Дубина джонсона и синдром ротора

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 21 марта 2013;
проверки требуют 22 правки.

Синдром Дабина — Джонсона — энзимопатическая желтуха, редкий пигментный гепатоз, характеризующийся нарушением экскреции связанного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры, что приводит к регургитации билирубина.
Причина заболевания обусловлена наследственным дефектом АТФ-зависимой транспортной системы канальцев гепатоцитов. Задержка билирубина в гепатоцитах связана с извращением в них метаболизма адреналина, в результате чего происходит не только накопление билирубина, но и меланина, с дальнейшим развитием меланоза печени.

Эпидемиология[править | править код]

Синдром Дабина — Джонсона распространён среди иранских евреев в ассоциации с частотой 1:1300.

У 60 % больных выявляется снижение активности протромбина вследствие низких значений фактора коагуляции VII.

В 70 % случаев синдром Дабина — Джонсона проявляется в молодом возрасте, очень редко у людей старше 50 лет.

Заболевание не влияет на продолжительность жизни пациентов.

Этиология[править | править код]

Синдром Дабина — Джонсона заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Генетический дефект заключается в появлении мутации в гене, кодирующем белок, который является ионным каналом, транспортёром органических анионов (cMOAT).

В результате гепатобилиарный транспорт билирубина и органических анионов нарушается. В крови увеличивается содержание фракции конъюгированного билирубина, в моче — билирубинурия.

Конъюгационная желтуха (конъюгированная гипербилирубинемия) диагностируется, если содержание прямой фракции билирубина превышает 0,3 мг/дл (5,2 мкмоль/л), а показатель общего сывороточного билирубина более 2,0 мг/дл (34,2 мкмоль/л) или если содержание прямой фракции билирубина составляет более 15 % от показателя общего сывороточного билирубина, который превышает 2,0 мг/дл.

Морфология[править | править код]

Особенностью этого синдрома является изменение цвета печени: она становится зеленовато-серой или коричневато-чёрной. Макроскопически в ткани печени определяются темные пятна («шоколадная печень, чёрная печень»), появление которых связывают с нарушением секреции метаболитов тирозина, триптофана, фенилаланина.

Структура печени остаётся нормальной. Отложение пигмента также происходит в селезёнке.

Гепатоциты и клетки Купффера заполнены тёмным пигментом, который выявляется при окрашивании на липофусцин, преимущественно в центре долек.

При электронной микроскопии пигмент выявляется в плотных тельцах, связанных с лизосомами, выявляются нормальные жёлчные канальцы с интактными микроворсинками. Лизосомы имеют неровные контуры, увеличены, заполнены зернистым содержимым и часто — жировыми капельками, связанными с мембраной.

Клиническая картина[править | править код]

Синдром Дабина — Джонсона — очень редкое заболевание, встречающееся преимущественно у мужчин молодого возраста, в некоторых случаях — с рождения. Клиническая симптоматика более ярко выражена, чем при других формах гипербилирубинемии. Отмечают повышенную утомляемость, плохой аппетит, боли в правом подреберье вплоть до колик, диарею. Желтуха может быть постоянной, а также сопровождаться нерезким кожным зудом. Диспепсические кризы возникали чаще, самочувствие всегда плохое. Иногда диспепсическим расстройствам предшествует 2-3-дневный продромальный период с лёгкой гиперемией зева, субфебрильной температурой. У некоторых больных заболевание десятилетиями протекает бессимптомно. Печень нормальных размеров или выступает на 1 — 2 см из-под края рёберной дуги.

Печень больных не может адекватно экскретировать билирубин, бромсульфалеин и контрастные препараты для холецистографии. Вследствие этого выявляют отклонение от нормы содержания билирубина, бромсульфалейновой пробы и активности щелочной фосфатазы, а также частое отсутствие тени жёлчного пузыря при холецистографии. При раздельном исследовании фракции билирубина преобладает прямой билирубин. В соответствии с этим при синдроме Дабина — Джонсона наблюдается билирубинурия.

Диагностика[править | править код]

Физикальные методы обследования[править | править код]

В результате внешнего осмотра выявляется иктеричность (желтушность) кожного покрова и слизистых оболочек.

Лабораторные исследования[править | править код]

Обязательные:

• общий анализ крови;

• общий анализ мочи;

• билирубин крови — повышение конъюгированного билирубина;

• билирубин мочи — повышен

• проба с фенобарбиталом — снижение уровня билирубина на фоне приёма фенобарбитала;

• ферменты крови (АсНТ, АлАТ, ГГТП, ЩФ) — возможно умеренное повышение;

• бромсульфалеиновая проба — повышение уровня в сыворотке кривой выведения через 90 мин в сравнении с таковым через 45 мин;

• уровень общего копропорфирина в суточной моче — не изменён;

• уровень изомера копропорфирина типа I в суточной моче — увеличение.
При наличии показаний:

• маркеры вирусов гепатита B, С, D — для исключения вирусных гепатитов.

