Для синдрома гепатодепрессии наиболее характерно

В основном характеризуется нарушением синтетической функции. При синдроме наблюдается понижение активности холинэстеразы в сыворотке крови, количественные сдвиги уровня глюкозы крови, уменьшение содержания общего белка, особенно альбуминов, гипохолестеринемия, падение значений II, V, VII факторов свёртывания крови, гипербилирубинемия за счёт роста вклада свободной фракции, изменение параметров нагрузочных проб (бромсульфалеиновой по Розенталю-Уайту, индоциановой-вофавердиновой, уевердиновой, антипириновой, галактозной, кофеиновой).

По диагностической ценности гепатодепрессивный синдром значительно уступает цитолитическому. Однако биохимические индикаторы этого страдания играют важную роль для определения тяжести заболевания и выявления тяжёлой печёночно-клеточной недостаточности, характерной для молниеносных форм. Наиболее чувствительными критериями являются антипириновая проба, содержание проконвертина в сыворотке крови (в норме 80-120%), которые у большинства больных с синдромом гепатодепрессии со средней степенью тяжести снижены. В повседневной практике пока широко используются тесты средней чувствительности – протромбиновый индекс и активность холинэстеразы(ХЭ) в сыворотке крови. В организме человека определяют два вида ХЭ: истинную ацетилхолинэстеразу и псевдохолинэстеразу. Первая гидролизует ацетилхолин, и ею богаты нервная ткань и эритроциты, вторая синтезируется в основном в гепатоцитах и расщепляет как холиновые, так и нехолиновые эфиры. Активность ХЭ является важным лабораторно-диагностическим параметром, характеризующим функциональное состояние печени. При данном синдроме активность ХЭ угнетается. К тестам этой группы примыкает определение содержания глюкозы. Установлено, что чем тяжелее течение острого гепатита, тем чаще наблюдается гипогликемия. При острой печёночной недостаточности снижение уровня этого моносахарида в крови развивается у каждого четвертого пациента.

Дисбаланс белкового спектра сыворотки крови характеризуется гипоальбуминемией и повышением величин глобулиновза счет г-фракции. При лёгкой форме гепатита количество протеинов не изменено, при более тяжёлых – отмечается гиперпротеинемия на фоне снижения цифр альбуминов. Вторичная гипоальбуминемияпри хронических поражениях печени (тяжелом длительном вирусном гепатите, ЦП) служит неблагоприятным прогностическим признаком. Она может привести к падению онкотического давления плазмы крови, развитию отёков, и впоследствии к асциту.

Нарушения липидного обмена, а именно, гипохолестеринемия особенно для эфиросвязанной фракции,отмечаются при остром вирусном гепатите, злокачественных опухолях печени. Наибольшее диагностическое значение имеет определение фракционного состава холестерина и отдельных липопротеинов (прежде всего ЛПВП) плазмы крови [4].

Изменения пигментного обмена при нарушении функции части печёночных клеток характеризуются гипербилирубинемией за счёт свободного билирубина. В зависимости от уровня метаболического блока выделяют повреждения на следующих этапах: в активном транспорте свободной фракции из крови в клетки печени и в образовании билирубинглюкуронидов в гепатоцитах.

Синдром воспаления

Обусловлен сенсибилизацией клеток иммунокомпетентной ткани и активацией ретикулогистиоцитарной системы. Гистологическим выражением этого синдрома является лимфо-макрофагальная инфильтрация портальных трактов и внутридольковой стромы, то есть иммунное воспаление. Любая иммунологическая реакция развёртывается при взаимодействии Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов. При алкогольных поражениях печени в процесс вовлекаются эозинофилы. Для синдрома воспаления характерно: гиперпротеинемия за счёт роста в основном доли г-глобулинов, повышение величин иммуноглобулинов, особенно IgG, IgM, IgA, изменение белково-осадочных проб (тимоловой, сулемовой, Вельтмана), появление неспецифических антител к дезоксирибо-нуклеопротеидам, гладкомышечным волокнам, митохондриям, микросомам.В клинико-диагностических лабораториях находят широкое применение пробы на коллоидную устойчивость (тимоловая, проба Вельтмана, цинк-сульфатная). Положительный результат этих тестов обусловлен количественными изменениями в содержании отдельных фракций (б-, в-, г-глобулинов) либо снижением соотношения альбумины/глобулины. Наибольшее распространение получила проба Маклагана (тимоловая), которая четко регистрируется в 90% случаев острого вирусного гепатита ещё в преджелтушной стадии заболевания, а также и при безжелтушной его форме.

