Дисгенезия гонад или синдром тернера

Генотипы

У плода с кариотипом 45,X яичники гистологически нормальны до III триместра беременности. Исчезновение или единичные овоциты в гонадном тяже — результат ускоренной атрезии половых зародышевых клеток, которая регулируется Х-хромосомой.

Генотип дисгенезии гонад может проявляться от 45.Х до абсолютно нормального кариотипа 46,XX или 46,XY . Между указанными крайними вариантами встречаются кариотипы с делениями хроматинового материала половых хромосом или длинного плеча, или короткого плеча Х-хромосомы. В кариотипе возможны и более тяжёлые делеции, в частности кольцевая Х- или Х-изохромосома.

Генетический мозацизм диагностируют, когда более чем в одной популяции клеток выявляют различающиеся кариотипы, что является результатом нарушения митоза после оплодотворения.

Фенотипы (симптомы и признаки)

Отсутствию второй половой хромосомы (Х-хромосомная моносомия) сопутствуют четыре кардинальных признака:

• женский фенотип;
• низкий рост;
• половой инфантилизм в пубертатном возрасте вследствие рудиментарных гонад;
• различные соматические аномалии.

Фенотипический спектр дисгенезии гонад довольно разнообразен: от классического синдрома Шерешевского—Тёрнера до нормального кариотипа.

Половой инфантилизм и низкорослость — наиболее частые проявления 45,Х-дисгенезии гонад или её вариантов. Встречаются и другие клинические проявления:

• эпикантус («монгольская склада» у внутреннего угла глаз);
• птоз век;
• микрогнатия;
• высокое твердое нёбо;
• «шея сфинкса», т.е. боковые складки вдоль латеральных краёв шеи;
• короткая шея;
• клиновидная грудная клетка;
• угол разгибания локтевого сустава тупой;
• гипопластические ногти;
• укорочение IV или V метакарпальной или метатарзальной кости;
• остеопороз;
• коарктация аорты;
• подковообразная почка;
• дальтонизм — не различают зелёный и красный цвета.

Синдром Шерешевского-Тёрнера

Возникает в одном из 2500 случаев новорождённых девочек. Дети с кариотипом 45,Х отличаются от здоровых отсутствием кожных складок на затылке и склонностью к лимфостазу конечностей.

Характерные симптомы у подростков и взрослых следующие.

Лицо и голова:

• микрогнатия;
• эпикантус;
• «рыбий» рот;
• выраженные в разной степени птоз и косоглазие;
• низко расположенные, оттопыренные, ротированные или деформированные ушные раковины.

Кожа и придатки:

• множественные пигментные родинки;
• патология ногтей.

Подкожная жировая клетчатка:

• жировые подушечки на тыльной поверхности пальцев рук и ног.

Кости и суставы:

• общая диспластичность;
• низкий рост всегда наблюдается при этой болезни, и в среднем окончательный рост составляет около 143 см с интервалом от 133 до 153 см, причём задержка роста проявляется обычно после 9-летнего возраста, причина которой пока неизвестна;
• плотность костной ткани снижена, отчасти вследствие гипогонадизма в пубертатном возрасте, и у больных, которые не получают заместительной терапии, с возрастом может развиться тяжёлый остеопороз.

Органы дыхания:

• грудная клетка обычно квадратная, шея короткая и широкая с низкой линией волос на затылке.

Сердечно-сосудистая система:

• коарктация аорты;
• артериальная гипертензия.

Желудочно-кишечный тракт:

• высокое «готическое» нёбо;
• желудочно-кишечные кровотечения (вследствие интестинальных телеангиэктазий, гемангиом и расширенных вен).

Мочевыделительная система:

• почечная патология (ротированная или подковообразная почка, гидронефроз).

Органы чувств:

• рецидивирующий средний отит;
• дальтонизм.

Половые органы:

• оволосение лобка выражено слабо;
• яичники отсутствуют, однако параллельно фаллопиевым трубам расположены длинные тонкие бледные фиброзные тяжи соединительной ткани, состоящие обычно из фиброзной стромы, которая морфологически напоминает овариальную строму, но без примордиальных фолликулов.

В связи с гипосекрецией эстрогенов растормаживается секреция ФСГ гипофиза, уровень которого в крови повышен.

С синдромом Тернера часто сочетаются:

• аутоиммунный тиреоидит;
• остеопороз;
• сахарный диабет;
• ожирение;
• неврогенная анорексия;
• ревматоидный артрит;
• хронический колит;
• описаны случаи разрыва аорты у этих больных при врождённых аномалиях её развития.