Инструментальные и другие методы диагностики[править | править код]

Обязательные:

• УЗИ органов брюшной полости (определение размеров и состояния паренхимы печени — обычно умеренно увеличены; размеры, форма, толщина стенок желчного пузыря и желчных протоков — не изменены, конкременты отсутствуют; размеры селезёнки — нередко бывают увеличены);

• пероральная или внутривенная холецистография — запаздывание или полное отсутствие контрастирования желчного пузыря и желчных протоков.
При наличии показаний:

• пункционная биопсия печени — обнаружение в гепатоцитах печени характерного пигмента;

• диагностическая лапароскопия — характерное чёрное окрашивание печени.

Консультации специалистов[править | править код]

Обязательные:

• терапевт.

При наличии показаний:

• клинический генетик — с целью верификации диагноза.

Дифференциальная диагностика[править | править код]

Проводится с другими гипербилирубинемиями (синдром Криглера — Найяра, Жильбера, Ротора), вирусным гепатитом, хроническим гепатитом проявляющимся холестатическим синдромом,
механической желтухой, первичным билиарным циррозом.
В диагностике помогают особенности бромсульфанеиновой пробы, малоизменены другие функциональные пробы, часто семейный характер и начало болезни в детстве или юношеском возрасте.
При необходимости — лапароскопия, пункционная биопсия.

Лечение[править | править код]

Стремление избежать провоцирующих факторов (инфекции, физические и психические нагрузки, употребление алкоголя и гепатотоксичных лекарств)
Противопоказана инсоляция
Диета с ограничением тугоплавких жиров и продуктов содержащих консерванты. Витамины группы В.
Рекомендуются желчегонные средства.
Санация хронических очагов инфекции и лечение имеющейся патологии желчевыводящих путей.

Критерии эффективности лечения

Уменьшение интенсивности или устранение желтухи. Нормализация (достоверное уменьшение) уровня билирубина в крови.
Продолжительность лечения — в течение всей жизни.

Профилактика[править | править код]

Родители, имеющие детей, страдающих этим синдромом, должны проконсультироваться у генетика перед планированием очередной беременности. Аналогичным образом следует поступать, если у родственников семейной пары, собирающейся иметь детей, диагностирован.

Источник

Синдром Дубина-Джонсона и синдром Ротора — это болезнь, которая наиболее распространена на Среднем Востоке (частота 1:1300) и диагностируется, преимущественно, у представителей мужского пола. Чаще всего страдают нарушением люди молодого возраста (около 70% случаев), редко заболевание развивается после 50-и лет. Данный синдром не оказывает влияния на длительность жизни человека.

Причины патологического состояния

У синдрома Дубина-Джонсона и синдрома Ротора аутосомно-рецессивный тип наследования. Болезнь развивается по причине врожденного дефекта — мутирует ген, который детерминирует протеин, осуществляющий транспортировку органических кислот.

В результате этого нарушается гепатобилиарная транспортировка органических анионов и билирубина. В крови возрастает концентрация конъюгированного билирубина, в моче выявляется билирубинурия.

Если обнаружена высокая концентрация прямого билирубина (больше 0,3 мг/дл) в комплексе с повышенным общим сывороточным билирубином (больше 2,0 мг/дл) или, если уровень прямого билирубина по отношению к сывороточному билирубину больше на 15%, диагностируют конъюгированную гипербилирубинемию (конъюгационную желтуху).

Симптомы

Первым проявлением синдрома Дубина—Джонсона может стать желтуха в период беременности или на фоне приема гормональных препаратов, используемых для ее предотвращения.

При данном расстройстве печень меняет свой цвет: орган приобретает зеленовато-серый или коричнево-черный оттенок. Макроскопически на печени обнаруживается наличие темных пятен, которые появляются в результате нарушения секреции метаболитов, таких как тирозин, триптофан, фенилаланин. Структура печени не нарушается. Пигмент может быть выявлен и в селезенке.

Развитие заболевания сопровождается слабостью, тошнотой, нарушением аппетита. Затем присоединяются болезненные ощущения в животе, гепатомегалия. Пальпация печени вызывает слабую боль. Моча приобретает темный оттенок, кал — обесцвечен. Как правило, печень имеет нормальные размеры, в редких случаях орган может увеличиваться на 1-2 см. Показатели крови остаются в норме.