2.2.5. Синдром шунтирования печени

Регистрируется за счёт развития мощных венозных коллатералей с последующим поступлением в общий кровоток большого количества веществ, которые в норме должны были трансформироваться в печени. К этим соединениям принадлежат соли аммония, фенолы, аминокислоты (тирозин, фенилаланин, триптофан, метионин), жирные кислоты с короткой цепью, содержащие 4-8 атомов углерода (масляная, валериановая, капроновая и каприловая кислоты) и меркаптаны. Накапливаясь в крови в больших концентрациях, они становятся токсичными для центральной нервной системы и угрожают возникновением печёночной энцефалопатии. К веществам этой группы относят также эндотоксины– липополисахариды грамотрицательных кишечных микробов [6].

При заболеваниях печени, особенно при циррозе, нарушены процессы дезаминирования аминокислот, синтеза мочевины. Аминный азот крови не способен обезвреживаться в печени (за счёт преобразования в мочевину) и направляется в общий круг кровообращения, где высокая его концентрация вызывает токсический эффект. «Аммиачная» интоксикация — один из важнейших симптомов, стимулирующих развитие «печёночной» комы и энцефалопатии [3].

• Альбумины сыворотки крови

При легком и среднетяжелом остром вирусном гепатите уровень альбуминов снижается редко и незначительно, при тяжелом и затяжном — существенно чаще. Для оценки особенностей течения этого заболевания данный показатель играет малую роль. При ферментопатических гипербилирубинемиях, хроническом персистирующем гепатите и жировых дистрофиях концентрация альбумина обычно оказывается нормальной. Исключение составляет немногочисленная группа больных алкоголиков с острой жировой печенью (состояние, близкое острому алкогольному гепатиту), у которых концентрация альбумина значительно снижается. 

Известно, что альбумин снижается как при первичных заболеваниях печени, так и при вторичных поражениях, в частности при голодании, сепсисе, новообразованиях, а также при синдроме нарушенного всасывания различного генеза.

Обычно гипоальбуминемия при заболеваниях печени (за исключением случаев, когда многократно выпускали асцитическую жидкость) развивается постепенно. Быстрое (в течение 1-2 мес) и значительное снижение концентрации альбумина, особенно в сочетании с нарастающей гипопротеинемией (т.е. без одновременного роста γ-глобулинов), более характерно для быстропрогрессируюшей злокачественной опухоли (например, злокачественной лимфоме), чем для заболевания печени. Таким образом, учитывая сравнительно большой период полураспада альбумина, не следует ожидать резких изменений теста при острых поражениях печени, особенно в начальной фазе заболевания. Как функциональная проба — индикатор гепатодепрессии тест достаточно надежен, но недостаточно чувствителен. В связи с относительно малой чувствительностью теста его патологические результаты имеют в определенной мере прогностически неблагоприятное значение. Это исследование необходимо выполнять перед большими плановыми операциями и химиотерапией.

В последние годы появились предложения модифицировать альбуминный тест, чтобы учитывать структурную изменчивость белка [Троицкий Г. В. и др., 1981; Рыбалко А. И. и др., 1982, и др.]

В частности, Г. Ю. Ажицкий, Г. В. Троицкий, Т. К. Шараева и др. (1984) выделили фракции сывороточного альбумина необычной щелочной реакции. В норме щелочная фракция не превышает 3-4% общей концентрации альбумина. При циррозе печени в некоторых случаях эта фракция возрастает до 50%.