Диагноз основан на исследовании кариотипа, которое проводят у пациентов с женским фенотипом, при комбинации у них таких признаков:

• низкий рост;
• аномалии соматического развития, наблюдаемые при синдроме дисгенезии гонад;

В прошлом диагностика синдрома Тёрнера основывалась в основном на исследовании полового хроматина. Однако результаты этого исследования недостаточно надёжны, так как у здоровых женщин только 20—30% клеток содержат половой хроматин, а при мозаицизме 45,Х/46,ХХ до 3—19% клеток хроматин-положительны.

Лечение направлено прежде всего на достижение максимально возможного окончательного роста, коррекции соматических аномалий и индуцировании вторичных половых признаков и менструального цикла.

Лечение рекомбинантным гормоном роста в сочетании с принимаемым внутрь оксандролоном (oxandrolone) или без него даёт существенное увеличение окончательного роста в среднем на 8—10 см после 3—7 лет лечения.

Эстрогенотерапия низкими дозами, направленная на увеличение роста, оказалась в специально проведённых исследованиях неэффективной при синдроме Тёрнера, так же как и добавление эстрогенов к лечению гормоном роста не усиливает эффект последнего.

Терапия эстрогенами. Назначают внутрь конъюгированные эстрогены или этинилэстрадиол в течение 21 календарного дня каждого месяца. Затем дозу эстрогена постепенно повышают. Должна быть подобрана минимальная доза эстрогенов. После первых лет эстрогенотерапии к лечению присоединяют медроксипрогестерон или сопоставимую дозу прогестина.

Х-хроматин-положительные варианты синдрома дисгенезии гонад

У больных со структурными аномалиями Х-хромосомы (расщепление или дополнительные элементы) и половым хромосомным мозаицизмом с клеточными линиями 45,X могут наблюдаться как соматические, так и гонадальные черты синдрома дисгенезии гонад. Как правило, мозаицизм 45,Х/46,ХХ способствует нормализации фенотипа и может сочетаться с нормальным функционированием гонад.

Диагностика основана на исследовании кариотипа, и лечение при клинических проявлениях синдрома Тёрнера проводят как в типичном случае, описанном выше.

Х-хроматин-негативные варианты синдрома дисгенезии гонад

Эти больные обычно имеют мозаицизм, представленный как клетками линии 45 ,Х, так и содержащими Y-хромосому:

Клинически при этих синдромах отмечают широкий спектр симптомов: фенотипические женщины с признаками синдрома Тёрнера или больные с интерсексуальными половыми органами (редко), или полностью вирилизированные мужчины с некоторыми признаками синдрома Тёрнера.

Варианты дифференцирования гонад проявляются от билатеральных тяжей до билатеральных дисгенетических тестикул и очевидно нормальных тестикул. При этом возможно и асимметричное развитие — с одной стороны тяж, а с другой — дисгенетическое яичко. Развитие наружных половых органов и внутренних каналов коррелирует со степенью дифференцирования тестикул и, вероятно, способностью фетальных тестикул секретировать антимюллеров гормон и тестостерон.

Лечение при клинических проявлениях синдрома Тёрнера проводят аналогично классическому варианту течения.

46,XX- и 46,ХУ-дисгенезия гонад

Это так называемая истинная дисгенезия гонад определяет патологическое состояние, когда при 46,XX- или 46,ХУ-кариотипе без каких-либо хромосомных аномалий обнаруживают билатерально тяжи гонад, женский фенотип, но отсутствуют признаки синдрома Тёрнера.

Семейная и спорадическая формы 46,ХХ-дисгенезии гонад и её варианты имеют обычно фенотип 46,XX дисгенезии гонад с нормальным ростом, половым инфантилизмом, билатеральными тяжами гонад, нормально сформированными женскими половыми органами и первичной аменореей. Гонадный тяж иногда секретирует эстрогены или андрогены, но злокачественное его перерождение происходит редко. Неполные формы синдрома могут проявляться гипопластическими яичниками, которые вырабатывают достаточно эстрогенов, чтобы вызвать развитие в определённой степени молочных желёз и нескольких менструальных периодов, после которых развивается вторичная аменорея.

Семейная и спорадическая формы 46,ХУ-дисгенезии гонад и их варианты (синдром Суайра (Swyer)) проявляются фенотипом, который характеризуется женскими половыми органами с увеличением клитора, билатеральными тяжами гонад, нормальными мюллеровыми структурами, половым инфантилизмом. Если дисгенетические тестикулы секретируют достаточное количество тестостерона, при рождении обнаруживают увеличенный в размерах клитор, а в пубертатном периоде может развиться вирилизация. Риск развития новообразований в области тяжей гонад или дисгенетических тестикул повышен, поэтому показана гонадэктомия. Синдром обычно передаётся как Х-зависимая или половозависимая аутосомная доминантная или (реже) рецессивная болезнь.

Смешанная дисгенезия гонад

Характеризуется асимметричным развитием гонад: яичко с одной стороны и гонадный тяж — с другой. У больных могут быть развиты вольфовы структуры, так как во внутриутробном периоде функционирует яичко. Наружные половые органы способны быть с неопределёнными внешними половыми органами. Характерный кариотип в этом случае 45,X/46,XY.

Диагностика дисгенезии гонад

Лабораторное исследование

У большинства наблюдается первичная аменорея, хотя при умеренных проявлениях дисгенезии гонад может возникать и вторичная аменорея.

Истинная дисгенезия гонад более вероятна среди женщин с первичной аменореей, задержкой полового развития. У этих больных рост может быть нормальным. Лабораторное обследование включает следующие исследования.

• Исследование в плазме крови уровней ФСГ и ЛГ (оба должны быть повышены).
• Исследование кариотипа, результаты которого являются решающими для диагностики дисгенезии гонад. Исследование кариотипа также позволяет выявить нарушения и в линиях XY клеток, однако даже в случае 45,X и без мозаицизма стандартное исследование кариотипа может не выявить содержащую Y-хромосому линию клеток. В ряде случаев необходимо молекулярное исследование на выявление Y-хромосомы.
• Периодически исследуют гормоны щитовидной железы, так как при дисгенезии гонад частота аутоиммунного тиреоидита и, соответственно, гипотиреоза повышена.
• Периодически исследуется уровень глюкозы в крови. При синдроме Шерешевского—Тёрнера проявляется умеренно выраженная инсулинорезистентность, а также первичное нарушение секреторной функции β-клеток.

Инструментальное обследование

Необходимо тщательное обследование сердечно-сосудистой системы, так как при дисгенезии гонад возможны следующие патологические состояния:

• коарктация аорты;
• стеноз бикуспидального аортального клапана;
• аортальный стеноз;
• удлинение интервала Q— Т;
• артериальная гипертензия.

Со стороны мочевыводящей системы:

• подковообразная почка;
• расположение почки в области таза;
• удвоение мочеточника.

Со стороны скелета:

• низкорослость;
• повышенный риск сколиоза и кифоза, риск развития которых повышается на фоне лечения гормоном роста;
• задержка развития скелета по отношению к возрастной норме вследствие гипогонадизма;
• необходим контроль за состоянием зон роста скелета.

Со стороны слуха наблюдаются сенсорно-нейральные и проводные нарушения, риск развития которых повышается на фоне лечения гормоном роста.

Лечение дисгенезии гонад

Заместительная терапия начинается в возрасте 14—15 лет с небольшой дозы конъюгированных эстрогенов с постепенным повышением дозы в комбинации с циклически назначаемым медроксипрогестероном. В позднем подростковом возрасте больные часто переходят на пероральные контрацептивы или получают постоянно комбинированную терапию эстроген/прогестиновыми препаратами: пластыри с 100 мкг этинилэстрадиола (в молодом возрасте) или 50 мкг этинилэстрадиола (с возраста 30— 35 лет) с ежемесячной или 1 раз в 3 мес отменой прогестерона.

Консультация психолога должна входить в план лечения, цель которой — адаптация к изменению внешности, индуцированной половыми гормонами.

С учётом специфических побочных действий длительного лечения эстрогенами больные должны постоянно наблюдаться у гинеколога, и в случае патологических маточных кровотечений показано эндометриальное обследование.

Стоит упомянуть и о том, что довольно часто у пациентов встречаются артериальная гипертония, сахарный диабет.

Врачи рекомендуют родителям, имеющим дочь с явно выраженным отставанием в росте, задержкой полового развития, отсутствием или задержкой менструаций, обратиться к специалистам, которые, проведя цитогенетические анализы и ряд других обследований, установят причины задержки развития девочки.

Лечение начинается с детального обследования больных, для выявления пороков развития. При этом нередко требуется хирургическое вмешательство. А вот артериальная гипертония, заболевания щитовидной железы требуют длительного медикаментозного лечения.

Обычно в 12—13-летнем возрасте назначаются половые гормоны — эстрогены (начиная с малых доз). Риск возникновения пороков развития у потомства женщин, страдающих синдромом Шерешевского-Тернера, повышен, поэтому обязательно проводится диагностика состояния плода для решения вопроса о сохранении беременности.