае должны определяться и, при необходимости, корректироваться оптимальные дозы препаратов и интервалы между их введением, обеспечивающие стабильное, непрерывное обезболивание.

Фармакотерапию нарастающего хронического болевого синдрома начинают с ненаркотических анальгетиков и переходят, при необходимости, сначала к слабым, а затем к сильным опиатам по трехступенчатой схеме, рекомендованной Комитетом экспертов ВОЗ в 1988 г.:

1. Ненаркотический анальгетик + адъювантные средства.

2. Слабый опиоид типа кодеина + ненаркотический анальгетик + адъювантные средства.

3. Сильный опиоид (опиаты) группы морфина + ненарктотический анальгетик + адъювантные средства.

Известно, что использование 3–х ступенчатой схемы ВОЗ позволяет достигнуть удовлетворительного обезболивания у 90% пациентов (Enting R.H. et al., 2001). Болевой синдром малой или умеренной интенсивности обычно устраняется ненаркотическими анальгетиками и их комбинацией с адъювантными средствами, в то время как для купирования сильной и нестерпимой боли используют наркотические анальгетики.

При проведении обезболивающей терапии важно соблюдение следующих основных принципов:

1. Дозу анальгетика подбирают индивидуально в зависимости от интенсивности и характера болевого синдрома, добиваясь устранения или значительного облегчения боли.

2. Назначать анальгетики строго «по часам», а не «по требованию», вводя очередную дозу препарата до прекращения действия предыдущей для предупреждения появления боли.

3. Анальгетики применяют «по восходящей», то есть от максимальной дозы слабодействующего опиата к минимальной дозе сильнодействующего.

4. Предпочтительно применение препаратов внутрь, использование подъязычных и защечных таблеток, капель, свечей, пластыря (фентанил).

Лечение начинают с применения ненаркотических анальгетиков. Применяют анальгетики–антипиретики (парацетамол) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) – салицилаты (ацетилсалициловая кислота), производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен), производные индол/инден уксусных кислот (индометацин, диклофенак), оксикамы (пироксикам, мелоксикам, лорноксикам) и др. (Ladner E. et al., 2000). Ненаркотические анальгетики действуют путем подавления синтеза простагландинов; при их использовании имеется потолок анальгезии – максимальная доза, при превышении которой не происходит усиления анальгезирующего эффекта. Препараты используются для устранения легкой боли, а также в комбинации с наркотическими анальгетиками при умеренной и сильной боли. НПВП особенно эффективны при боли, вызванной метастазами в кости. У пациентов с высоким риском осложнений со стороны желудочно–кишечного тракта (возраст старше 65 лет, заболевания желудочно–кишечного тракта в анамнезе, сочетанный прием НПВП и глюкокортикоидов и др.) применяют мизопростол в дозе 200 мг 2–3 раза в сутки или омепразол в дозе 20 мг в сутки.

К адъювантным средствам относят препараты, обладающие собственными полезными эффектами (антидепрессанты, глюкокортикоиды, противовоспалительные средства), препараты, корректирующие побочные эффекты наркотических анальгетиков (например, нейролептики при тошноте и рвоте), усиливающие их анальгетическое действие – например, клонидин, антагонисты кальция (Goldstein F.J. 2002, Mercadante S. et al., 2001). Эти лекарственные средства назначают по показаниям: в частности, трициклические антидепрессанты и антиконвульсанты показаны при нейропатической боли, дексаметазон – при повышенном внутричерепном давлении, боли в костях, прорастании или сдавлении нервов, компрессии спинного мозга, растяжении капсулы печени. Следует, однако, отметить, что эффективность адъювантных средств еще должна быть доказана. Так, Mercadante S. et al. (2002) не выявили влияния амитриптилина на интенсивность болевого синдрома, потребность в наркотических анальгетиках и качество жизни у 16 онкологических пациентов с нейропатической болью.

На второй ступени для устранения нарастающей боли используют слабые опиаты – кодеин, трамадол (разовая доза 50–100 мг каждые 4–6 ч; максимальная суточная доза 400 мг). К преимуществам трамадола относят наличие нескольких лекарственных форм (капсулы, таблетки–ретард, капли, свечи, раствор для инъекций), хорошую переносимость, небольшую по сравнению с кодеином вероятность возникновения запоров, наркологическая безопасность. Применяют также комбинированные препараты, представляющие собой комбинацию слабых опиоидов (кодеин, гидрокодон, оксикодон) с ненаркотическими анальгетиками (ацетилсалициловая кислота). Комбинированные препараты имеют потолочный эффект, привносимый их ненаркотическим компонентом. Прием препаратов осуществляют каждые 4–6 часов.

На третьей ступени лестницы, в случае сильной боли или боли, не отвечающей на предпринимаемые меры, назначают наркотические анальгетики, способные обеспечить эффективную анальгезию, – пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин гидрохлорид, морфин, бупренорфин, фентанил. Эти препараты действуют на ЦНС, они активируют антиноцицептивную систему и подавляют передачу болевого импульса.

При использовании нового отечественного анальгетика пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин гидрохлорида в виде защечных таблеток эффект развивается через 10–30 минут, продолжительность анальгезии колеблется от 2 до 6 часов. Начальная суточная доза пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин гидрохлорида составляет 80–120 мг (4–6 таб.), спустя 2–3 недели ее увеличивают в 1,5–2 раза. Пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин гидрохлорид рекомендуют использовать при неэффективности трамадола.

Морфина сульфат позволяет контролировать интенсивную боль в течение 12 часов. Начальную дозу – 30 мг каждые 12 часов – при необходимости увеличивают до 60 мг каждые 12 часов. При переводе с парентерального приема морфина на пероральный прием дозировка должна быть увеличена. Возможно, применение морфина улучшает у онкологических больных не только качество жизни: определенный интерес вызывают результаты исследования Kuraishi Y. (2001), показавшего в эксперименте, что применение морфина не только улучшает качество жизни, но и тормозит рост опухоли и метастазирование.

