Двс синдром у онкологических больных

К паранеопластическим проявлениям со стороны крови относят анемию, лейкемоидную реакцию, тромбоцитопению, эритремию, коагулопатии.

Анемия

При первичных новообразованиях анемия регистрируется в 20-60% наблюдений.

Независимо от причины, уменьшение содержания гемоглобина существенно снижает качество жизни больных, а при некоторых опухолях (злокачественные лимфомы) является неблагоприятным прогностическим признаком и оказывает негативное влияние на результаты терапии.

Клинические провлявления анемии варьируют от утомляемости, общей слабости, головокружения, сонливости до снижения умственных способностей, респираторных расстройств и сердечной недостаточности.

Возможны лихорадка: лимфаденопатия, умеренная-желтушность кожных покровов и склер, сплено- и гепатомегалия: В крови находят эритроцитопению, повышенное содержание непрямого билирубина. В пунктате костного мозга отмечается увеличение числа ретикулоцитов и нормоэритробластов. Симптомы анемии подчас настолько резко выражены, что основной диагноз на протяжении какого-то времени ускользает от врача.

Анемия у больных злокачественными опухолями может иметь различный генез, но предполагают, что основной механизм сходен с так называемой анемией хронического заболевания, для которой характерно умеренное снижение продолжительности жизни эритроцитов и неспособность организма повысить эритропоэз и утилизировать железо из гибнущих эритроцитов.

Эритропоэз

Эритропоэз — фундаментальный гемопоэтический процесс, в результате которого в ответ на анемию или гипоксию стимулируется продукция эритроидного ростка костного мозга и образование такого количества зрелых эритроцитов, которое обеспечивало бы необходимое количество гемоглобина для снабжения тканей кислородом.

Регулирует эритропоэз гормон эритропоэтин, уровень которого при анемии или гипоксии может увеличиваться в 100-1000 раз, обеспечивая баланс между производством эритропоэтина и уровнем гемоглобина (рис. 11.2).

Рис. 11.2. Регуляция синтеза эндогенного эритропоэтина [Erslev A.J., Beutler Т., 1995]

У взрослых эритропоэтин синтезируется в основном в перитубулярных фибробластах коркового и мозгового слоя, почек, а затем переносится с током крови в орган-мишень — костный мозг. Около 10% гормона производится печенью В основе физиологического механизма образования и действия эритропоэтина лежит механизм обратной связи. В норме кислородонасыщение тканей обеспечивается числом циркулирующих в крови эритроцитов.

При гипоксии увеличивается продукция эритропоэтина, который в костном мозге взаимодействует со специфическими рецепторами эритроидных клеток-предшественников, стимулирует их пролиферацию и способствует морфологическому созреванию эритроцитов.

После кислородного насыщения происходит инактивация гена эритропоэтина, продукция гормона прекращается, пока вновь не поступит сигнал о гипоксии, указывающий на снижение массы эритроцитов ниже нормы.

Для анемии на Фоне онкологического заболевания характерны резистентность клеток-предшественниц эритроидного ряда к эритропоэтину, неадекватно сниженная почечная секреция эритропоэтина для данного уровня гемоглобина, а также нарушение метаболизма, железа, которое ведет к его функциональному дефициту.

Важную роль в развитии анемии играют цитокины (интерликин (ИЛ)-1- и фактор некроза опухоли, интерферон (ИФ)-), которые подавляют пролиферацию клеток-предшественников эритроидного ряда, блокируют продукцию эритропоэтина в перитубулярных фибробластах почек и угнетают метаболизм железа вследствие ретикуло-эндотелиального блока, при котором снижается фагоцитоз гибнущих эритроцитов ретикулоэндотелиальными клетками различных органов и повторная утилизация фрагментов молекулы гемоглобина (рис. 11.3).

Рис. 11.3. Основные механизмы развития анемии при онкологических заболеваниях. [Patrick D.L. et al., 2004]. МСК — миелоидная стволовая клетка — предшественник всех нелимфоидных клеток; ЭРК — эритроидная родоначальная клетка — предшественник эритроцитов.

В норме железо поступает в кровяное русло, захватывается трансферрином плазмы и переносится в костный мозг, где осуществляется синтез гемоглобина. При высокой концентрации цитокинов происходит задержка железа в ретикулоэндотелиальных клетках и, как следствие, снижение количества железа, доступного для связывания с трансферрином.

Помимо угнетения гемоглобинового звена, высокие концентрации цитокинов в сыворотке крови стимулируют дифференцировку мегакариоцитов, являющихся предшественниками тромбоцитов. Клинически это проявляется в повышении уровня лейкоцитов и тромбоцитов на фоне анемии и низкой концентрации железа в крови.

