Что такое синдром потери соли

Полная потеря активности 21-гидроксилазы, наблюдаемая у 75% детей с дефицитом Р450с21, приводит к снижению биосинтеза альдостерона. Альдостерон необходим для поддержания нормального натриевого гомеостаза, а его дефицит приводит к потере натрия через почки, кишечник и потовые железы. Наличие выраженного сольтеряющего компонента, связанного с минералокортикоидной недостаточностью, представляет серьёзную угрозу жизни ребёнка с первых дней жизни. Через 3-4 дня после рождения нарастает гиперкалиемия, а спустя несколько дней развиваются гипонатриемия и гипернатриурия. Потеря соли приводит к выраженному обезвоживанию и снижению массы тела. Дегидратация усугубляется частой массивной рвотой, вызванной гиперкалиемией. При отсутствии терапии может наступить смерть ребёнка в результате коллапса и кардиогенного шока.

Репродуктивная функция при классической форме недостаточности 21-гидроксилазы

Пубертатный период у нелеченных детей обоего пола наступает поздно. У девочек даже при крайней степени вирилизации могут развиваться молочные железы (не более II степени по Таннеру) и появляться менструальные выделения. Регулярный менструальный цикл возможен только на фоне адекватной глюкокортикоидной терапии. Яичники уменьшены, с признаками поликистоза. Причины нарушения менструальной функции прежде всего обусловлены избыточной концентрацией надпочечниковых андрогенов, которые подавляют циклическую секрецию гонадотропинов и непосредственно угнетают развитие фолликула, вызывая его преждевременную атрезию.

У мальчиков функция гонад более сохранна, чем у девочек. У взрослых нелеченных пациентов возможна олигоспермия.

У детей обоего пола при поздно начатом лечении препаратами глюкортикоидов возможна преждевременная активация гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы — истинное преждевременное половое развитие. Как правило, этот феномен наблюдают у детей, чей костный возраст к началу лечения достигает пубертатного: 11,5-12 лет у девочек и 13,5-14 лет у мальчиков (развитие сесамовидной кости). У девочек начинают увеличиваться молочные железы, у мальчиков увеличивается объём яичек. Причина ранней активации истинного пубертата у этих детей окончательно не ясна. Возможно, избыток по-

ловых стероидов изменяет чувствительность гипоталамических центров и способствует их «созреванию». Быстрое снижение избыточной секреции надпочечниковых андрогенов при назначении глюкортикоидной терапии способствует активации секреции гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамусом, стимулирующего гонадотропную и гонадную функции. Ранний истинный пубертат у детей с недостаточностью 21-гидроксилазы ухудшает ростовой прогноз и требует присоединения антигонадотропной терапии.

Неклассическая форма недостаточности 21-гидроксилазы

Распространённость неклассических вариантов дефицита 21-гид- роксилазы в общей популяции очень высока и составляет до 0,3%. В некоторых этнических группах неклассическую форму заболевания наблюдают ещё чаще: 1,6% в Югославии, 1,9% в Испании, 3,7% у евреев Западной Европы (Ashkenazi). При неклассических формах заболевания снижение активности фермента 21-гидроксилазы колеблется в достаточно широких пределах и может составлять 20-60% нормальных значений. В связи с этим клинические признаки гиперандрогении могут быть чрезвычайно вариабельны. Для детей с неклассической формой заболевания не характерны симптомы постнатальной вирилизации. При рождении наружные половые органы девочек сформированы по женскому типу. В редких случаях могут быть небольшое увеличение клитора и высокая задняя спайка на промежности, формирующая воронкообразный вход во влагалище. У детей обоего пола наиболее частым симптомом неклассической формы заболевания считают раннее появление лобкового и подмышечного оволосения (адренархе). Отмечают также небольшое увеличение скорости роста и костного созревания, однако конечный рост этих детей соответствует генетически ожидаемому.

У девочек пубертатного возраста и у взрослых женщин лёгкая недостаточность 21-гидроксилазы проявляется в виде гирсутизма. Возможно нарушение менструальной функции и формирование поликистозных яичников, что приводит к бесплодию. Однако у 50% женщин с неклассической формой недостаточности 21-гидроксилазы репродуктивная функция не нарушена.

Определение уровня 17а-гидроксипрогестерона показано всем новорождённым, имеющим аномальное строение наружных половых ор- ганов при отсутствии пальпируемых яичек.

Параллельно проводят кариотипирование. Определение кариотипа 46ХХ у ребёнка с бисексуальным строением наружных половых органов с 95% вероятностью свидетельствует о наличии 21-гидроксилаз- ной недостаточности. Высокая концентрация 17а-гидроксипрогесте- рона окончательно подтверждает диагноз.

У недоношенных и детей, перенёсших тяжёлую родовую травму или рождённых с дефицитом массы тела при нормальных сроках гестации, содержание 17а-гидроксипрогестерона может быть повышено при от- сутствии недостаточности 21-гидроксилазы. В этих случаях рекомендуют повторное проведение исследования (2-3-4 раза с интервалом 5-7 дней). Уменьшение содержания 17а-гидроксипрогестерона в динамике позволяет исключить 21-гидроксилазную недостаточность. Развитие сольтеряющего криза при недостаточности 21-гидроксилазы редко наблюдают у новорождённых и детей первых семи дней жизни. Однако до получения данных гормонального исследования, под- тверждающих или исключающих 21-гидроксилазную недостаточность, всем детям необходимо проводить мониторинг уровня электролитов в крови.

Нарастание концентрации калия и снижение содержания натрия в сыворотке крови у ребёнка с бисексуальным строением наружных половых органов, сопровождающиеся клиническими признаками сольтеряющего синдрома, следует рассматривать как проявление недостаточности 21-гидроксилазы и немедленно назначать терапию, не дожидаясь результатов гормонального анализа.

Наличие недостаточности 21-гидроксилазы у новорождённых мальчиков можно заподозрить лишь при наличии сольтеряющего синдрома. Всем новорождённым мальчикам с клиническими признаками гиперкалиемии, гипонатриемии и обезвоживания необходимо определять содержание 17а-гидроксипрогестерона.

Лабораторные и инструментальные исследования

Основной признак недостаточности 21-гидроксилазы — повышение уровня 17а-гидроксипрогестерона в сыворотке крови (в 10 раз и более) вследствие блока в синтезе кортизола. Необходимо исследо- вание уровня калия и натрия в сыворотке крови для оценки степени минералокортикоидной недостаточности.

Содержание ренина крови значительно повышается при минералокортикоидной недостаточности.

У всех детей с бисексуальным строением наружных гениталий необходимо исследовать кариотип.

Молекулярная диагностика, основанная на определении мутаций в гене CYP21, позволяет точно подтвердить или исключить наличие недостаточности 21-гидроксилазы. Для пренатальной диагностики молекулярно-генетический метод считают единственно достоверным способом выявления заболевания и его формы у плода.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Неонатальный скрининг недостаточности 21-гидроксилазы

Диагностика недостаточности 21-гидроксилазы основывается на клинических признаках заболевания. В первые недели жизни ребёнка заподозрить заболевание позволяет наличие вирилизации наружных половых органов у девочек и развитие синдрома потери соли у детей обоего пола. Вирильную форму заболевания у мальчиков диагностируют только к 4-5 годам жизни при развитии симптомов преждевременного полового развития. Костный возраст при этом уже значительно опережает хронологический. Подобный клинический подход к диагностике недостаточности 21-гидроксилазы приводит к большому количеству ошибок. До 30% девочек с тяжёлыми признаками вирилизации наружных половых органов ошибочно регистрируют как имеющих мужской пол. До 35% мальчиков с сольтеряющей формой заболевания погибают в первые недели жизни, так как заболевание вовремя не распознают. Избежать диагностических ошибок позволяет неонатальный скрининг на выявление недостаточности 21-гидрокси- лазы. В основе скрининга лежит определение содержания 17а-гид- роксипрогестерона в сухом пятне крови на фильтровальной бумаге. К 1991 г. программу неонатального скрининга внедрили в 29 странах мира. Проведение этой программы позволило определять реальную частоту недостаточности 21-гидроксилазы и её форм в различных по- пуляциях.

Различные формы врождённой дисфункции коры надпочечников представлены в табл. 18-5.

Таблица 18-5. Дифференциальная диагностика различных форм врождён- ной дисфункции коры надпочечников

Синдром потери соли часто приходится дифференцировать с пилоростенозом, пилороспазмом и острыми заболеваниями, сопровождающимися рвотой. Неправильное строение наружных половых органов требует исключения истинного и ложного гермафродитизма. Синдром внутриутробной вирилизации у девочек иногда может быть обусловлен приёмом некоторых препаратов женщинами во время беременности. Гормональная и молекулярно-генетическая диагностика позволяет диагностировать и уточнять форму адреногенитального синдрома.

Лечение

Лечение врождённых нарушений надпочечникового стероидогенеза

Общие цели лечения всех форм врождённых нарушений надпочечникового стероидогенеза:

•  заместить дефицит стероидов, секреция которых снижена в результате ферментативного дефекта;

•  снизить концентрацию стероидов, секреция которых повышена в результате ферментативного дефекта;

•  подавить избыточную секрецию АКТГ, используя минимально эф-

фективные дозы глюкокортикоидов;

•  оптимизировать рост больных;

•  предотвратить вирилизацию наружных половых органов;

•  обеспечить нормальное половое созревание и фертильность.

Терапия недостаточности 21-гидроксилазы

Основным методом терапии недостаточности 21-гидроксилазы считают применение глюкокортикоидов, подавляющих гиперсекрецию АКТГ и нормализующих выработку андрогенов надпочечниками. Используются различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Пролонгированные синтетические глюкортикоидные препараты (преднизолон, дексаметазон) оказывают негативное влияние на процессы роста. Их пролонгированный эффект может быстро привести к симптомам передозировки. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные формы гидрокортизона (например, «Кортеф»). Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20 мг/м2. Однако следует избегать длительного применения этих доз у ребёнка. Применение гидрокортизона в дозе 25 мг/м2 в течение года приводит к выраженной задержке или остановке роста! В случае длительной передозировки глюкокортикоидов в младшем возрасте отставание в росте ликвидировать невозможно, даже на фоне снижения дозы препаратов. В среднем суточная доза гидрокортизона должна составлять 10-15 мг/м2. Препарат назначают 3 раза в день в

равных дозах (в 7.00, 15.00, 22.00). Всем детям с сольтеряющей формой 21-гидроксилазной недостаточности необходимо дополнительное назначение минералокортикоидных препаратов.

К показаниям для назначения минералокортикоидной терапии относят:

•  развитие клинических симптомов сольтеряющего криза;

•  высокая концентрация калия в сыворотке крови при отсутствии

клинических симптомов потери соли;

•  высокая рениновая активность плазмы крови при нормальной кон-

центрации калия и отсутствии клинических симптомов потери соли.

Доза флудрокортизона составляет 0,05-0,3 мг/сут. Такая терапия позволяет компенсировать недостаток минералокортикоидов, добиться более быстрого подавления избыточной секреции АКТГ при использовании менее высоких доз глюкокортикоидов. При наличии минералокортикоидной недостаточности потребность в минералокортикоидах максимальна у детей первого года жизни и составляет 0,1-0,3 мг/сут. Суточную дозу назначают в три приёма (в 7.00, 15.00, 23.00). Дополнительно вводят в рацион избыточное количество пова- ренной соли — до 2 г/сут.

В дальнейшем необходимость продолжения терапии минералокортикоидами основывается на показателях рениновой активности плазмы крови. У детей старшего возраста дозу минералокортикоидов снижают до 0,05-0,15 мг/сут. Суточную дозу назначают в два приёма (в 8.00 и 18.00).

Контроль адекватности терапии

Контроль адекватности терапии недостаточности 21-гидроксилазы основан на показателях физического развития и данных гормональ- ного исследования. Детей первых 2 лет жизни должен осматривать педиатр-эндокринолог каждые 3 мес. Детей старше 2 лет необходимо обследовать каждые 6-12 мес. При осмотре тщательно фиксируют показатели массы тела и роста. Определяют концентрации 17b-гидроксипрогестерона и электролитов. Проводят исследование рениновой активности плазмы крови. У детей старшего возраста ежегодно исследуют костный возраст, определяют содержание тестостерона.

Адекватная терапия глюкортикоидами обеспечивает нормальные темпы роста и костного созревания.

Терапия при ургентных состояниях

Родители пациентов с недостаточностью 21-гидроксилазы должны быть информированы об изменениях лекарственной терапии в неотложных и стрессовых ситуациях. Эту информацию необходимо выдать в виде письменных рекомендаций дополнительно к официальным медицинским выпискам. Дети старшего возраста и подростки должны

иметь при себе карту, в которую необходимо внести рекомендации о терапии в условиях неотложных ситуаций.

При интеркуррентных заболеваниях всем пациентам с высокой (>38,5 ?С) температурой тела, рвоте, травмах, хирургических вмешательствах необходимо дополнительное введение гидрокортизона. При стрессорных физических нагрузках (участие в соревнованиях) может возникнуть потребность в увеличении дозы глюкокортикоидов. Эмоциональные и психические стрессы (экзамены) не требуют дополнительного введения препаратов.

В период стресса дозу глюкортикоидов необходимо увеличить в 2-3 раза. В тех случаях, когда пероральный приём препаратов не возможен, следует обеспечить парентеральное введение гидрокорти- зона.

При тяжёлых интеркуррентных заболеваниях и оперативных вмешательствах следует применять внутримышечное введение гидрокор- тизона в дозе 3-5 мг/кг на инъекцию каждые 4-6 ч и дополнительное внутривенное капельное раствора натрия хлорида в количестве 150 мл/кг в сутки. При этом 25% указанного объёма жидкости необходимо ввести в первые 2 часа терапии.

Хирургическая стратегия коррекции наружных половых органов у девочек

Хирургическая коррекция наружных половых органов производят девочкам с симптомами внутриутробной вирилизации. Цель хирургической коррекции — добиться соответствия наружных половых органов избранному (женскому) полу, ликвидировать возможные анатомические препятствия, затрудняющие отток мочи, создать условия для нормальной репродуктивной функции.

Пренатальная диагностика и лечение недостаточности 21-гидрокси- лазы

Недостаточность 21-гидроксилазы в классическом и неклассическом варианте считают одним из самых распространённых заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования. Разработка метода исследования содержания 17a-гидроксипрогестерона в капле крови, нанесённой на фильтровальную бумагу, позволила проводить массовый скрининг новорождённых в различных популяциях. В результате этих масштабных исследований было установлено, что средняя заболеваемость в мире составляет 1:13 500. В то же время в некоторых популяциях эта частота намного выше.

Профилактика

Как и при всех аутосомно-рецессивных наследственных заболеваниях, уменьшение частоты родственных браков сопровождается снижением заболеваемости.

Прогноз

Скрининг новорождённых и адекватная терапия с первых дней жизни значительно улучшают прогноз заболевания и социальную адаптацию детей. Пренатальная диагностика и лечение позволяют к моменту рождения избежать вирилизации наружных половых органов у девочек с недостаточностью 21-гидроксилазы.