Дети с синдромом вольфа хиршхорна

Купер и Хиршхорн были первыми, кто документально зафиксировали синдром Вольфа-Хиршхорна в 1961 году. Они описали ребенка с дефектами костей лицевого черепа с последующим цитогенетическим подтверждением делеции короткого плеча хромосомы 4.

В 1965 году, своей публикацией в журнале Humangenetik, Хиршхорн и Вольф обратили серьезное внимание генетиков и других медицинских специалистов на эту болезнь.

Впоследствии, в медицинской литературе было опубликовано большое количество новых случаев. Клинические особенности этого синдрома включают проблемы в развитии, судороги, аномалии в внешнем виде лица и некоторые другие дефекты.

Cиндром Вольфа-Хиршхорна. Эпидемиология

Частота оценивается в 1 случай на 50000 рождений.

Cиндром Вольфа-Хиршхорна. Причины

Синдром Вольфа-Хиршхорна – это крайне редкое хромосомное расстройство. Это расстройство развивается на фоне делеции дистального конца короткого плеча хромосомы 4. И именно делеция этой части короткого плеча хромосомы 4 (4p) несет ответственность за развитие симптомов и проявлений, которые характеризуют это хромосомное расстройство. Считается, что область 16.3 на хромосоме 4p (4p16.3) является критической областью для этого расстройства, а это означает, что делеция этой области приводит к полному выражению синдрома Вольфа-Хиршхорна.

В большинстве зафиксированных случаев, синдром Вольфа-Хиршхорн развивается из-за спонтанного (De Novo) генетического изменения в самом начале эмбрионального развития. Почему в некоторых случаях так происходит, неизвестно.

Молекулярный анализ хромосом от различных пациентов показал, что эта критическая область состоит из приблизительно 450-700 тысяч пар нуклеотидов и расположена она между генами D4S168 / FGFR3 и D4S166 / D4S43. Хромосомная группа 4p16.3 также содержит ген под названием DFNA6, мутации в котором или его отсутствие приводит к развитию наследственной несиндромальной потери слуха.

Cиндром Вольфа-Хиршхорна. Патофизиология

Синдром Вольфа-Хиршхорна, как мы уже знаем, является результатом делеции кончика короткого плеча хромосомы 4. Другие изменения в хромосоме 4 (которые также могут привести к развитию этого синдрома) могут включать в себя кольцевую структуру или транслокацию.

Большую делецию, несколько мегабаз (Mb) в длину, можно легко обнаружить с помощью обычного анализа хромосом, и такое событие, как правило, связано с тяжелой фенотипической экспрессией, в том числе с несколькими пороками. А вот делеции малых полос, например 4p16.3, можно обнаружить только молекулярными зондами, и такие делеции, как правило, связаны с более мягким фенотипом без развития пороков.

Корреляция генотип-фенотип:

• Клинически минимальные диагностические критерии синдрома Вольфа-Хиршхорна (т.е. »фенотипическое ядро») состоят из типичных черт лица, проблем в развитии, задержек в росте и из судорог.
• Сегодня выделено три различных категории фенотипа синдрома Вольфа-Хиршхорна которые полностью коррелируются со степенью делеции 4р. Первая категория – небольшая делеция (≤3.5 Mb), которая обычно ассоциируется с мягким фенотипом, при котором у человека не развиваются крупные пороки развития. Вторая категория, которая встречается гораздо чаще, определяется большими делециями, которые, в среднем, составляют 5-18 Мб и вызывают широко узнаваемый фенотип синдрома Вольфа-Хиршхорна. Третий тип – очень большие делеции, которые превышают 22-25 Мб, в результате чего развивается тяжелый фенотип, который вряд ли сможет быть определен медицинским персоналом как типичный синдром Вольфа-Хиршхорна.
• Факторы, участвующие в постановке прогноза, включают степень делеции и тяжесть расстройств.