Другими наиболее частыми причинами анемии являются дефицит железа, фолиевой кислоты, витамина В12, гемолиз; инфекции; поражение костного мозга (инфильтрация опухолевыми клетками при злокачественных лимфомах или метастазы солидных опухолей); почечная недостаточность.

Если новообразование сопровождается появлением аутоантител к эритроцитам, одной из причин анемического синдрома может быть аутоиммунный гемолиз. Естественно, что истинно паранеопластическими являются только анемии аутоиммунного генеза.

Сопутствующие же злокачественному процессу анемии следует рассматривать как осложнение онкологического заболевания. При неоплазмах с геморрагическими проявлениями (рак желудка, толстой кишки, острые лейкозы) механизм анемии связан с повторными кровотечениями и вторичным дефицитом железа.

Поэтому у пациентов пожилого возраста, не принадлежащих к группам риска по железодефициту, обнаружение анемии, само по себе, должно, в первую очередь, служить поводом к углубленному обследованию на предмет скрытого источника рецидивирующих кровотечений.

В основном анемия наблюдается при гемобласдозах, но может развиваться и у больных с солидными опухолями (чаще всего при раке желудочно-кишечного тракта, яичников, предстательной железы, легкого). В ряде случаев клинические признаки анемии за несколько месяцев предшествуют или проявляются одновременно с клиникой злокачественной опухоли.

Развитие анемии часто является поздним симптомом и происходит на фоне распространенного опухолевого процесса, поэтому прогноз при развившейся анемии нередко неблагоприятен. Тем не менее, в случаях, когда нет четких данных о метастазах, больному не следует отказывать в оперативном лечении.

Не надо торопиться признать его неоперабельным даже тогда, когда в силу общего состояния больного операция связана с большим риском для жизни, ибо в этих случаях только удаление, опухоли может избавить больного от угрожающей жизни анемии.

Изменения лейкоцитарной формулы при неоплазмах зависят от продукции опухолевыми клонами и инфильтрирующими опухоль лимфоцитами и макрофагами цитокинов гемопоэза — в частности, ГМ-колониестимулирующий фактор (КСФ), Г-КСФ, ИЛ-3, ИЛ-1. Так, при лимфогранулематозе характерны эозинофилия и базофилия, провоцируемые соответствующими цитокинами.

Лейкемоидная реакция наблюдается чаще всего при раке желудка и легкого, при быстрорастущих опухолях, метастазах в печень.Лейкоцитоз приблизительно в 50% случаев на 6-8 мес опережает клинические симптомы рака.

Значительно выраженную лейкемоидную реакцию (количество лейкоцитов 20х30х109/мл) часто трудно отдифференцировать от истинного лейкоза. Наряду с ведущим симптомом — лейкоцитозом, клиническая картина характеризуется сплетогепатомегалией, как следствием экстрамедуллярного кроветворения.

Развитие лейкоцитоза при раке является неблагоприятным прогностическим признаком. Реже наблюдается лейкопения, в основном аутоиммунного генеза, и часто предшествует лейкозу.

Тромбоцитопения

Клиническая картина характеризуется геморрагическими высыпаниями изменениями нервной системы, лихорадкой, тромбоцитопенией и анемией. Заболевание может протекать в острой и подострой формах.

Появлению геморрагических высыпаний предшествует продромальный период от нескольких дней до нескольких месяцев. В этот период у больных разбиваются общая слабость, быстрая утомляемость, отсутствие аппетита, явления вяло текущего бронхита, боли в суставах и мышцах, уртикарные высыпания на коже.

Нередко у больных отмечается значительное похудение. Во втором периоде, как правило, остро развиваются кровоизлияния в слизистую оболочку носа, десен, желудочно-кишечного тракта, кожу и т.д. В крови обнаруживают тромбоцитопению, нормохромную и нормоцитную анемию, анизоцитоз, пойкилоцитоз, ретикулоцитоз, лейкоцитоз со сдвигом влево.

Может развиться незначительная гемолитическая желтуха. Время свертывания крови остается в пределах нормы. Течение синдрома тяжелое, и нередко в разгар основных клинических проявлений наступает смерть. Паранеопластическая тромбоцитопения может предшествовать или возникать на фоне хронического лимфолейкоза, злокачественной лимфомы.

Эритремия (полиглобулия)

Паранеопластическая эритремия чаще всего наблюдается при гипернефроидном раке, реже — при опухолях печени, раке щитовидной и молочной железы, матки, яичника, легкого, опухолях мозга и вилочковой железы, меланоме, феохромоцитоме.

