Диффузная крупноклеточная лимфома код мкб

Рубрика МКБ-10: C83.3

МКБ-10 / C00-D48 КЛАСС II Новообразования / C00-C97 Злокачественные новообразования / C81-C96 Злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей / C83 Диффузная неходжкинская лимфома

Определение и общие сведения[править]

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (DLBCL, ДБККЛ) — опухоль, при которой наблюдается диффузный рост с инфильтрацией лимфатических узлов и/или нелимфатических органов и тканей крупными лимфоидными В-клетками, характеризующаяся агрессивным клиническим течением со склонностью к быстрому росту и раннему прогрессированию, а также высокой чувствительностью к химиотерапии.

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома может возникать первично или быть результатом эволюционной трансформации некоторых видов индолентных лимфом: лимфоплазмоцитарных, фолликулярных, лимфом из малых лимфоцитов, MALT-лимфом.

Эпидемиология

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома — один из наиболее часто встречающихся типов НХЛ, ее доля в среднем составляет 30-40%, незначительно варьируя в различных географических регионах, с тенденцией к нарастанию в течение последних десятилетий, особенно в связи с ВИЧ-инфекцией. Ежегодный прирост заболеваемости в развитых странах Европы и США составляет около 3%. Болеют преимущественно мужчины всех возрастных категорий, с пиком после 60 лет.

Классификация

В настоящее время диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома представляет собой совокупность нескольких заболеваний, которые в действующей классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ представлены не только ДБККЛ, но и другими ее клинико-морфологическими вариантами. К ним относятся:

1) В-клеточная крупноклеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами (THRLBCL);

2) первичная кожная диффузная В-крупноклеточная лимфома с поражением нижних конечностей или первичная кожная DLBCL тип «нижних конечностей» (PCLDCL, leg type);

3) ВЭБ-позитивная диффузная В-крупноклеточная лимфома пожилых (EBV+ DLBCL лиц старшей возрастной группы);

4) ДБККЛ, ассоциированная с хроническим воспалением (в том числе PAL- pyothorax-associated lymphoma);

5) первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома (PMBL);

6) внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома (IVLBCL);

7) ALK-позитивная В-крупноклеточная лимфома;

8) плазмобластная лимфома;

9) В-крупноклеточная лимфома, развивающаяся из HHV-8-ассоциированной мультицентрической болезни Кастлемана;

10) первичная лимфома серозных полостей;

11) В-клеточная лимфома, неклассифицированная, с признаками, промежуточными между диффузной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Беркитта;

12) В-клеточная лимфома, неклассифицированная, с признаками, промежуточными между диффузной В-крупноклеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина.

Этиология и патогенез[править]

Клинические проявления[править]

ДБККЛ обычно проявляется быстрорастущей опухолевой массой, расположенной нодально или экстранодально, с развитием симптоматики, обусловленной анатомической локализацией опухоли. Большинство больных ДБККЛ на момент постановки диагноза имеют диссеминированные стадии заболевания, и только у 15% больных определяется локализованное поражение стадии. У одной трети пациентов имеют место выраженные симптомы опухолевой интоксикации, т.е. В-симптомы: лихорадка, изнуряющая ночная потливость, потеря массы тела. Возможен также генерализованный кожный зуд. Среди других симптомов выделяют анорексию, отеки ног (на фоне выраженной лимфаденопатии таза), общую слабость, одышку (особенно на фоне медиастинальной лимфаденопатии). Около 30% пациентов изначально имеют изолированную экстранодальную локализацию, а у 40% на момент постановки диагноза определяются как нодальные, так и экстранодальные поражения. Наиболее частой экстранодальной локализацией является ЖКТ (желудок и илеоцекальная область), далее следуют кожа, ЦНС, кости, селезенка, половые железы, мягкие ткани, слюнные железы, щитовидная железа, женские половые органы, легкие, почки, надпочечники, печень, кольцо Вальдейера. Первичное поражение костного мозга обнаруживается в 16-25% случаев

Крупноклеточная (диффузная) неходжкинская лимфома: Диагностика[править]

Основой диагностики ДБККЛ является исследование образца опухолевой ткани с помощью гистологических и иммуногистохимических методов.

Дополнительно при исследовании крови можно выявить анемию, тромбоцитопению и/или лейкопению. В некоторых случаях проточная цитометрия помогает выявить опухолевые клетки в крови. Повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и мочевой кислоты крови может коррелировать с опухолевой массой. Уровень ЛДГ входит в международный прогностический индекс IPI и является полезным индикатором выраженности болезни и ответа на лечение.

Всем пациентам с ДБККЛ выполняются биопсия и аспирация костного мозга. Рекомендуется цитогенетическое исследование (или FISH), при котором могут выявляться хромосомные аномалии.