Cиндром Вольфа-Хиршхорна. Фото

Cиндром Вольфа-Хиршхорна. Симптомы и проявления

Беременность:

• Задержки внутриутробного развития
• Снижение движений плода
• Гипотрофные плаценты

История развития:

• Задержка психомоторного развития
• Сложности в ходьбе
• Судороги (у 50% пациентов)

Поведение:

• Стереотипы (удерживание рук перед лицом, частое мытье рук или частое хлопание, частые похлопывания по своей груди, покачивания или тряска головой)
• Отсутствие речи
• Ребенок может издавать гортанные звуки
• Дети помогают взрослым в одевании и раздевании самих себя
• Улучшенные способности и ускоренная адаптация к новым ситуациям
• Хорошие коммуникативные способности

Рост:

• Дефицит роста

ЦНС:

• Задержка развития и умственная отсталость различной степени, микроцефалия, судороги, гипотония с мышечной гипотрофией, особенно нижних конечностей, гипоплазия мозжечка, отсутствие прозрачной перегородки, агенезия мозолистого тела, недоразвитие или отсутствие обонятельных луковиц, гидроцефалия.

Череп:

• Высокая фронтальная линия роста волос
• Гемангиома на лбу
• Дефекты головы

Лицо:

• Дисморфоз
• Гипертелоризм
• Широкий нос в форме клюва
• Лицо часто имеет сходства с передними элементами «шлема греческого воина».

Глаза:

• Гипертелоризм
• Косые глазные щели
• Косоглазие
• Колобома
• Экзофтальм из-за гипоплазии орбитальных хребтов
• Расходящееся косоглазие
• Птоз
• Микрофтальмия
• Мегалокорнеа
• Катаракта
• Гипоплазии передней камеры
• Линзовидные мембраны
• Гипоплазии сетчатки
• Врожденный нистагм
• Аномалия Ригера

Нос:

• Широкий нос в форме клюва
• Стеноз или атрезия носослезного канала

Рот:

• Маленькая верхняя губа
• Краткая перегородка
• Заячья губа или расщелина в нёбе
• Микрогнатия
• Ретрогнатия

Уши:

• Низко посаженные уши
• Деформированные уши
• Преаурикулярные ямочки
• Хронический отит с выпотом
• Нейросенсорная тугоухость

Сердечно-сосудистая система:

• Дефект межпредсердной перегородки
• Дефект межжелудочковой перегородки
• Аномалии клапанов
• Комплексные пороки сердца

Легкие:

• Трехдольчатый легкие
• Гипоплазии легких

Мочеполовая система:

• Гипоплазии почек
• Кистозные диспластические почки
• Односторонняя почечная агенезия
• Гидронефроз
• Экстрофия мочевого пузыря
• Гипоплазии наружных половых органов
• Крипторхизм и гипоспадия у мужчин

Скелет:

• Длинные тонкие пальцы
• Длинная, узкая грудь
• Косолапость
• Гипоплазия лобковых костей
• Аномалии позвонков и ребер
• Аномальное окостенение свода черепа
• Сколиоз
• Кифоз
• Остеопороз
• Задержка созревания костей
• Пороки развития рук и ног

Иммунная система:

• Иммунодефицит

Дерматоглифика:

• Кожные гребни
• Поперечные ладонные складки (у 25% пациентов)

Cиндром Вольфа-Хиршхорна. Диагностика

Лабораторные анализы

Следующие исследования могут быть полезными для лиц с синдромом Вольфа-Хиршхорна:

• Цитогенетическим анализом можно подтвердить 60% случаев синдрома Вольфа-Хиршхорна.
• Метод FISH

Визуализация

• При проведении рентгенографии можно выявить замедленное созревание костной ткани, микроцефалию, гипертелоризм, микрогнатию, спондилодез позвонков, ребер, лучелоктевой синостоз, косолапость и другие ненормальности рук / ног.
• Эхокардиография должна проводиться у всех пациентов. Этот подход необходим для обнаружения пороков сердца.
• УЗИ почек используется для обнаружения аномалий почек.
• МРТ и КТ могут помочь в выявлении основной патологии головного мозга, в том числе недоразвитие мозолистого тела и вентрикуломегалии.