Пока модификации альбуминового теста в клиническую практику не внедрены.

• Фибринонектин

Фибронектин — гликопротеид (или комплекс гликопротеидов), синтизируемый в основном печенью. В этом процессе участвуют купферовские клетки, поэтому фибронектин с известными оговорками рассматривается как индикатор функции системы купферовских клеток. Фибронектин — компонент соединительной ткани, выполняющий структурные функции. Определяется иммуноферментным методом.

Норма 323 ± 76,5 мг/л [Титов В. Н. и др., 1985], 332,9 ± ± 8,6 мкг/мл [Scully М. et al., 1982].

Колебания концентрации фибронектина пытаются использовать для определения темпов регенерации. Пока конструктивных результатов в этом направлении не получено. Этот белок резко снижается при шоке, при диссеминированном внутрисосудистом свертывании. Содержание фибронектина снижается при тяжелых заболеваниях печени. Особенно значительное снижение наблюдали М. Gonzales-Calvin и соавт. (1982) — в среднем до 117,9 ± 19,4 мкг/мл при молниеносной печеночной недостаточности у больных вирусными и лекарственными острыми гепатитами. По данным этих исследователей, не удалось обнаружить корреляции между результатами исследования фибронектина и повышением активности аспартатаминотрансферазы, но обнаружена корреляция с гипербилирубинемией. Т. Gluid и соавт. (1983) не обнаружили изменения содержания фибронектина в сыворотке больных острым алкогольным гепатитом и жировой дистрофией печени.

• Комплемент

К комплементам относится группа белков, вырабатываемых печенью; они играют важную роль в реакциях гуморального иммунитета.

Обычно различают общий комплемент, т. е. суммарное содержание белков этой группы, и отдельные фракции, обозначаемые номерами. Наиболее четкая прямая связь с функцией печени прослеживается у третьей (С3 и особенно четвертой (С3) фракций. Последняя синтезируется в печени и легких.

Общий комплемент и отдельные его фракции определяются иммунологическими методами.

Норма: общий комплемент (по Е. Kabat и соавт.) — 75-160 мИЕ/мл, фракция С» 70 ± 2,2 уcл. ед. [Пясик М. В., Джалалова В. А., 1985], фракция С (радиоиммунодиффузионный способ) 141,2 ± 14,9 мг%. Набор «Boehringer» 15-45 мг %.

Значительные нарушения общего комплемента наблюдаются при наследственных заболеваниях, а также при синдромах, относимых к иммунной патологии.

Снижение уровня общего комплемента, фракции С3 и особенно С4 наблюдается при тяжелых формах острых вирусного, алкогольного и лекарственного гепатитов, хроническом активном гепатите и циррозе печени. В частности, при исследовании С3 мы совместно с В. А. Джалаловой, М. В. Пясик и А. С. Ивлевым получили следующие результаты: при хроническом персистирующем гепатите -63,4 ± 4,4 уcл. ед., при хроническом активном гепатите — 59,4 ± 4,4, и при циррозе печени — 53,0 ± 3,8. Хотя синтез большей части С4 происходит в печени, понять причину снижения С сыворотки крови не всегда легко. Пока расход комплемента трудно поддается учету. Системность его потребления в первую очередь зависит от особенностей иммунных процессов, а также от своеобразия гемокоагуляционных явлений.

В частности, при остром вирусном гепатите и хроническом активном гепатите в связи с энергичным образованием комплексов антиген — антитело в части случаев однозначно оценивать результаты этих тестов затруднительно [Duphuy С., Duphuy S., 1977].

Снижение уровня общего комплемента и особенно его фракции С4 рассматривается специалистами ряда стран (Франция и др.) как ценный диагностический признак, особенно при хронических заболеваниях печени [Алажвиль Д., Одьевр М., 1982, и др.].

• α1-Антитрипсин

α1-Антитрипсин — гликопротеид, относимый к α1-глобулинам. Белковая часть составляет 84-88%, углеводная — 12-16% и включает в себя галактозу, маннозу, ацетилглюкозамин и др.

В среднем, по данным Е. Jones и соавт. (1978), печень производит антитропсин в количестве 38,6 ± 6,3 мкг/(кг·сут). Период полураспада 3,8-7,2 дня. Этот гликопротеид тормозит действие трипсина, хемотрипсина, эластазы, калликреина, катепсинов и других ферментов и тканевых протеаз.

Антитриптическая активность сыворотки крови на 90% связана с α1-антитрипсином [Kahn М. et al., 1977, и др.].

Норма α1-антитрипсина (по Ф. И. Комарову, Б. Ф. Коровкину, В. В. Меньшикову) 37,04-74,08 мкмоль/л (200-400 мг/100 мл).

Клиническое значение. Содержание антитрипсина в сыворотке крови повышается при воспалительных и необластических процессах, а также при беременности [Callea F. et al., 1984, и др.]. Особый интерес представляют случаи снижения содержания α1-антитрипсина. Оказалось, что не очень редки стертые формы врожденной антитрипсиновой недостаточности. У детей обнаруживаются различные формы поражения печени, включая ранние холестазы. У 1-2% больных развивается цирроз [Soeger Т., 1976, и др.].

Встречаются также поражения других органов, в первую очередь легких (ранняя эмфизема и др.). Значительно менее определенные данные получены в отношении приобретеннной антитрипсиновой недостаточности при заболеваниях печени, но постепенно накапливаются и такие факты. Как известно, достаточно широкое распространение получила реинфузия извлеченной из брюшной полости асцитической жидкости у больных с большим резистентным к мочегонной терапии асцитом. Описаны также нередкие осложнения этих процедур. Наиболее частым и наиболее грозным из них является коагулопатия потребления, нередко с повышенной кровоточивостью. Установлено [Tilsner К. Reuter Н., 1981, и др.], что уменьшение содержания α1-антитрипсина в сыворотке крови и особенно в асцитической жидкости одна из основных причин этих коагулопатий.

• Церулоплазмин

Церулоплазмин — гликопротеид, относящийся к α2-глобулинам.

Норма по Ф. И. Комарову, Б. Ф. Коровкину, В. В. Меньшикову (1981) 1,52 ± 3,31 мкмоль/л (23-50 мг %).

Закономерное снижение содержания церулоплазмина, связанное с врожденным дефектам обмена меди, наблюдается при гепатоцеребральной дистрофии (болезнь Вильсона — Коновалова). Реже такая же картина наблюдается при тяжелых формах острого гепатита, цирроза и опухолей печени.

Применение теста пока ограничивается заболеваниями, подозрительными в отношении болезни Вильсона — Коновалова.

• Холинэстераза (ложная, или неспецифическая, холинэстераза, 3.1.1.8)

Принятые сокращения: ХЭ, БХЭ, ChE, SChE.

Этот фермент активирует реакцию: ацетилхолин <—> уксусная кислота + холин.

Два фермента расщепляют ацетилхолин на холин и уксусную кислоту. Один из них был назван истинной холинэстеразой, или ацетилхолинэстеразой, другой — ложной холинэстеразой, или бутирилхолинэстеразой. При заболеваниях печени, как впервые в 1938 г. обнаружили W. Antopol и сотр., диагностическое значение имеет в основном определение бутирилхолинэстеразы. В последние годы обычно для обозначения бутирилхолинэстеразы пользуются термином «холинэстераза», а для обозначения истинной холинэстеразы — «ацетилхолинэстераза». Такими обозначениями мы и будем пользоваться в дальнейшем. Холинэстераза по сравнению с ацетилхолинэстеразой расщепляет большое число субстратов, т. е. в химическом отношении она менее специфична. Ацетилхолинэстераза определяется обычно в эритроцитах.

Холинэстераза встречается почти во всех тканях, но особенно много ее в плазме крови, поджелудочной железе и печени. Период полураспада холинэстеразы большой — около 10 дней. Фермент относится к α2-глобулинам, синтезируется в основном в рибосомах шероховатой эндоплазматической сети гепатоцитов. Уменьшение холинэстеразной активности, таким образом, отражает угнетение протеосинтетической функции печени.

Норма активности холинэстеразы сыворотки крови: по A. Dietz и соавт. 4,9- 11,9 мИЕ/мл, по Westgard и соавт. 7-19 мИЕ/мл, по Vincet, Segonsac 45-65 уcл. ед., по Herzfeld, Stumpf 44-100 уcл. ед., по Ammon 140-200 уcл. ед., по О. А. Пономаревой — 0,350-0,500 мг ацетилхолина или по Т. В. Правдич-Неминской (модификационный метод) 35-50 уcл. ед. Венсана и Сегонзака.

Активность холинэстеразы наиболее резко изменяется (снижается) при тяжелых хронических заболеваниях печени, особенно при циррозе.

Значительное снижение активности холинэстеразы наблюдается при распространенных бластоматозных поражениях печени. В начальных стадиях обтурационной желтухи снижение активности холинэстеразы встречается очень редко. При инфаркте миокарда резкое падение активности холинэстеразы отмечается к концу первых суток заболевания. А. А. Покровский предполагает возможность образования продуктов некроза участка миокарда с выраженным антихолинэстеразным действием. По нашему мнению, гипохолинэстераземия, наблюдаемая при коронарной катастрофе, обусловлена шоком, который приводит к тяжелому повреждению печени (центридольковые некрозы).

Отравления фосфорорганическими соединениями (инсектициды, ОВ) сопровождаются выраженным снижением холинэстеразы. Курареподобные вещества (дитилин, сукцинилхолин и др.), применяемые в хирургии для расслабления мышц, обычно быстро разрушаются, преимущественно холинэстеразой сыворотки. Тяжелые последствия применения этих средств возможны как при приобретенном недостатке холинэстеразы (чаще при хронических заболеваниях печени), так и при врожденном ферментном дефекте.

При нефротическом синдроме наблюдается повышение активности холинэстеразы. Это явление связано, возможно, с повышением синтеза альбуминов печенью из-за быстрой потери мелкодисперсной фракции белков. Повышение холинэстеразы наблюдается также иногда при ожирении и экссудативной энтеропатии. Если твердо придерживаться мнения о печеночном происхождении холинэстеразы, то повышенное содержание этого фермента при ряде заболеваний указывает на возможность гиперфункции (перераздражения?) печени приблизительно так же, как наблюдается гиперфункция (перераздражение) гастродуоденальной системы при язвенной болезни. В последние годы другие методы исследования (радионуклидная гепатография, антипириновый тест и др.) также констатируют признаки гиперфункции печени при ряде патологических состояний. В таких случаях можно пользоваться термином «раздраженная печень». Речь, по-видимому, идет об индукции (повышении активности) ферментов гладкой и шероховатой эндоплазматической сети в связи с постоянным раздражением этих систем избыточным количеством поступающего субстрата. Этим субстратом могут быть продукты жирового и белкового обмена, нередко им оказывается алкоголь. По мере внедрения чувствительных индикаторов гепатодепрессии врач все чаще сталкивается с синдромом раздраженной печени.

В последнее время исследование этого фермента широко внедряется для определения функции печени и контроля за применением релаксантов в хирургической практике.

Большой период полураспада и относительно невысокая чувствительность фермента к ряду повреждений печени несколько снижают его диагностическое значение, особенно- для выявления начальных симптомов острой печеночно-клеточной недостаточности. Однако среди индикаторов гепатодепрессивного синдрома средней тяжести исследование холинэстеразы наиболее доступно в техническом отношении.