Подобные симптомы имеет еще одно наследственное заболевание — синдром Ротора. Однако при такой патологии отсутствует печеночная пигментация. В остальном же,оба заболевания протекают одинаково.

Диагностика

Осмотр кожи Выявляют заболевание с помощью следующих методов:

осмотра кожи;
общего анализа мочи и крови (отмечается увеличение показателей желчных пигментов);
исследования ферментов крови (показатели умеренно повышены);
пробы с применением фенобарбитала (под влиянием данного средства концентрация билирубина снижается);
бромсульфалеиновой пробы (экскреторная функция печени нарушена);
ультразвукового обследования внутренних органов (в определенных случаях печень слегка увеличена, изменения формы, размеров, толщины стенок желчных протоков и пузыря отсутствуют, селезенка часто увеличена, конкременты не обнаруживаются);
рентгенологическое обследование желчевыводящих путей (наполнение желчного пузыря и путей контрастным веществом запаздывает или полностью отсутствует);
лапароскопии (диагностируется черный оттенок печени);
пункционной биопсии печени (в гепатоцитах выявляется характерный пигмент).

Следует дифференцировать синдром Дубина—Джонсона с синдромом Ротора, Жильбера, Криглера-Найяра, а также с таким заболеваниями, как механическая желтуха, гепатит, первичный билиарный цирроз. С этой целью выполняют бромсульфанеиновую пробу, проводят процедуру пункционной биопсии и лапароскопии.

Лечебные мероприятия

Витамин B Специальной медикаментозной терапии данных наследственных патологий не существует. Лечение основано на следующих принципах:

исключить факторы, провоцирующие обострение болезни (инфекционные заболевания, интенсивная физическая активность, стресс, прием спиртных напитков и гепатотоксичных препаратов).
соблюдать специальную диету — ограничить употребление жирных и консервированных продуктов, в рацион включать пищу, богатую витаминами группы В.
исключить инсоляцию.
по назначению врача — принимать желчегонные препараты.

лечить имеющиеся заболевания желчевыводящих путей.

Прогноз заболевания положительный при условии соблюдения указанных рекомендаций в течение всей жизни.

Профилактические мероприятия

Если заболевание диагностировано у ребенка, то родителям необходимо проконсультироваться с квалифицированным врачом-генетиком при планировании последующего зачатия. Если родственники семейной пары страдают данной патологией, рекомендации аналогичны.

Источник

Ñèíäðîì Êðèãëåðà-Íàéÿðà

Ñèíäðîì Êðèãëåðà-Íàéÿðà õàðàêòåðèçóåòñÿ:

êðàéíå âûñîêèì ñîäåðæàíèåì â êðîâè íåïðÿìîãî (íåñâÿçàííîãî) áèëèðóáèíà;
îòñóòñòâèåì èëè ñíèæåíèåì àêòèâíîñòè ãëþêóðîíèëòðàíñôåðàçû, ïåðåâîäÿùåé ñâîáîäíûé áèëèðóáèí â ñâÿçàííûé.

Âïåðâûå ýòî íàðóøåíèå îáìåíà áèëèðóáèíà áûëî îïèñàíî â 1952 ãîäó ó íîâîðîæä¸ííûõ àìåðèêàíñêèìè ïåäèàòðàìè Crigler John Fielding, Jr. (Êðè’ãëåð Äæîí, ìëàäøèé) è Najjar Victor Assad (Íà’éÿð).

Ðàçëè÷àþò äâå ãåíåòè÷åñêè ãåòåðîãåííûå ôîðìû ñèíäðîìà:

Ñèíäðîì Êðèãëåðà-Íàéÿðà I òèïà âñòðå÷àåòñÿ î÷åíü ðåäêî, èìååò àóòîñîìíî-ðåöåññèâíûé òèï íàñëåäîâàíèÿ. Ãèïåðáèëèðóáèíåìèÿ îáóñëîâëåíà ïîëíûì îòñóòñòâèåì ãëþêóðîíèëòðàíñôåðàçû âñëåäñòâèå ãåíåòè÷åñêîãî äåôåêòà. Íåïðÿìîé áèëèðóáèí ïðåâûøàåò íîðìó â 15-50 ðàç. Íåïðÿìîé áèëèðóáèí ÿâëÿåòñÿ íåéðîòðîïíûì ÿäîì: ïîâûøåííûé óðîâåíü áèëèðóáèíà âûçûâàåò ïîâðåæäåíèå öåíòðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìû (áàçàëüíûå è ñòâîëîâûå ÿäðà ãîëîâíîãî ìîçãà) è ìîæåò ïðèâîäèòü ê ðàçâèòèþ áèëèðóáèíîâîé ýíöåôàëîïàòèè (ÿäåðíîé æåëòóõè). Óðîâåíü íåïðÿìîãî áèëèðóáèíà, ïðè êîòîðîì âîçíèêàåò óãðîçà ýíöåôàëîïàòèè — 340 ìêìîëü/ë. Ïðîãíîç íåáëàãîïðèÿòíûé, áîëüíûå îáû÷íî ïîãèáàþò â ìëàäåí÷åñòâå (ðåá¸íîê ðåäêî äîæèâàåò äî 1,5 ëåò).