Cиндром Вольфа-Хиршхорна. Лечение

Медицинский контроль этого синдрома, в основном, благоприятный. Однако, основную причину этого синдрома, нельзя вылечить.

• Желудочный зонд для кормления и / или гастростома будет указана при трудностях в кормлении.
• Контроль припадков. Вальпроевая кислота используется для контроля атипичных абсансов, а бензодиазепины указываются для контроля эпилепсии.
• При скелетных аномалиях, офтальмологических нарушениях, врожденных пороках сердца и при потере слуха, возможно будет назначено хирургическое вмешательство.

Cиндром Вольфа-Хиршхорна. Прогноз

Синдром Вольфа-Хиршхорна связан с частыми мертворождениями, частой перинатальной смертностью и смертью в течение первого года жизни. Если пациенты выживут, то их развитие будет медленно улучшаться, но этот процесс будет постоянным. Смертность ожидается на уровне 34% в течение первых 2-х лет жизни. Тем не менее, поскольку многие дети умирают прежде, чем аномалия будет диагностированна, истинная смертность будет недооцениваться. Самыми частыми причинами смерти являются пороки сердца, аспирационная пневмония, инфекции и приступы.

Синдром Вольфа – Хиршхорна — это наследственное заболевание, обусловленное делецией короткого плеча хромосомы 4р16. При таком отклонении наблюдается потеря части генетического материала, что приводит к необратимым последствиям в организме, а именно: отставание в умственном и физическом развитии, физиологические аномалии, судорожные приступы, нарушения в работе сердца.

Частота диагностирования синдрома Вольфа – Хиршхорна составляет один случай на 100 тысяч новорожденных, наблюдается вне зависимости от половой принадлежности ребенка.

Диагностируется синдром во время генетических исследований в процессе внутриутробного развития или после рождения малыша.

Этот генетический сбой не лечится, а применяется поддерживающая терапия. При обнаружении пороков в развитии внутренних органов, лечение носит хирургический характер.

Прогноз неблагоприятный: большинство детей погибают в первые годы жизни, у выживших наблюдаются большие отклонения в умственном и физическом развитии, различные аномалии, связанные с внешностью.

Синдром Вольфа – Хиршхорна – редкое хромосомное расстройство, развивающееся на фоне перестройки короткого плеча четвертой хромосомы. Большинство случаев этого заболевания связано со спонтанным генетическим изменением в самом начале формирования эмбриона в утробе матери.

Причины мутационного изменения гена могут быть связаны с внешними или внутренними факторами.

К внешним факторам относятся:

• плохая экологическая обстановка;
• радиационные излучения, химические выбросы;
• генномодифицированные продукты питания;
• злоупотребление некачественной пищей с химической составляющей;
• вредные привычки.

Внутренними факторами являются:

• инфекционные заболевания в период беременности;
• нарушение кариотипа хромосом;
• наследственная предрасположенность.

Все вышеперечисленные причины являются условно возможными, но подтвердить их стопроцентную причастность к аномалиям с хромосомами не представляется возможным.

Синдром Вольфа – Хиршхорна классифицируется по степени проявления симптоматики, которая напрямую зависит от делеции хромосомного участка.

Делецией являются хромосомные перестройки, при которых наблюдается потеря участка хромосомы, то есть нарушается кариотип, что приводит к разрыву участка хромосом с последующей неправильной перестройкой.

Существует несколько разновидностей перестройки:

• интерстициальные, когда отсутствуют внутренние участки хромосом, но их конец (теломера) не затрагивается;
• концевые, когда теломерный участок и его сосед отсутствует.