В основе заболевания лежит резкое увеличение в крови количества эритроцитов, индуцированное повышением уровня эритропоэтина (возможна его эктопическая продукция). Клиническая картина паранеопластической эритремии складывается в основном из неврологических симптомов и кожных изменений.

Неврологические симптомы обусловлены повышенным внутричерепным давлением и гемодинамическими расстройствами и проявляются головными болями, Головокружением, парестезиями, нарушениями зрения, шумом в ушах. Могут наблюдаться астения, тошнота, рвота, расстройства сна, психические расстройства в виде психоза.

Зуд, вызываемый теплом или теплыми ваннами, проявляется позже. Кожа лица, ушей, слизистая оболочка губ, полости рта становится пурпурно-красной или темно-багровой с синюшным оттенком. Встречаются ангиэктазии и конъюнктивиты.

В ряде случаев полиглобулию выявляют после обнаружения ее осложнений — тромбоза, реже кровотечения. В крови определяют эритроцитоз, повышение гематокрита (иногда 70% и более, норма 45%). Значительно увеличен глобулярный объем. Цветной показатель всегда больше 1,0.

От идиопатической эритремии с торпидным течением паранеопластическая форма этого заболевания отличается более быстрым развитием клиники. Кроме того, при идиопатической эритремии селезенка увеличена и уппотнена, несколько увеличена печень, отчетливо выражен тромбоцитоз, в некоторых случаях — лейкоцитоз. При паранеопластической форме практически всегда отсутствует спленомегалия, тромбоцитоз и лейкоцитоз.

Коагулопатии

Высокий риск образования венозных и артериальных тромбов у онкологических больных обусловлен наличием двух патогенетических факторов: высокие тромбогенные свойства опухолевой ткани и развивающееся претромботическое состояние системы гемостаза (тромбофилия).

Тромбогенные свойства опухолевой ткани

Установлено, что неоппастические клетки выделяют прокоагулянты. Поэтому опухоль обладает высокой коагуляционной способностью и по своим тромбогенным свойствам превосходит аналогичные нормальные ткани.

Так, для ряда опухолей характерно резкое увеличение продукции тканевого тромбоппастина. Последний активирует коагуляционный каскад процесса свертывания крови и индуцирует локальное (в опухоли) и диссеминированное (в организме) внутрисосудистое свертывание крови.

Опухолевые клетки способны взаимодействовать с тромбоцитами, с коагуляционным и фибринолитическим звеньями системы гемостаза и вызывать повреждение эндотелия сосудов.

Претромботическое состояние системы гемостаза

Претромботическое состояние системы гемостаза у онкологических больных характеризуется повышенной наклонностью крови к внутрисосудистому свертыванию и тромбообразованию.

Важнейшую роль в этом процессе, помимо активаторов системы гемостаза, принадлежит опухолевым цитокинам в частности фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкин (ИЛ-1), гемопоэтическим колониестимулирующим фактороми др., которые выступают в качестве триггеров гиперкоагуляции.

Воздействие вышеперечисленных патогенетических факторов при злокачественном росте индуцирует развитие претромботического состояния, основу которого составляют два компонента — снижение антитромбогенного потенциала стенки сосудов и внутрисосудистая активация системы гемостаза, которые потенцируются замедленным током крови.

Изменения гемостаза в стенке сосудов проявляются в снижении их антитромбогенной (антиагрегационной, антикоагулянтной, фибриполитической) активности, механизм которой у онкологических больных не совсем ясен. Но в результате создаются благоприятные условия для внутрисосудистой агрегации тромбоцитов и образования тромбов, снижения фибрине- и тромболизиса. Активацию системы гемостаза вызывают и повреждения стенки сосудов образуемыми иммунными комплексами.

Внутрисосудистая активация системы гемостаза, ведущая к повышению свертывания и тромбообразованию, у больных раком может быть связана с различными звеньями процесса свертывания крови.

Основными среди их являются:

1) повышение функциональной активности тромбоцитов с последующим внутрисосудистым образованием тромбоцитарных тромбов. Кроме того, тромбоциты и активно образующийся фибрин взаимодействуют с циркулирующими в сосудистом русле опухолевыми клетками и формируют тромбоонкогенные эмболы, которые могут, задерживаясь в сосудах микроциркуляции, вызывать ишемию и некроз стенки сосудов;

2) повышение концентрации в крови фактора VII и VIII, антитромбина III, протеина С, протеина S и фибриногена, что ведет к нарушению реологических свойств крови, снижению антикоагулянтной активности;

3) снижение фибринолитической активности крови, в результате уменьшается фибрино-тромболизис и повышается риск возникновения тромбозов.

Таким образом, по мере прогрессирования опухолевого процесса собственно тромбогенные факторы опухоли, нарастающее претромботическое состояние системы гемостаза и замедление кровотока формируют состояние хронической внутрисосудистой активации системы гемостаза, ведущие в конечном итоге к хроническому диссеминированному свертыванию крови.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром) — процесс, возникающий при генерализованной активации системы гемостаза различными этиологическими факторами, в том числе и злокачественным ростом. При этом происходит повышенное образование тромбина, фибрина, тромбоцитарных агрегатов и тромбов, которые блокируют сосуды микроциркуляции (особенно с замедленным кровотоком).

Одновременно развивается истощение фибринолитического звена системы гемостаза, калликренинкининовой системы, системы комплемента, развивается тромбоцитопения. В свою очередь, индуцированная нарушениями микроциркуляции гипоксия и цитокины повреждают эндотелий микрососудов, что усиливает их микротромбоз и блокаду кровотока.

В связи с тем, что коагуляционное звено системы гемостаза находится в функциональном взаимодействии с фибринолитическим, калликренинкининовой системой и системой комплемента, то при активации фактора XII — «пускового» ключа активации системы гемостаза — в организме возникает «гуморальный протеазный взрыв».

Он ведет к образованию большого количества продуктов белкового распада, которые оказывают повреждающее действие на клеточные мембраны, стенку сосудов, микроциркуляцию; поддерживает активацию системы гемостаза, вызывает дальнейшее свертывание крови и агрегацию тромбоцитов, что может вести к прогрессированию тромбирования сосудов, включая сосуды микроциркуляции, или к кровотечениям и кровоизлияниям.

Блокада сосудов микроциркуляции при ДВС-синдроме фибрином, тромбоцитарными агрегатами и микротромбами, нарушение гемореологии, метаболиты протеазного взрыва и ишемия ведут к нарушению функции ряда органов (мультиорганный дисфункциональный синдром): печени (острая печеночная недостаточность); почек (острая почечная недостаточность); легких (острая дыхательная недостаточность), надпочечников (острая надпочечниковая недостаточность); головного мозга (циркуляторно-гипоксические нарушения); желудочно-кишечного тракта (диапедезные, гипоксические эрозивные и язвенные кровотечения): гипофиза, миокарда, селезенки и др. 

В зависимости от скорости развития ДВС-синдрома выделяют: острый — развивается в cpоки от нескольких часов до суток; подострый — в течение нескольких дней и хронический — протекает месяцы и годы.

ДВС-синдром, имея много общего с патогенезом тромбозов и геморрагии, отличается от них фазовостью нарушений гемостаза, прогрессирующей их генерализацией (диссеминацией) по всей циркулирующей крови и полисимптомностью клиники.

В течении ДВС-синдрома выделяют фазы:

1) гиперкоагуляция и агрегация тромбоцитов;
2) гипокоагуляция с геморрагической манифестацией и тромбоцитопенией;
3) коагулопатия (вплоть до полной несвертываемости крови).

ДВС-синдром является одним из характерных проявлений злокачественного роста, у онкологических больных рассматривается как паранеопластический синдром. В большинстве случаев протекает в виде хронического компенсированного ДВС-синдрома, часто не имеющего клиничеких проявлений и существенных сдвигов в системе гемостаза, а степень его выраженности нарастает параллельно росту и распаду опухоли.

В основе патогенеза ДВС-синдрома при раке лежит внутрисосудистая активация системы гемостаза тканевым тромбопластином, активация опухолевыми клетками функции тромбоцитов, индуцирующая их агрегацию и освобождение тромбоцитарных факторов.

В большинстве случаев процесс свертывания крови проявляется значительной гиперкоагупяцией, возникновение которой троякое: гиперфибриногенемия, падение гематокрита (анемия), тромбоцитоз.

Потребление коагулирующих факторов нередко не компенсируется их продукцией, что приводит к снижению их концентрации в крови и развитию кровоточивости, которая чаще возникает при значительной диссеминации, а не локальном характере опухолевого роста.

Хирургическое лечение усиливает степень ДВС-синдрома, который, в свою очередь, играет важную роль в патогенезе послеоперационных осложнений со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной систем, в развитии полиорганной недостаточности, сепсиса и тромбоэмболических осложнений.

Риск возникновения последних значительно повышают химио- и лучевая терапия. При химиотерапии высокая опасность тромбогенеза обусловлена освобождением прокоагулянтов и цитокинов из повреждаемых в результате лечения опухолевых клеток, токсическим действием лекарства на эндотелий, снижением активности антикоагулянтов (антитромбина III, протеина С, протеина S). в определенной степени обусловленными гепатотоксическим действием препаратов.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

Опубликовал Константин Моканов