Бупренорфин – полусинтетический агонист–антагонист опиатных рецепторов превосходит по анальгетической активности морфин, побочные эффекты менее выражены. При сублингвальном приеме действие начинается через 15 минут и достигает максимума к 35–й минуте, продолжительность анальгезии – 6–8 часов, периодичность приема – через 4–6 ч. Побочные эффекты выражены незначительно, особенно если больной не глотает слюну до полного рассасывания таблетки и в начале терапии соблюдает постельный режим в течение 1 часа после приема разовой дозы. Анальгетический эффект не возрастает после достижения суточной дозы свыше 3 мг.

При возникновении боли на фоне проводимой обезболивающей терапии используют быстродействующие анальгетики. Самым быстрым действием по сравнению с другими препаратами для лечения раковых больных с хроническим болевым синдромом обладает фентанил. Этот препарат отличается достаточно сильным, но кратковременным анальгезирующим эффектом; он не обладает анальгетическим потолком – прогрессивное повышение дозы приводит к дополнительному анальгетическому эффекту.

Помимо внутривенного введения, используют также пластыри с фентанилом, обеспечивающие постепенное высвобождение препарата в течение 3 суток (Muijsers R.B. et al., 2001). Анальгетический эффект развивается через 12 ч после наложения первого пластыря, при выраженном болевом синдроме для обезболивания в этом промежутке времени возможно внутривенное введение фентанила (Kornick C.A. et al., 2001). Стартовая доза фентанила обычно составляет 25 мкг/час. Дозировка подбирается с учетом предшествующих назначений других анальгетиков и возраста пациента – пожилым людям, как правило, требуется меньшая доза фентанила, чем более молодым.

Применение пластырей с фентанилом особенно оправдано у больных с затрудненным глотанием или с плохими венами; иногда пациенты предпочитают пластырь, считая эту лекарственную форму наиболее удобной. Обычно трансдермальный фентанил применяют в тех случаях, когда для купирования болевого синдрома пациенту приходится часто принимать высокие дозы морфина внутрь. В то же время, по данным некоторых авторов, пластыри с фентанилом можно применять и у пациентов с недостаточным эффектом кодеина, т.е. при переходе от второй к третьей ступени обезболивания. Так, Mystakidou K. et al. (2001) применяли с хорошим эффектом пластыри с фентанилом у 130 пациентов, получавших по поводу болевого синдрома 280–360 мг кодеина в сутки и нуждавшихся в назначении сильных наркотических анальгетиков. Начальная доза препарата составила 25 мкг/ч, на третий день пациенты получали в среднем 45,9 мкг/ч, на 56 день – 87,4 мкг/ч. Интенсивность болевого синдрома уменьшилась к третьему дню лечения с 5,96 до 0,83. Только у 9 пациентов лечение пришлось прекратить в связи с недостаточным обезболивающим действием или развитием побочных эффектов.

Самые частые побочные эффекты трансдермального фентанила – запоры (возникающие, однако, реже, чем на фоне перорального приема морфина), тошнота и рвота; наиболее серьезное – гиповентиляция – наблюдается примерно в 2% случаев (Muijsers R.B. et al., 2001).

В таблице 1 представлены препараты, применяемые для лечения болевого синдрома у некурабельных онкологических больных.

К сожалению, болевой синдром, осложняющий онкологическое заболевание, является трудной клинической задачей, и его устранение не всегда укладывается в рамки схемы, разработанной ВОЗ для терапии больных с болевым синдромом. При неэффективности проводимой терапии для достижения адекватного обезболивания возможна смена наркотического анальгетика (эффективна у 50–70% пациентов), перевод пациента на парентеральный путь введения анальгетиков (эффективен у 70–95% больных), при необходимости возможно длительная подкожная инфузия морфина (Enting R.H. et al., 2001).

Литература:

1. Enting RH, van der Rijt CC, Wilms EB, Lieverse PJ, de Wit R, Smitt PA. [Treatment of pain in cancer with systemically administered opioids]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001, 19;145 (20): 950–4.

2. Goldstein FJ. Adjuncts to opioid therapy. J Am Osteopath Assoc. 2002, 102 (9 Suppl 3):S15–21.

3. Kornick CA, Santiago–Palma J, Khojainova N, Primavera LH, Payne R, Manfredi PL. A safe and effective method for converting cancer patients from intravenous to

transdermal fentanyl. Cancer. 2001, 15; 92 (12): 3056–61.

4. Kuraishi Y. [Effects of morphine on cancer pain and tumor growth and metastasis]. Nippon Rinsho. 2001, 59(9): 1669–74.

5. Ladner E, Plattner R, Friesenecker B, Berger J, Javorsky F. [Non–opioid analgesics –irreplaceable in cancer pain therapy?] Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2000, 35(11):677–84.

6. Mercadante S, Portenoy RK. Opioid poorly–responsive cancer pain. Part 3. Clinical strategies to improve opioid responsiveness. J Pain Symptom Manage. 2001, 21(4): 338–54.

7. Muijsers RB, Wagstaff AJ. Transdermal fentanyl: an updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs. 2001, 61(15): 2289–307.

8. Mystakidou K, Befon S, Kouskouni E, Gerolymatos K, Georgaki S, Tsilika E. Vlahos L. From codeine to transdermal fentanyl for cancer pain control: a safety and

efficacy clinical trial. Anticancer Res. 2001, 21(3C): 2225–30.

9. Опухолевые боли – поэтапная схема ВОЗ. Pharmedicum. –1995, Vol.1: 9–11.

Источник