По фенотипу генетическая патология может иметь три формы:

• небольшая делеция – наблюдаются несущественные отклонения, не сопровождающиеся серьезными пороками;
• большая делеция – эта группа встречается чаще и связана с перестройкой больших участков, клинические проявления хорошо выражены;
• очень большая делеция – перестройка затрагивает очень большие участки хромосом, это самая неблагоприятная разновидность аномального процесса.

Основными критериями при диагностике являются степень делеции и тяжесть физиологических нарушений.

Синдром Вольфа – Хиршхорна обнаруживается у ребенка до или после рождения,а симптомы появляются сразу и усугубляются со временем.

В период беременности отмечаются задержки во внутриутробном развитии, у плода снижена двигательная активность, наблюдается гипотрофия плаценты.

У детей после рождения наблюдаются следующие симптомы:

• ребенок отстает в психомоторном развитии;
• затрудненная ходьба;
• присутствует судорожный синдром;
• отсутствует речь, но присутствуют гортанные звуки;
• ребенок отстает в росте;
• страдает умственное развитие, черепная коробка может как увеличиваться, так и уменьшаться;
• гипотрофия нижних конечностей.

Патологический процесс может затрагивать анатомическое строение, а именно:

• увеличивается расстояние между глазами;
• расширяется нос, он становится похожим на клюв;
• лицо становится сплюснутым, в виде греческого шлема;
• присутствует косоглазие;
• врожденные заболевания глаз;
• заячья губа или волчья пасть;
• деформируются ушные раковины, тугоухость;
• наличие сердечных патологий, аномальное развитие легких;
• не все внутренние органы нормально развиты;
• патологии позвоночника, костей.

Патологический процесс носит необратимый характер, а все вышеперечисленные симптомы при тяжелой стадии недуга приводят к смерти пациента в первые годы жизни.

При обнаружении отклонений во внутриутробном развитии эмбриона, женщине советуют прервать беременность, так как специфическое лечение отсутствует, а изменения в геноме являются необратимыми.

При подозрении на синдром Вольфа – Хиршхорна назначаются лабораторные анализы:

• цитогенетическое исследование;
• анализ крови общий.

К визуальной диагностике относится:

• рентгенография – с ее помощью выявляется медленное развитие тканей и костного мозга, уменьшение нижней челюсти, патологическое развитие конечностей;
• ультразвуковое исследование сердца, почек, легких, половых органов;
• магнитно-резонансная томография головы – может быть диагностировано аномальное развитие мозжечка и желудочков.

Дополнительно пациента направляют на консультацию к офтальмологу, неврологу, генетику. После подтверждения диагноза назначается поддерживающая терапия.

Синдром Вольфа – Хиршхорна легкой степени имеет благоприятный прогноз, но лечение как таковое отсутствует, а при тяжелых стадиях заболевания прогноз отрицательный. Изменить перестройку хромосом пока не представляется возможным, а это основная причина недуга. В этом случае терапия носит поддерживающий характер:

• при затрудненном кормлении, ребенку устанавливают желудочный зонд;
• прописывают противосудорожные препараты;
• если обнаруживаются пороки в развитии внутренних органов, назначаются хирургические вмешательства.

У таких детей обнаруживается иммунодефицит, что снижает сопротивляемость заболеваниям, поэтому им прописывают иммуностимуляторы и витаминно-минеральные комплексы.

Синдром Вольфа – Хиршхорна в зависимости от величины участка перестройки хромосом может вызывать:

• умственную отсталость;
• задержки в физическом развитии;
• врожденные пороки сердца;
• сердечную недостаточность;
• врожденный астигматизм и косоглазие;
• анатомические дефекты.

Большой процент детей с таким диагнозом рождается мертвыми или погибают в течение двух лет. Лечение болезни отсутствует, можно только предотвратить усугубление состояния, используя поддерживающую терапию.

К профилактическим мероприятиям относятся: консультация с генетиком и проведение генетических исследований, направленных на выявление возможных аномалий в генах матери и отца, профилактика инфекционных заболеваний в первые месяцы беременности.

Читать нас на Яндекс.Дзен

Заболевания со схожими симптомами: