Двс синдром при промиелоцитарном лейкозе

Среди системных коагулопатий, свойственных лейкозам, одно из ведущих мест занимают диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), при котором происходит нарушения равновесия между свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем организма. Согласно современному представлению ДВС-синдром — это приобретенный неспецифический динамически патологический процесс, в основе которого лежит резкое увеличение свертывающего потенциала крови и агрегации тромбоцитов, ведущий к образованию микросгустков и агрегатов клеток, блокирующих микроциркуляцию в жизненно важных органах с развитием гипоперфузии, ишемии и последующей дисфункций. ДВС диагностируется согласно критериям Международного сообщества по тромбозам и гемостазу (см. приложение 1).
Раньше других и в наибольшей степени при ДВС страдают легкие, блокада микроциркуляции в которых с периваскулярным отеком приводит к неэффективному дыханию, гипоксии и другим метаболическим нарушениям. В наиболее тяжелых случаях этот процесс доходит до развития легочного дистресс-синдрома. Органами-мишенями являются также почки, что проявляется уменьшением диуреза вплоть до полной анурии с прогрессирующей азотемией, а также печень с развитием в части случаев гепаторенального синдрома. Также основным органом-мишенью является ЖКТ, в котором возникают участки некротизации слизистой оболочки (острые эрозии и язвы), вызывающие нередко обильную кровопотерю. Процесс может сопровождаться вторичной активацией фибринолиза или его ингибицией, что вносит определенный вклад в развитие геморрагических проявлений или в прогрессирование процесса тромбообразования с развитием полиорганной недостаточности.
Основополагающее событие в генезе острого ДВС-синдрома — чрезмерная активация свертывающей системы крови с образованием избыточного содержания тромбина, которая сопровождается падением уровня тромбоцитов и факторов свертывания крови, в особенности фибриногена. Это объясняется их потреблением в процессе образования тромбов, а также недостаточным восполнением за счет нового синтеза. В настоящее время доказано, что в большинстве случаев эта активация осуществляется комплексом «ТФ/ФУПа, но при некоторых видах патологии и другими активаторами процесса свертывания крови, в частности, РП, прямо воздействующим на ФХ в обход эффектов ТФ (Falanga А, 2001; Gale A.J, Gordon S.C, 2001). Результатом действия этих субстанций является повышенное соединение в плазме больных продуктов расщепления фибриногена (фибринопептидов А и В, фибрин-мономеров и РФМК), а также трансформации протромбина в тромбин (фрагменты 1+2 протромбина) и плазминового расщепления фибрина (Д-димер). Второй важнейшей чертой ДВС-синдрома является то, что при этом виде патологии истощение резервов физиологических антикоагулянтов (ПС, AT III, Р2-гликопротеина I, ТМ, TFPI и др.) существенно преобладает и намного обгоняет депрессию плазменных факторов свертывания крови, что приводит к еще более интенсивному образованию тромбина и соответственно большему превращению фибриногена.в фибрин. Учитывая, что AT и ПС синтезируются в печени, их плазменные уровни частично отражают печёночную функцию: продемонстрировано, что при ДВС на фоне дисфункции печени, эти маркеры снижены, в то время, как при нормальной функции печени, они находятся в пределах нормы (Rodeghiero F. et al, 1984; Harper P.L. et al, 1990). Потребление факторов коагуляции, тромбоцитов и других клеток в многочисленных тромбах наряду с активацией фибринолиза, и накоплением в кровотоке продуктов протеолиза, оказывающих антикоагулянтное и токсическое действие на стенки-капилляров, приводят к значительной, убыли этих компонентов из циркулирующей крови, в связи с чем она может частично или полностью утратить способность к свертыванию. Развивается гипокоагуляция вследствие коагулопатии-потребления. Характер течения ДВС синдрома обусловлен скоростью поступления в кровоток активирующих гемостаз субстанций. Быстрое, лавинообразное поступление в кровь активирующих субстанций определяют клинику острого ДВС-синдрома. Постоянный избыток тромбина в кровотоке с малой скоростью его генерации характеризует хронический ДВС-синдром.
ДВС — это приобретенный-синдром, наблюдаемый при разнообразной клинической патологии: инфаркт миокарда, осложненный кардиогенным шоком, различные виды злокачественных новообразований, обширные оперативные вмешательства, тяжелую гипоксию, переливание несовместимой крови, иммунокомплексные заболевания, цирроз печени, акушерскую патологию и т.д. (Рябов F.A, 1994; Баркаган З.С, 1999; Bick R.L. et al, 1999; Баркаган З.С, 2002).
ДВС-синдром — почти постоянный спутник гемобластозов. При остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ, FAB МЗ) и в ряде случаев других ОМЛ этот синдром может наблюдаться уже в дебюте заболевания, доминировать в клинической картине последнего, предопределять неблагоприятный исход болезни и стать причиной смерти пациентов до завершения индукции ремиссии. ДВС-синдром при ОЛ отличается от других разновидностей указанного синдрома и рядом других характеристик: значительно более ранней и выраженной тромбоцитопенией, более глубоким снижением уровня в плазме протеина С и антитромбина III, что связывается не только с их потреблением, но и со снижением синтеза в печени значительно большей активацией фибринолиза, в том числе из-за дефицита а2-антиплазмина (Ерин Е.Н, 1999). ДВС-синдром при гемобластозах может иметь двоякий генез. Изначально он чаще обусловлен самим неопластическим процессом — активной продукцией бластными клетками тканевого тромбопластина (ТТ) и ракового прокоагулянта (РП), отличающегося от ТТ прямым активирующим действием на фактор свертывания X, а также продукцией опухолевых цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1 и др.), усиливающих экспрессию бластными клетками ТТ и РП. При повреждении эндотелия его антитромботические свойства трансформируются и у них появляются прокоагулянтные и провоспалительные свойства. (Бокарев И.Н, 1997; Баркаган З.С, 1999; Kaplan J.E, 1987; Dittman W.A, 1990) Они реализуются следующими основными механизмами:
• На стимулированных эндотелиальных клетках снижается количество тромбомодулиновых рецепторов.
• Они начинают секретировать ингибиторы тканевого активатора плазминогена PAI-1 и PAI-2, вследствие чего снижается фибринолититическая активность
• Продукцией стимулятора агрегации тромбоцитов циклического простагландина — тромбоксана А2 путем активации в мембране ЭК фосфолипазы А2 и фермента тромбоксан-синтетазы, в результате чего в зоне поврежденных сосудов начинает преобладать эффект тромбоксана над действием его антагониста — простациклина.

• Из пула хранения эндотелиоцитов секретируется мощный активатор адгезии тромбоцитов к субэндотелию (коллагену) ФВ. Наиболее активными стимулами высвобождения ФВ являются тромбин и гистамин.
• Происходит изменение фосфолипидного состава наружной поверхности мембраны эндотелиальных клеток с появлением рецепторов для ферментных комплексов коагуляционного каскада.

Немаловажное значение имеет и то обстоятельство, что при этом снижаются активность компонентов калликреин-кининовой системы (Елыкомов В. А, 1998). К этому часто присоединяется интенсивное приклеивание бластных клеток и лейкоцитов к эндотелию из-за повышенной продукции факторов адгезии.
Наиболее выражен дебютный ДВС-синдром при остром промиелоцитарном лейкозе, при котором бластные клетки отличаются способностью вызывать не только интенсивное свертывание крови, но и активировать фибринолиз и калликреин-кининовую систему (Лычев В.Г. 1998; Barbui Т,1998). Это ведет к остро протекающему «протеолитическому взрыву» и к быстрой трансформации диссеминированного свертывания крови в крайне тяжелую кровоточивость с геморрагиями в ткань головного мозга, желудочно-кишечными кровотечениями и др, которые нередко обрывают жизнь больных уже в самом начале развития болезни. В ряде случаев с этой катастрофой удаётся справиться интенсивной комплексной терапией трансфузиями свежезамороженной плазмы, назначением очень высоких доз антипротеаз (контрикала, трасилола и др.), внутривенными введениями концентратов тромбоцитов (Баркаган З.С, 1988; Елыкомов В.А, 1988).
В связи с тем, что основополагающим принципом терапии ОЛ является применение цитостатических препаратов в адекватной дозе и за определенный отрезок времени с целью как можно более быстрого и полного уничтожения лейкемического клона, она так же являются частой причиной развития, ZIBC (Chojnowski К. et al, 1999). К основным механизмам индукции ДВС на фоне химиотерапии относятся:

1. высвобождение прокоагулянтов и цитокинов из опухолевых клеток при их разрушении (Falanga A. et al,1995)
2. прямая токсичность химиопрепарата в отношении эндотелия ( блеомицин, адриамицин) (Nicolson G.L,1985)
3. прямая индукция моноцитов или опухолевых клеток тканевым фактором (Aoki N,1984)
4. снижение физиологических антикоагулянтов (L-аспарагиназа) (Harper P.L. et al., 1990; Tamaki S. et al, 2002)

Другой частой причиной возникновения ДВС у больных лейкозами является присоединение к основному процессу инфекционно-септических осложнений. Важно подчеркнуть, что при ДВС-синдроме, обусловленном ОЛ, как и при других видах этого синдрома, начальная асептическая его форма часто трансформируется в инфекционно-септическую. Переход одной формы ДВС-синдрома в другую может быть связан с высокой чувствительностью больных лейкозами к различным видам экзогенной инфекции, а также с аутоинфицированием — нарушением барьерной функции слизистой оболочки желудка и кишечника и проникновением кишечной микрофлоры в кровоток (Баркаган З.С, 2002; Deich Е.А, 1990), что усугубляет гемодинамические расстройства и микротромбообразование, ведет к развитию так называемой системной, воспалительной реакции (Barkagan Z.S, Momot А.Р, 1992). Диагностика бактериемии свидетельствует о том, что такая трансформация асептического ДВС-синдрома в инфекционно-септический является не каким-то исключительным феноменом, а достаточно частым и закономерным явлением, особенно при лейкозах, изначально характеризующихся значительным ослаблением неспецифической сопротивляемости организма и иммунитета.
По данным разных авторов встречаемость ДВС-синдрома при ОЛ достаточна высока. Sarris А.Н. et al. (1992) наблюдал при ОЛЛ в дебюте заболевания у 12%, а в индукции ремиссии у 78%, а при Ph+ОЛЛ ДВС отмечен 80% в индукции ремиссии, в то же время Higuchi Т. et al. (2005) диагностировал в дебюте заболевания у 22%, а в индукции ремиссии у 42%. У детей ДВС синдром встречается гораздо реже в дебюте заболевания у 5% и в индукции ремиссии у 15%. Другое соотношение при ОМЛ демонстрирует Uchiumi Н. et al. (2007) 53% в дебюте заболевания и 47% в индукции ремиссии. Возможное объяснение этому кроется в выраженном гиперлейкоцитозе при ОМЛ, так как секретируется большее количество прокоагулянтов, инициирующих ДВС. При мультивариантном анализе были выявлены признаки, ассоциированные с развитием ДВС: лейкоцитоз, повышенный СРБ, негативная экспрессия CD 13 и HLA-DR. Поэтому особенно важно проводить скрининг на наличие ДВС у таких больных, особенно в период индукции ремиссии. К факторам, предрасполагающими к развитию ДВС Zuazu I. et al.(1989) считает: тип лейкоза (70%-МЗ вариант), интенсивность гранулярности бластов (р<0,004), наличие колец Ауэра и геморрагического диатеза (р<0,007).
Наличие ДВС опасно в плане развития тромбогеморрагического синдрома и кровотечений: Sletnes К.Е. et al. (1995) достоверно показал, что соотношение пациентов с выраженным кровотечением было более выражено в группе больных с документированным ДВС (р < 0.001). У 35% больных ОЛЛ Sarris А.Н. et al. (1992) отмечал тяжёлый тромбогеморрагический синдром (ТЭЛА, тромбоз сагиттального синуса), являвшийся основной причиной смерти. В тоже время при ОМЛ ДВС чаще ассоциировался с геморрагическим синдромом (Dixit A. et al, 2007).
Диагностика ДВС с помощью молекулярных маркеров коагуляции включает в себя исследование уровня тромбин/антитромбинового-комплекса (ТАТ), комплекс плазмин/ингибитор плазмина (ПИП), растворимый фибрин-мономер (РФМ), Д-димеры. Плазменный уровень ТАТ, ПИП, РФМ и Д-димеров был значительно выше у пациентов с документированным ДВС (Wada Н. et al, 2000). В .большом исследовании (240 пациентов) было выявлено, что за 5 дней до развития ДВС у пациентов с ОЛ повышался уровень РФМ, за 3 дня — ТАТ, за 1 день — Д-димера. Остальные маркеры значимо не менялись. Плазменный уровень РФМ и Д-димеров был низким в группе без ДВС и повышался перед развитием ДВС. Эти находки предполагают, что гемостатические молекулярные маркеры, такие как РФМ, Д-димеры и ТАТ являются ценными в ранней диагностике ДВС. (Wada Н. et al, 1999). Этого мнения придерживается и Velasco F. et al. (1992) показавший, что уровень Д — димера достоверно выше в группе с ДВС (р<0,01), причем найдена положительная корреляционная связь между уровнями Д-димера и ТАТ (р<0,01). Уровень фибриногена не явился значимым. У пациентов с высоким фибриногеном выявлена низкая активация вторичного фибринолиза, что может объяснять более частую встречаемость органной недостаточности и плохой прогноз (Wada Н. et al, 2003).