Для уточнения распространенности заболевания и поражения лимфатических узлов и нелимфатических органов всем больным ДБККЛ показано выполнение КТ органов грудной клетки, органов брюшной полости и органов малого таза, в некоторых случаях — и шеи. КТ является важной стадирующей процедурой, а также позволяет провести оценку ответа на лечение и помогает в планировании консолидирующей лучевой терапии, если последняя назначается.

В настоящее время возрастающее значение имеет визуализация метаболической активности болезни с помощью ПЭТ. Для увеличения точности исследования необходимо комбинированное сканирование ПЭТ/КТ. ПЭТ-сканирование улучшает точность определения стадии, которая была изменена после проведения ПЭТ у 20-40% больных. В некоторых случаях выявление при ПЭТ поражения костного мозга позволяет не проводить инвазивное исследование — трепанобиопсию. В случае подозрения на рецидив болезни проведение ПЭТ-сканирования очень информативно, так как позволяет выбрать метаболически активный участок опухоли для биопсии. Для оценки активности болезни, а также ответа на лечение или развитие рецидива может использоваться сканирование с радиоактивным галлием-67 (67Ga). При наличии симптомов поражения ЦНС показано исследование цереброспинальной жидкости и КТ (МРТ) головного мозга. Диагностическая люмбальная пункция рекомендована также и при поражении пазух носа, лимфатической ткани кольца Пирогова-Вальдейера, яичек, эпидурального пространства, молочной железы, костного мозга, большой опухолевой массе с поражением лимфатических узлов шеи, а также при высоком индексе IPI (>3).

Среди дополнительных исследований выполняется гастроскопия (при наличии симптомов вовлечения ЖКТ), оценка фракции выброса левого желудочка у пациентов, которым планируется назначение химиотерапии с антрациклинами, исследование на вирусы гепатитов В и С, ВИЧ, в некоторых случаях — ВЭБ.

Стадирование пациентов с ДБККЛ преследует цель риск-стратификации в соответствии с международным прогностическим индексом, а также уточнение плана лечения и выбора терапии. В настоящее время принято стадировать больных по системе Ann Arbor (1971), с модификацией в Cotswold (1988)

Дифференциальный диагноз[править]

Крупноклеточная (диффузная) неходжкинская лимфома: Лечение[править]

СНОР как основа терапии

До начала 80-х годов ХХ века лучевая терапия была единственным методом лечения локализованных форм ДБККЛ, как нодальных, так и экстранодальных. Примерно 50% пациентов с I стадией и 20% с II стадией имели 5-летнюю безрецидивную выживаемость. Рецидивы в 15-20% случались в пределах зоны облучения, остальные в отдаленных участках. В начале 80-х годов появились первые рандомизированные исследования, сравнивающие лучевую терапию и ее комбинацию с химиотерапией. До появления комбинированной химиотерапии средняя продолжительность жизни больных с распространенными стадиями ДБККЛ составляла около 1 года. Первые сообщения об излечении таких пациентов появились в начале 1970-х годов, после внедрения режимов полихимиотерапии I поколения, что положило начало множеству клинических исследований, подтвердивших реальную возможность излечения больных ДБККЛ и направленных на поиск оптимальной комбинации химио-препаратов. Наиболее эффективными оказались комбинации, содержащие антрациклиновые цитостатики; первые схемы на основе антрациклинов применили еще в 1975 г. V. DeVita и соавт. Одной из таких комбинаций была предложенная в 1978 г. L. Elias и соавт. программа СНОР (доксорубицин, винкристин, циклофосфамид и преднизолон), которая с тех пор активно изучалась в большом количестве рандомизированных исследований и до сегодняшнего дня является «золотым стандартом» лечения распространенных ДБККЛ. Эти исследования продемонстрировали преимущество комбинированного лечения как по безрецидивной, так и по общей выживаемости, что принципиально изменило представления о лечении локализованных форм ДБККЛ. Из наиболее известных исследований обращают на себя внимания два, в которых Восточная и Юго-западная кооперативные онкологические группы (ECOG и SWOG, 1993), включив 899 больных с большими локализованными опухолевыми массами (bulky disease), сравнивали эффективность комбинации химиотерапии СНОР (8 циклов в группе ECOG и 3 цикла в SWOG) и последующего облучения зон исходного поражения с 8 циклами СНОР без лучевой терапии. В обоих случаях отмечено достоверное преимущество комбинированного лечения над изолированной химиотерапией как по безрецидивной, так и по общей 5-летней выживаемости. Как результат этих исследований, комбинация химиотерапии и адъювантной лучевой терапии стала первым стандартом лечения агрессивных лимфом I-II стадий. В клинических исследованиях СНОР продемонстрировал в среднем от 45 до 53% полных ремиссий и 30-37% 5-летней безрецидивной выживаемости. К середине 90-х годов были опубликованы результаты более 40 рандомизированных исследований, в которых изучались различные режимы химиотерапии и сравнивались с СНОР. Наиболее эффективные режимы, такие как m-BACOD, MACOP-B, ProMACE/CytaBOM, отличаются от СНОР большим количеством компонентов и большими дозами, что позволило несколько увеличить частоту полных ремиссий, но повысило общую токсичность, частоту вторичных гемобластозов, смертность, ассоциированную с лечением, и не привело, однако, к увеличению безрецидивной и общей выживаемости. Сочетание СНОР с другими видами терапии может приводить к улучшению результатов лечения. Лучевая терапия даже после трех циклов химиотерапии СНОР в одном из исследований больных с I-II стадиями заболевания (1998) способствовала улучшению общей выживаемости по сравнению с пациентами, которым было проведено 8 циклов химиотерапии СНОР, но без лучевой терапии. 5-летняя выживаемость составила 82% в группе (n=200), получивших 3 цикла СНОР и лучевую терапию и 72% у 201 пациентов, которым провели 8 циклов СНОР без лучевой терапии (р=0,02), однако в процессе наблюдения эта разница исчезла. В дальнейшем польза от добавления к химиотерапии лучевой терапии при ограниченных стадиях ДБККЛ не была доказана. В рандомизированном исследовании 589 больных ДБККЛ на ранних стадиях с первичной локализацией в желудке A. Aviles и соавт. (2004) показали, что роль хирургического лечения как в качестве монотерапии, так и в сочетании с лучевой и химиотерапией достоверно меньше стандартной химиотерапии по программе СНОР. В то же время из ретроспективного исследования S. Kim и соавт. (2011) видно, что при локальном поражении ДБККЛ тонкой кишки (n=345) хирургическая резекция с последующей химиотерапией является более эффективной стратегией, чем только химиотерапия.

Активно изучаются различные модификации СНОР. В 2003 г. Исследовательская группа SWOG опубликовала данные исследования «усиленного» — CHOP-DI (Dose Intensified), в котором доза циклофосфамида увеличена чуть более чем в 2 раза, а доза доксорубицина — на 30%. В результате общая выживаемость увеличилась на 14% по сравнению с историческим контролем. В 2004 г. M. Pfreundschuh и соавт. опубликовали результаты рандомизированного исследования NHL-B2 (n=689) по интенсификации терапии ДБККЛ (так называемая dose-dense терапия). Больные получали по 6 циклов 3-недельных CHOP-21 или CHOEP-21 (CHOP с этопозидом), или по 6 циклов ускоренных 2-недельных CHOP-14, или CHOEP-14. Пациенты в группе 2-недельных циклов химиотерапии получали поддержку G-CSF. Всем больным проводилась лучевая терапия на экстранодальные поражения и исходно большие очаги. Наиболее значимое преимущество 2-недельных циклов достоверно отмечено только в группе пациентов старше 60 лет: 5-летняя общая выживаемость составила 40,6% на CHOP-21 и 53,3% на CHOP-14. Одним из немногих прямых рандомизированных исследований, в котором впервые доказано преимущество нового режима ПХТ над СНОР по всем показателям, является исследование LNH93 Французской группы изучения лимфом взрослых (GELA) — 1399 рандомизированных пациентов в трех группах. Новый интенсивный режим ACVBP (доксорубицин, циклофосфамид, виндезин, блеомицин и преднизолон) показал свое превосходство как по безрецидивной, так и по общей выживаемости, вне зависимости от факторов прогноза МПИ, над СНОРх3 + лучевая терапия при локализованных формах (5-летняя общая выживаемость: 89% против 80%, р=0,02) и СНОРх8 при распространенных формах ДБККЛ (3-летняя общая выживаемость: 53% против 45%, р=0,03). Однако программа ACVBP, в том числе и с добавлением ритуксимаба, пока не получила широкого распространения в мире, оказавшись более сложной и дорогой, чем СНОР, к тому же она приводила к достоверному увеличению токсичности и смерти во время химиотерапии.

Новые препараты в лечении диффузной В-крупноклеточной лимфомы

Продолжается изучение новых препаратов — как в монотерапии для лечения рецидивов, так и в комбинации со стандартной схемой химиотерапии R-CHOP. Новые подходы включают применение иммуномодулирующих агентов (IMiDs), такие как леналидомид, ингибиторы m-TOR — темсиролимус и эверолимус, а также протеасомных ингибиторов (бортезомиб), ингибиторов гистоновой деацетилазы (вориностат), ингибиторов ангиогенеза (анти-ангиогенные, anti-VEGF), таких как бевацизумаб, новых алкилирующих препаратов (бендамустин).

IMiDs тормозят ангиогенез и секрецию фактора некроза опухолей альфа (TNFα), стимулируют иммунный ответ, разрушают цитокины и ингибируют ИЛ-12, поражают стромальные клетки, запускают апоптоз и угнетают факторы выживания клеток. При оценке леналидомида в качестве монотерапии с рецидивом/ рефрактерной ДБККЛ (n=73) общий ответ составил 29% (Czuczman M. et al., 2008) с умеренной и в большинстве случаев гематологической токсичностью. В исследовании P. Wiernik и соавт. (2008 г.) 49 ранее предлеченных пациентов с рецидивом/рефрактерной ДБККЛ получали 25 мг леналидомида ежедневно. Объективный ответ наблюдался в 35%, полный ответ — 12%. На этом основании Fondazione Italiana Linfomi проводит II фазу проспективного пилотного исследования у первичных пациентов пожилого возраста с промежуточно-высоким и высоким МПИ для определения эффективности и безопасности лечения леналидомидом (15 мг в течение 14 дней) в комбинации с R-CHOP-21 (LR-CHOP-21). Для больных, не являющихся кандидатами на ВДХТ и ауто-ТГСК с рецидивирующим/рефрактерным течением ДБККЛ, предлагается леналидомид в монотерапии или с ритуксимабом.

Прогноз и прогностические системы

При ДБККЛ определение прогноза остается сложной задачей в силу как неоднородности биологических особенностей различных вариантов ДБККЛ, так и выбора варианта лечения и ответа на него (включая смертность, связанную с токсичностью), а также общего соматического статуса, возраста и наличия сопутствующих заболеваний у пациента.

Для практической деятельности все еще актуальным остается международный прогностический индекс IPI (для всей популяции больных) и скорректированный по возрасту международный прогностический индекс (aaIPI). Предпринимались неоднократные попытки видоизменить IPI с перегруппировкой (ревизией) факторов риска IPI в три группы — R-IPI (2007), фокусировкой на пожилых пациентах — Е-IPI (2010), однако значительных улучшений стратификации риска добиться не удалось.

Профилактика[править]

Прочее[править]

Внутрисосудистая большая В-клеточная лимфома

Синонимы: ангиотропная крупноклеточная лимфома, внутрисосудистый лимфоматоз,
злокачественный ангиоэндотелиоматоз, болезнь Таппейнера-Пфлегера, интраваскулярная большая В-клеточная лимфома

Внутрисосудистая большая В-клеточная лимфома является очень редкой формой диффузной большой В-клеточной лимфомы, характеризуется избирательным ростом клеток лимфомы в просвете небольших кровеносных сосудов (особенно капилляров), что чаще всего проявляется широким спектром клинических симптомов (поскольку потенциально могут быть задействованы любые ткани). Пациенты из западных стран чаще демонстрирубт неврологическую и кожную симптоматику, а пациенты из азиатских стран чаще имеют гепатоспленомегалию и тромбоцитопению.

Внутрисосудистая большая В-клеточная лимфома характеризуется отсутствием лимфаденопатии, агрессивным клиническим течением и плохим прогнозом.

Первичная медиастинальная B-клеточная лимфома

Синонимы: первичная B-клеточная лимфома средостения

Первичная медиастинальная B-клеточная лимфома является редким подтипом диффузной большой В-клеточной лимфомы, возникающей из В-клеток тимуса.

Первичная B-клеточная лимфома средостения поражает главным образом женщин в возрасте от 20 до 30 лет и обычно представляет собой объемную, быстро увеличивающуюся массу в переднем средостении, часто сопровождается плевральным и перикардиальным выпотами и может прорастать в легкие, верхнюю полою вену, плевру, перикард и грудную стенку.

Клинически моежт проявляться кашлем, одышкой и синдромом верхней полой вены.

Вирус Эпштейн-Барра-положительная диффузная большая В-клеточная лимфома пожилых

Эпштейн-Барра вирус-положительная диффузная большая В-клеточная лимфома пожилых представляет собой редкую форму диффузной большой В-клеточной лимфомы, которая чаще всего встречается у пациентов старше 50 лет (обычно между 70-75 годами), без явного иммунодефицита с узловым и экстранодальным участием (желудок, легкие, кожа и поджелудочная железа) и неспецифическими соматическими симптомами (лихорадка, ночная потливость, потеря веса).

Вирус Эпштейн-Барра-положительная диффузная большая В-клеточная лимфома характеризуется агрессивным тчением и короткой выживаемостью.

Источники (ссылки)[править]

Гематология [Электронный ресурс] : национальное руководство / под ред. О.А. Рукавицына — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. — https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970433270.html

https://www.orpha.net

Дополнительная литература (рекомендуемая)[править]

Действующие вещества[править]

• Аксикабтаген силолейсел
• Брентуксимаб ведотин
• Винбластин
• Винкристин
• Полатузумаб ведотин
• Циклофосфамид