Ñèíäðîì Êðèãëåðà-Íàéÿðà II òèïà âñòðå÷àåòñÿ ðåäêî, èìååò àóòîñîìíî-äîìèíàíòíûé òèï íàñëåäîâàíèÿ. Àêòèâíîñòü ãëþêóðîíèëòðàíñôåðàçû ðåçêî ñíèæåíà, íåïðÿìîé áèëèðóáèí ïðåâûøàåò íîðìó â 520 ðàç. Äëÿ èíäóêöèè ìèêðîñîìàëüíîé àêòèâíîñòè ôåðìåíòà ìîæíî ïðèìåíÿòü ôåíîáàðáèòàë. Áîëüíûå äîæèâàþò äî ñðåäíåãî âîçðàñòà (36-44 ãîäà) è áîëåå. Â îòäàë¸ííîì ïåðèîäå ìîãóò âñòðå÷àòüñÿ ãëóõîòà, õîðåàòåòîç è äðóãèå íåâðîëîãè÷åñêèå ïîâðåæäåíèÿ, íî â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ êëèíè÷åñêèå ïîñëåäñòâèÿ îòñóòñòâóþò.

Äèôôåðåíöèàëüíûé äèàãíîç

Ñèíäðîì Êðèãëåðà-Íàéÿðà íåîáõîäèìî îòëè÷àòü îò ñëåäóþùèõ ñîñòîÿíèé:

Ôèçèîëîãè÷åñêàÿ æåëòóõà íîâîðîæä¸ííûõ è æåëòóõà íåäîíîøåííûõ äåòåé. Ïðè÷èíà — ôèçèîëîãè÷åñêàÿ íåçðåëîñòü ôåðìåíòíûõ ñèñòåì ïå÷åíè. Æåëòóõà íàáëþäàåòñÿ ó 50% äîíîøåííûõ è áîëåå ÷åì ó 80% íåäîíîøåííûõ íîâîðîæä¸ííûõ. Æåëòóõà ðàçâèâàåòñÿ íà 2-3 äåíü æèçíè è ïðîõîäèò â òå÷åíèå 7-10 äíåé áåç êàêîãî-ëèáî âìåøàòåëüñòâà. Óðîâåíü íåïðÿìîãî áèëèðóáèíà îáû÷íî íå ïðåâûøàåò íîðìó â 5-10 ðàç è íå ñîïðîâîæäàåòñÿ ñèìïòîìàìè ïîâðåæäåíèÿ ÖÍÑ (ìûøå÷íàÿ ãèïåðòîíèÿ, íèñòàãì, àòåòîç, ñóäîðîãè). Ó íåäîíîøåííûõ óðîâåíü áèëèðóáèíà îáû÷íî âûøå, à æåëòóõà ñîõðàíÿåòñÿ äîëüøå (äî 14-15 äíÿ æèçíè).

Ñèíäðîì Ëþñè-Äðèñêîëëà (Lucey-Driscoll). Â îòå÷åñòâåííîé ëèòåðàòóðå ÷àñòî ïèøóò, êàê ñèíäðîì Ëþöåÿ-Äðèñêîëëà. Ýòî òðàíçèòîðíàÿ ñåìåéíàÿ
ãèïåðáèëèðóáèíåìèÿ íîâîðîæä¸ííûõ, ñâÿçàííàÿ ñ ïðèñóòñòâèåì â ó íåêîòîðûõ æåíùèí â ãðóäíîì ìîëîêå èíãèáèòîðîâ êîíúþãàöèè áèëèðóáèíà (ïðîèçâîäíûå ïðåãíàíäèîëà). Æåëòóõà îáû÷íî èñ÷åçàåò ÷åðåç íåñêîëüêî äíåé ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ãðóäíîãî âñêàðìëèâàíèÿ.

Ãåìîëèòè÷åñêèå æåëòóõè íîâîðîæä¸ííûõ îáóñëîâëåíû ãåìîëèçîì ðàçëè÷íîãî ãåíåçà (ðåçóñ-êîíôëèêò, âðîæä¸ííûå àíîìàëèè ãåìîãëîáèíà èëè ýðèòðîöèòîâ).

Ëå÷åíèå

Îáùèå ðåêîìåíäàöèè — ñì. ñèíäðîì Æèëüáåðà. Ôåíîáàðáèòàë óâåëè÷èâàåò ñîäåðæàíèå ãëþêóðîíèëòðàíñôåðàçû, ïîýòîìó åãî ïðè¸ì óìåñòåí â ïåðèîä îáîñòðåíèÿ ñèíäðîìà Êðèãëåðà-Íàéÿðà II òèïà â äîçå 30-200 ìã/ñóò. â òå÷åíèå 2-4 íåäåëü.

Ñèíäðîì Äóáèíà-Äæîíñîíà

Â 1954 ãîäó àìåðèêàíöû Dubin I. Nathan (Äó’áèí) è Johnson F. (Äæî’íñîí) îïèñàëè äîáðîêà÷åñòâåííóþ æåëòóõó ñ ïîâûøåíèåì ïðÿìîé ôðàêöèè áèëèðóáèíà.

Ñèíäðîì Äóáèíà-Äæîíñîíà (â îòå÷åñòâåííîé ëèòåðàòóðå ÷àñòî îáîçíà÷àåòñÿ, êàê ñèíäðîì Äàáèíà-Äæîíñîíà) õàðàêòåðèçóåòñÿ:

óìåðåííûì ïîâûøåíèåì â êðîâè ïðÿìîãî (ñâÿçàííîãî) áèëèðóáèíà âñëåäñòâèå íàðóøåíèÿ ìåõàíèçìîâ åãî òðàíñïîðòà èç ãåïàòîöèòîâ â æåë÷ü;
ïîâûøåííûì âûäåëåíèåì ñ ìî÷îé æåë÷íûõ ïèãìåíòîâ;
îòëîæåíèåì â ãåïàòîöèòàõ ò¸ìíî-êîðè÷íåâîãî èëè áóðî-îðàíæåâîãî ëèïîõðîìíîãî ïèãìåíòà (óñòàíàâëèâàåòñÿ ïðè ïóíêöèîííîé áèîïñèè ïå÷åíè);
àóòîñîìíî-ðåöåññèâíûì òèïîì íàñëåäîâàíèÿ.

Ñèíäðîì Äóáèíà-Äæîíñîíà ðàñïðîñòðàí¸í ñðåäè èðàíñêèõ åâðååâ â àññîöèàöèè ñ íåäîñòàòî÷íîñòüþ VII ôàêòîðà ñâåðòûâàíèÿ êðîâè.

Ñèìïòîìàòèêà áîëåå ÿðêî âûðàæåíà, ÷åì ïðè äðóãèõ ôîðìàõ ãèïåðáèëèðóáèíåìèè. Ïàöèåíòû æàëóþòñÿ íà ïîâûøåííóþ óòîìëÿåìîñòü, ïëîõîé àïïåòèò, áîëü â ïðàâîì ïîäðåáåðüå. Ïå÷åíü ïðè ñèíäðîìå Äóáèíà-Äæîíñîíà íå ìîæåò àäåêâàòíî ýêñêðåòèðîâàòü áèëèðóáèí è êîíòðàñòíûå ïðåïàðàòû, èñïîëüçóåìûå äëÿ õîëåöèñòîãðàôèè, ïîýòîìó ÷àñòîé íàõîäêîé ÿâëÿåòñÿ îòñóòñòâèå òåíè æåë÷íîãî ïóçûðÿ ïðè õîëåöèñòîãðàôèè.

Âûðàæåííîñòü æåëòóõè ìîæåò âàðüèðîâàòü, óñèëèâàÿñü íà ôîíå èíôåêöèîííûõ çàáîëåâàíèé, ïðè ïðè¸ìå îðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ è áåðåìåííîñòè. Âî âðåìÿ ðåìèññèè æåëòóõà ïî÷òè ïîëíîñòüþ èñ÷åçàåò. Çà÷àñòóþ ñèíäðîì Äóáèíà-Äæîíñîíà íå çàìå÷àþò äî íàñòóïëåíèÿ áåðåìåííîñòè èëè ïðè¸ìà îðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ.

Ïðîãíîç áëàãîïðèÿòíûé. Ìåäèêàìåíòîçíîãî ëå÷åíèÿ íå ñóùåñòâóåò, õîòÿ â îïðåäåë¸ííîé ñòåïåíè ïîâûøåííûé óðîâåíü áèëèðóáèíà ïîääà¸òñÿ êîððåêöèè ôåíîáàðáèòîëîì. Îáùèå ðåêîìåíäàöèè — ñì. ñèíäðîì Æèëüáåðà.

Ñèíäðîì Ðîòîðà

Â 1948 ãîäó ôèëèïïèíñêèé òåðàïåâò Rotor Arturo B. (Ðî’òîð) îïèñàë âàðèàíò äîáðîêà÷åñòâåííîé æåëòóõè ñ ïîâûøåíèåì ïðÿìîé ôðàêöèè áèëèðóáèíà, íî ñ íîðìàëüíîé ìîðôîëîãè÷åñêîé êàðòèíîé ïå÷åíè. Ïîäîáíîå ñîñòîÿíèå ïîëó÷èëî íàçâàíèå ñèíäðîì Ðîòîðà, õîòÿ íåêîòîðûå ñ÷èòàëè åãî ëèøü âàðèàíòîì ñèíäðîìà Äóáèíà-Äæîíñîíà.

Ñèíäðîì Ðîòîðà î÷åíü ðåäêîå ñîñòîÿíèå, ïåðâè÷íûé áèîõèìè÷åñêèé äåôåêò â îòëè÷èå îò äðóãèõ ôóíêöèîíàëüíûõ ãèïåðáèëèðóáèíåìèé íå èäåíòèôèöèðîâàí.

Ñèíäðîì Ðîòîðà õàðàêòåðèçóåòñÿ:

óìåðåííûì ïîâûøåíèåì â êðîâè ïðÿìîãî (ñâÿçàííîãî) áèëèðóáèíà âñëåäñòâèå íàðóøåíèÿ ìåõàíèçìîâ åãî òðàíñïîðòà èç ìèêðîñîì ãåïàòîöèòîâ â æåë÷ü,
ïîâûøåííûì âûäåëåíèåì ñ ìî÷îé æåë÷íûõ ïèãìåíòîâ,
îòñóòñòâèåì ò¸ìíî-êîðè÷íåâîãî ïèãìåíòà â ãåïàòîöèòàõ ïðè ïóíêöèîííîé áèîïñèè è âèçóàëèçàöèåé æåë÷íîãî ïóçûðÿ ïðè õîëåöèñòîãðàôèè,
àóòîñîìíî-ðåöåññèâíûì òèïîì íàñëåäîâàíèÿ.

Ïðîãíîç áëàãîïðèÿòíûé. Ìåäèêàìåíòîçíîãî ëå÷åíèÿ íå ñóùåñòâóåò. Îáùèå ðåêîìåíäàöèè — ñì. ñèíäðîì Æèëüáåðà.

Èñòî÷íèêè

Ïîäûìîâà Ñ.Ä. Áîëåçíè ïå÷åíè. Ðóêîâîäñòâî äëÿ âðà÷åé. — 2-å èçä., ïåðåðàá. è äîï. — Ì.: Ìåäèöèíà, 1993. — 544 ñ.
Bancroft J., Kreamer B., Gourley G. Gilbert syndrome accelerates development of neonatal jaundice. // Journal of Pediatrics, 1998. — v. 132. — pp. 656660.
Black M., Sherlock S. Treatment of Gilberts syndrome with phenobarbitone. // Lancet, 1970. — v. 1. — pp. 13591361.
Coffman D., Chalstrey J., Smith-Laing G. Gastrintentestinal disordes. — Edinburgh: Chuchill Livingstone, 1986. — 106 p.
Mukherjee S. Gilbert syndrome. // eMedicine (https://emedicine.medscape.com/article/176822-overview). — Last Updated 3 April 2009.

Источник

Открытый в 1954 году, синдром Дубина-Джонсона является наследственным, рецидивирующим, доброкачественным расстройством метаболизма билирубина. Это редкое аутосомно-рецессивное состояние характеризуется конъюгированной гипербилирубинемией с нормальными уровнями трансаминаз печени, уникальным образцом экскреции метаболитов копропорфиринов и осаждением пигмента, который придает печени характерный черный цвет.

Основной причиной развития синдрома Дубина-Джонсона является мутация в гене, кодирующем апикальный канальцевый мембранный белок, который несет ответственность за выведение билирубина и других соединений. Этот белок первоначально был назван органическим канальцевым транспортером анионов (также, он известен под названием белок множественной лекарственной устойчивости 2 (MRP2)). Этот белок является членом надсемейства транспортеров АВС.

Печень при синдроме Дубина-Джонсона (слева) и нормальная, здоровая печень (справа)

Начало клинического развития синдрома Дубина-Джонсона чаще всего отмечается в раннем и в позднем подростковом возрасте. Однако, в некоторых случаях, эти проявления можно зафиксировать и в неонатальном возрасте. Наследственную гипербилирубинемию можно разделить на связанную и свободную формы:

Конъюгированная гипербилирубинемия: синдром Дубина-Джонсона и синдром Ротора
Неконъюгированная гипербилирубинемия: синдромы Жильбера и Криглера-Наджара

Связанные и неконъюгированные гипербилирубинемии также могут быть разделены на непосредственно и косвенно реакционные формы. Непосредственно реакуионные — это те, при которых билирубин будет быстро реагировать с диазотированной сульфаниловой кислотой, а косвенно реакционные — это те, при которых билирубин также будет реагировать с этой кислотой, но очень медленно (в отсутствие акселераторов, например этанола). Эти типы гипербилирубинемий имеют относительно доброкачественное течение.

Синдром Дубина-Джонсона. Эпидемиология

Общая распространенность синдрома Дубина-Джонсона является крайне низкой. Синдром Дубина-Джонсона может развиваться у лиц всех национальностей, этнических групп и рас. Самая высокая распространенность заболевания (1 случай на 1300) была зафиксированна у иранских евреев.

Синдром Дубина-Джонсона развивается у обоих полов, но некоторые исследователи сообщают об увеличении заболеваемости у мужчин.

Синдром Дубина-Джонсона редко обнаруживается до полового созревания, хотя некоторые случаи были зарегистрированы у новорожденных. Он наиболее часто диагностируется в позднем подростковом возрасте и в начале взрослой жизни.

Синдром Дубина-Джонсона. Причины

Синдром Дубина-Джонсона является аутосомно-рецессивным расстойством, которое вызывается мутацией в гене, ответственном за выработку человеческого канальцеивого полиспецифичного органического транспортера анионов. Этот белок имеет важное значение в транспортировке некоторых органических анионов через мембрану гепатоцитов. Сам ген, кодирующий этот белок, расположен в локусе 10q24.

Конъюгированная гипербилирубинемия, которая присутствует при синдроме Дубина-Джонсона, приводит к развитию дефектов в транспортировке билирубина-глюкуронида через мембрану, отделяющую гепатоциты от желчных канальцев. Пигмент, который не будет секретироваться из гепатоцитов, будет храниться в лизосомах и это, тем самым, приведет к окрашиванию печени в черный цвет.

Отличительной чертой синдрома Дубина-Джонсона, является специфический механизм, который полностью еще не раскрыт. У людей с этим синдромом, обычно меняется соотношение между побочными продуктами биосинтеза гема. Уровни копропорфирина I будут выше уровней копропорфирина III. А у здоровых лиц, отношение копропорфирина III с копропорфирином I составляет примерно 3-4:1.

MRP2

MRP2 играет важную роль в детоксикации многих лекарств путем транспортировки широкого спектра соединений, особенно конъюгатов глутатиона, глюкуроната и сульфатов, которые все вместе известны как продукты биотрансформации II фазы. В отличие от других членов MRP семейства, MRP2 экспрессируется только на апикальном мембранном домене поляризованных клеток.

Энергия, получаемая из АТФ, имеет решающее значение для секреторной функции MRP2. Мутации в АТФ-связывающей области MRP2 представляют собой значительную часть всех генетических дефектов, которые встречаются у лиц с синдромом Дубина-Джонсона.

Мутации

Миссенс мутации приводят к потере двух аминокислот из второго АТФ-связывающего домена MRP2. При этой мутации, будет высвобождаться мутантный белок, который не сможет транспортировать соединения из эндоплазматического ретикулума к канальцевой мембране гепатоцитов.

Синдром Дубина-Джонсона. Симптомы и проявления

Пациенты, с синдромом Дубина-Джонсона, как правило, развивают желтуху уже в подростковом возрасте. И хотя большинство пациентов имеют бессимптомное течение этого синдрома, некоторые больные жалуются на неспецифические боли в правом верхнем квадранте, это может вызвать тревогу у врачей.

Субклинические случаи могут стать очевидными после приема препаратов, которые, как известно, ухудшают транспортировку органических анионов до или во время беременности.

Отчеты многих исследований подтверждают, что пациенты с синдромом Дубина-Джонсона, могут иметь гемолитические болезни (например, наследственный сфероцитоз, талассемии), которые могут еще сильнее ухудшить желтуху.

Желтуха является наиболее ярким клиническим признаком синдрома Дубина-Джонсона. Помимо этого, результаты физикального обследования, как правило, нормальные, за исключением возможного наличия гепатоспленомегалии.

Синдром Дубина-Джонсона. Диагностика

Синдром Дубина-Джонсона следует рассматривать у всех лиц с повышенными уровнями билирубина и с нормальными результатами тестов функционирования печени. Диагноз может быть подтвержден увеличением соотношения копропорфирина I к копропорфирину III.
Результаты других лабораторных тестов, в том числе проверка уровней ферментов печени, сывороточного альбумина, ретикулоцитов, как правило, находятся в пределах референтных значений.
Протромбиновое время, как правило, в пределах нормы, но оно может быть увеличено у иранских евреев с сопутствующим дефицитом фактора VII.
Снижение протромбина наблюдается у 60% пациентов с синдромом Дубина-Джонсона.

Копропорфирины

Копропорфирины являются побочными продуктами биосинтеза гема. Обычно, копропорфирин I, преимущественно, выделяется с желчью, в то время как копропорфирин III выводится с мочой. У больных синдромом Дубина-Джонсона, выведение изомеров копропорфирина в моче будет иметь довольно уникальный рисунок, эта особенность может быть использована в качестве специфического признака, но только тогда, когда врожденные эритропоэтические порфирии и отравление мышьяком будут исключены. 80% мочевого копропорфирина составляет I тип, по сравнению с 25% у здоровых лиц.

Также интересно то, что в течение первых 2-х дней жизни, здоровые новорожденные имеют отношение копропорфиринов аналогичное тому, которое наблюдается у пациентов с синдромом Дубина-Джонсона, однако, через 10 дней жизни эти уровни выходят на нормальные значения.

Визуализация

Сцинтиграфия

Пациенты с синдромом Дубина-Джонсона, как правило, имеют уникальные гепатобилиарные проявления. В частности, сразу после внутривенного введения радиофармпрепарата (красителя), структура печени будет оставаться интенсивной и однородной в течение до 120 минут.

Интенсивная визуализация желчного пузыря может задерживаться до 90 минут после инъекции красителя, в то время как у здоровых людей, эта задержка не превышает 30 минут.

Это сочетание интенсивности и длительности визуализации печени и желчного пузыря является уникальным знаком для синдрома Дубина-Джонсона, в сравнении с другими аномалиями печени. Однако, у некоторых пациентов эти проявления могут быть ошибочно приняты за болезни желчного пузыря (это иногда становилось причиной проведения ненужной холецистэктомии).

Гистология

Макроскопически, пигмент способен окрашивать печень в темный или почти в черный цвет.

Микроскопически, у лиц с этим синдромом происходит накопление крупнозернистого пигмента, который наиболее выражен в центродолевых зонах. Рубцы, гепатоцеллюлярный некроз или искажение зональной архитектуры не наблюдается у пациентов с этим синдромом. Количество пигмента может варьироваться. Некоторые заболевания (например, вирусный гепатит) могут вызвать исчезновение этого пигмента.

Синдром Дубина-Джонсона. Лечение

Синдром Дубина-Джонсона является доброкачественным расстройством и оно не требует каких-либо специфических терапий, хотя пациенты должны быть предупреждены, что беременность, использование некоторых препаратов и наличие сопутствующих заболеваний могут усугубить желтуху.

В прошлом, у пациентов, которые принимали фенобарбитал, снижался уровень билирубина. Но эта методика уже больше не рекомендуется к применению. Сегодня, некоторые врачи применяют рифампицин и урсодезоксихолевую кислоту, которые оказывают благотворное воздействие на хронические холестатические заболевания. Эти препараты могут привести, в частности, к индукции экспрессии MRP2 в печени и почках. Но их следует применять с осторожностью. У некоторых пациентов может произойти резкое увеличение концентрации желчных кислот в сыворотке крови. Эти побочные эффекты могут возникнуть в результате повышенной экспрессии MRP3 на базолатеральной мембране гепатоцитов.

Синдром Дубина-Джонсона. Осложнения

Осложнения синдрома Дубина-Джонсона включают желтуху и гепатомегалию. Снижение активности протромбина может привести к понижению уровней фактора VII, которое встречается у 60% пациентов.

Синдром Дубина-Джонсона. Прогноз

Синдром Дубина-Джонсона является доброкачественным расстройством, а средняя продолжительность жизни пациентов, с этим синдромом, также является нормальной.

Источник