Что такое синдром лизиса опухоли

Что такое синдром лизиса?

Массивная спонтанная или вызванная терапией гибель клеток приводит к быстрому высвобождению во внеклеточное пространство и далее в кровь множества внутриклеточных веществ, что ведет к ряду опасных метаболических нарушений, которые в совокупности составляют синдром лизиса опухоли.

Хотя синдром лизиса опухоли может случиться и в результате непрерывной спонтанной гибели клеток в быстро растущих опухолях, но чаще всего он наблюдается при проведении цитотоксической химиотерапии у больных гемобластозами, характеризующимися высоким индексом клеточной пролиферации и чувствительными к химиотерапии. Реже синдром лизиса опухоли диагностируется у пациентов, подвергающихся ионизирующему облучению, в том числе при тотальном облучении тела как кондиционирование перед трансплантацией гемопоэтической ткани. Имеются сообщения о развитии синдрома лизиса опухоли при применении моноклональных антител.

Обычно синдром лизиса опухоли проявляется через несколько дней, но возможно и через несколько часов от начала химиотерапии.

Хотя синдром лизиса опухоли может наблюдаться при самых разнообразных опухолях, наиболее часто он случается при быстрорастущих химиочувствительных опухолях, и особенно у тех больных, у которых имеются крупные опухолевые образования (bulky) или высокий опухолевый лейкоцитоз.

Высокая частота синдрома лизиса опухоли наблюдается при миелопролиферативных заболеваниях, острых лейкозах и агрессивных неходжкинских лимфомах, особенно при лимфоме Беркитта, хроническом лимфолейкозе. В систематизированных отчетах европейских исследований частота клинически значимого синдрома лизиса опухоли достигает 6,1% при неходжкинских лимфомах, 3,4% при остром миелобластном лейкозе, 5,2% при остром лимфобластном лейкозе. При общей смертности, связанной с лечением, в пределах 0,6%, у тех пациентов, у которых диагностирован синдром лизиса опухоли, она достигает 17,5%.

Патогенез и клинические проявления:

Клинические проявления синдрома лизиса опухоли находятся в спектре от бессимптомных лабораторных изменений до тяжелых угрожающих жизни осложнений и яркой клинической картины.

Основу синдрома лизиса опухоли составляют четыре основных метаболических нарушения: гиперурикемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия и гипокальциемия.

Гиперурикемия и связанные с ней осложнения — наиболее частое и важное проявление синдрома лизиса опухоли. При массивной гибели клеток происходит быстрое высвобождение и катаболизм внутриклеточных нуклеиновых кислот, содержание которых в быстро делящихся опухолевых клетках высоко. Сначала нуклеиновые кислоты метаболизируются в гипоксантин, затем в ксантин и, наконец, с помощью фермента ксантиноксидазы в мочевую кислоту. Уровень мочевой кислоты в крови существенно повышается, и в ионизированной форме она выделяется почками в значительном количестве. В дистальных канальцах почек, где рН мочи снижается, растворимость мочевой кислоты падает, и она выпадает в осадок в виде кристаллов, что ведет к обструкции канальцев, снижению почечной фильтрации и развитию обструктивной нефропатии, которая часто достигает уровня острой почечной недостаточности. Риск развития острой почечной недостаточности в этом случае повышается при обезвоживании больного, при опухолевой компрессии мочевыводящих путей, а также при применении потенциально нефротоксичных препаратов, например антибиотиков аминогликозидного ряда.

Гиперкалиемия — опасное угрожающее жизни проявление синдрома лизиса опухоли. Она возникает из-за неспособности почек справиться с выведением массивно поступающего в кровь внутриклеточного калия из распадающихся опухолевых клеток. Общие клинические проявления гиперкалиемии включают тошноту, рвоту, анорексию и диарею. Более специфические осложнения проявляются нервно-мышечными и кардиальными нарушениями. Нервно-мышечные проявления — это мышечная слабость, судороги, парестезии и парезы. Наиболее опасны нарушения сердечной проводимости — бради-кардия, желудочковая тахикардия или фибрилляция, асистолия, возможна внезапная смерть.

Гиперфосфатемия также происходит в результате высвобождения внутриклеточных фосфатов из распадающихся опухолевых клеток, которые содержат фосфатов значительно больше, чем нормальные клетки. Сначала почки способны ответить на возросшую концентрацию фосфатов увеличением их экскреции и снижением реабсорбции. Однако достаточно быстро канальцевый транспортный механизм истощается и становится неспособным поддерживать нормальный уровень фосфатов в сыворотке. Кроме того, развивающаяся часто почечная недостаточность в результате кристаллизации мочевой кислоты еще более усугубляет этот патологический процесс.

В свою очередь, ионизированные фосфатные остатки, вступая в реакцию с ионизированным кальцием, образуют нерастворимые соли, которые откладываются в виде кристаллов в тканях, в том числе в почечных канальцах, усиливая их обструкцию и усугубляя почечную недостаточность. При этом потребляется большое количество ионизированного кальция, что приводит к быстрому снижению его концентрации в сыворотке. Гипокальциемия является опасным электролитным нарушением, клинически проявляющимся нарушением нервно-мышечной проводимости вплоть до тонических судорог, ларингоспазмом, нарушением сознания, вплоть до делирия, часто развивается аритмия.

Разработаны количественные лабораторные и клинические критерии СЛО (критерии Cairo-Bishop).

Лабораторные критерии:
1) мочевая кислота сывороточная ≥8,0 мг/дл (476 мкмоль/л) или повышение более чем на 25% исходного уровня до начала лечения;
2) калий сывороточный ≥6,0 ммоль/л или повышение более чем на 25% исходного уровня;
3) фосфор v2,1 ммоль/л (дети); ≥1,45 ммоль/л (взрослые) или повышение более чем на 25% исходного уровня до начала лечения;
4) кальций сывороточный скорригированный ≤1,75 ммоль/л или понижение более чем на 25% исходного уровня до начала лечения.

Лабораторный синдром лизиса опухоли диагностируется при наличии двух или более из перечисленных критериев, выявленных в течение 3 дней до или в течение 7 дней после начала терапии при условии, что пациент получает или будет получать адекватную гидратацию и гипоуремические препараты.

Клинические критерии:
1) почечная недостаточность (креатинин сыворотки ≥1,5 верхней границы нормы;
2) аритмия/внезапная смерть;
3) судорожные припадки.

Клинический синдром лизиса опухоли определяется как наличие лабораторного синдрома лизиса опухоли и одного или более из перечисленных клинических критериев.

Профилактика и лечение:

В лечении синдрома лизиса опухоли в равной мере присутствуют два компонента: профилактика и неотложное лечение развившихся осложнений. Эффективная возможность предупредить развитие синдрома лизиса опухоли прежде всего зависит от правильного определения степени риска. В группу высокого риска входят пациенты с опухолями, характеризующимися высоким пролиферативным индексом, большой опухолевой массой, в том числе высоким опухолевым лейкоцитозом более 50х109/л, массивной лимфаденопатией, спленомегалией, тотальным поражением костного мозга, а также больные с имеющейся почечной недостаточностью, высоким уровнем лактатдегидрогеназа, фосфатов и мочевой кислоты до начала лечения, опухолевым поражением почек или получавшие потенциально нефротоксичные препараты до лечения.

Химиотерапия у пациентов высокого риска должна быть отсрочена, пока не будут выполнены необходимые профилактические меры. К сожалению, не у всех пациентов возможно отсрочить химиотерапию в силу агрессивности их заболевания. В первую очередь необходимо наладить хороший венозный доступ, обеспечивающий необходимый объем инфузий. В отделении, где лечатся эти пациенты, необходимо иметь возможность постоянного кардиомониторинга. Кроме того, должен быть доступным гемодиализ.

Начальный курс химиотерапии у пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли может быть пониженной интенсивности. Небыстрый лизис опухолевых клеток позволяет почкам эффективнее удалять метаболиты, прежде чем они накопятся и вызовут повреждение. Эта стратегия целесообразна при распространенных стадиях агрессивных В-клеточных неходжкинских лимфомах и лимфомах Беркитта. Она включает применение низких доз циклофосфамида, винкристина и преднизолона в течение недели до начала интенсивной химиотерапии. Некоторые протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза у детей предусматривают неделю монотерапии преднизолоном до начала химиотерапии. Гиперлейкоцитоз часто наблюдается при миелоидных гемобластозах. Быстрое снижение уровня лейкоцитов перед началом курсовой химиотерапии может быть достигнуто или лейкаферезом, что, однако, требует необходимого оборудования и выполняется редко, или с помощью гидроксимочевины, которая назначается в дозе 4-8 г в день в течение первых 36 ч, после чего доза может быть уменьшена до 2-3 г в день до снижения лейкоцитоза менее 50х109/л.

Первым и наиболее важным фактором профилактики синдромализиса опухоли у пациентов высокого риска является активная гидратация — не менее 2 л/м2 в день. Активная гидратация позволяет увеличить диурез и тем самым усилить выведение мочевой кислоты и фосфатов. Гидратация должна начинаться от 24 до 48 ч перед химиотерапией и продолжаться еще 48-72 ч после ее завершения. Необходимо избегать в период проведения химиотерапии применения фуросемида для увеличения диуреза, так как фуросемид снижает выделение мочевой кислоты. Для этого применяется маннитол в дозе от 200 до 500 мг/кг массы тела.

Для профилактики синдром лизиса опухоли необходимо назначать гипоурикемические препараты аллопуринол или расбуриказа. Аллопуринол ингибирует фермент ксантиноксидазу, тем самым предотвращая образование мочевой кислоты из ксантина. Однако аллопуринол не уменьшает количество уже образованной мочевой кислоты. Поэтому аллопуринол необходимо назначать за 2-3 дня до начала химиотерапии. Аллопуринол назначается в дозе 300 мг/м2 в день.

При этом необходимо помнить, что в метаболизме аллопуринола участвует цитохром Р450, поэтому при одновременном назначении с аллопуринолом снижается скорость деградации 6-меркаптопурина, 6-огуанина, азатиоприна, метотрексата и других препаратов, использующих этот же метаболический путь. Поэтому доза аллопуринола должна быть снижена на 50% у пациентов, которые получают эти цитостатики.Ранее существовали рекомендации применять растворы натрия бикарбоната с целью защелачивания мочи. Предполагалось, что в щелочной среде растворимость мочевой кислоты возрастает и снижается возможность ее кристаллизации в почечных канальцах. Однако при применении аллопуринола в моче возрастает концентрация гипоксантина и ксан-тина, а их растворимость резко падает в щелочной среде при рН более 6,5 и происходит их кристаллизация, которая также вызывает обструкцию почечных канальцев.

Кроме того, в щелочной среде возрастает интенсивность кристаллизации фосфатов кальция, что также является одним из патогенетических механизмов повреждения почек при синдроме лизиса опухоли. По этим причинам в настоящее время не рекомендуется применение бикарбоната натрия с целью защелачивания мочи одновременно с аллопуринолом. Исключением является химиотерапия с использованием высоких доз метотрексата, когда щелочная реакция мочи является необходимой для того, чтобы снизить высокую нефротоксичность данной схемы химиотерапии. В этом случае применяется усиленная гидратация более 3 л/м2 в день.

Другим альтернативным гипоурикемическим препаратом, активно применяемым для профилактики синдрома лизиса опухоли, является расбуриказа, рекомбинантный фермент уратоксидаза, который конвертирует мочевую кислоту в аллантоин, в 5-10 раз более растворимый в моче, чем мочевая кислота. Как показали клинические исследования, расбуриказа позволяет быстро и эффективно снизить уровень мочевой кислоты у пациентов высокого риска синдрома лизиса опухоли, однако препарат на сегодняшний день не зарегистрирован для применения в РФ.

Гиперкалиемия:

Гиперкалиемия является самым опасным компонентом синдрома лизиса опухоли, потому что может привести к внезапной смерти из-за развития сердечной аритмии. В период проведения химиотерапии, когда риск развития синдрома лизиса опухоли наиболее высок, пациенты должны ограничить прием продуктов, богатых калием (фруктовый сок, фрукты, шоколад, кофе и картофель). Необходимо также отменить прием калий-сберегающих диуретиков. Измерение уровня калия проводится ежедневно. Гиперкалиемия требует решительных и неотложных действий. Медикаментозное консервативное лечение позволяет купировать гиперкалиемию легкой степени (уровень калия менее 6 ммоль/л), иногда средней степени (калий от 6 до 7 ммоль/л), а при тяжелой гиперкалиемии (калий более 7 ммоль/л) можно выиграть время, необходимое для организации гемодиализа, который является наиболее эффективным средством для купирования гиперкалиемии.

Основные неотложные лечебные меры включают в себя следующее.
• Введение раствора кальция глюконата 10% 10 мл внутривенно в течение 2 мин. Препарат улучшает показатели электрагардиограммы (если имелись характерные изменения), но не влияет на концентрацию калия в сыворотке. При сохраняющихся изменениях электрокадиограммы повторяется введение 10 мл раствора каждые 10 мин до нормализации показателей электрокардиограммы. Нужно помнить, что быстрое введение кальция глюконата опасно у пациентов, получающих сердечные гликозиды. В этом случае кальция глюконат вводится медленно, в течение не менее 20 мин, в 100-200 мл 5% раствора декстрозы. Необходимо также отменить прием β-адреноблокаторов, так как они способствуют внутриклеточному депонированию калия.
• Введение раствора декстрозы 40% 60 мл с инсулином короткого действия 10 ЕД внутривенно медленно в течение 5 мин. Снижение уровня калия наблюдается уже через 15 мин после инъекции с длительностью эффекта до 60 мин. Степень снижения уровня калия от 0,6 до 1,0 ммоль/л. Если у пациента до начала ведения растворов уровень глюкозы сыворотки превышал 15 ммоль/л, то инсулин может назначаться без декстрозы. В любом случае необходим мониторинг гликемии с периодичностью 30 мин в течение 6 ч.
• Назначение ингаляции сальбутамола (стандартная ингаляционная доза 2,5 мг/2,5 мл) 10 мл, т.е. 10 мг сальбутамола. Такое лечение позволяет снизить калий на 0,5-1,0 ммоль/л через 15-30 мин с длительностью эффекта не менее 2 ч. У пациентов без заболеваний сердечнососудистой системы возможно одномоментное введение 20 мл сальбутамола. Снижение дозы необходимо у пациентов с ишемической болезнью сердца. Однако необходимо учитывать, что до 40% пациентов не реагируют на введение сальбутамола снижением калия, поэтому сальбу-тамол никогда не должен применяться в монотерапии. Глюкозоинсулиновая смесь и сальбутамол действуют синергично и потенцируют взаимный эффект. Раньше было широко распространено применение раствора бикарбоната натрия при лечении гиперкалиемии.

Однако в настоящее время достоверно доказано, что бикарбонат натрия не способствует снижению уровня калия сыворотки, но может спровоцировать упомянутую выше кристаллизацию фосфатов кальция в почечных канальцах. Поэтому его введение в настоящее время не рекомендуется. В случае неэффективности перечисленных мероприятий имеются абсолютные показания для проведения гемодиализа. Коррекция гиперфосфатемии проводится назначением внутрь препаратов, связывающих фосфаты, например, алгелдрат + магния гидроксид — по 15 мл 4-6 раз в день.

Бессимптомная гипокальциемия легкой и средней степени не требует какого-либо лечения. В случае развития клинических симптомов гипокальциемии (судороги, ларингоспазм, нарушение сознания, аритмия) вводится внутривенно раствор кальция глюконата 10% 10-20 мл в течение 5 мин. В целом необходимо ограничиваться как можно меньшей дозой кальция, так как повышение концентрации кальция в моче на фоне гиперфосфатемии провоцирует образование депозитов фосфатов кальция в почечных канальцах.

В настоящее время достоверно определено, что пациентам с острой почечной недостаточностью, значительной уремией и тяжелыми электролитными нарушениями гемодиализ следует начать как можно скорее. Невозможность незамедлительно начать гемодиализ для острой почечной недостаточности может превратить потенциально обратимую клиническую ситуацию в необратимую.

» Стронгилоидоз

Стронгилоидоз — хронически протекающий геогельминтоз с преимущественным поражением ЖКТ и общими аллергическими проявлениями.

Основной источник заражения стронгилоидозом — больной человек. Некоторые… перейти

» Трихинеллез

Трихинеллез у человека — это острый зооноз с природной очаговостью, протекающий с лихорадкой, мышечными болями, отеком лица, кожными высыпаниями, высокой эозинофилией, а при тяжелом т… перейти

» Энтеробиоз

Энтеробиоз — кишечный гельминтоз, вызываемый мелкой нематодой Enterobius vermicularis, со стертым и невыраженным течением, наиболее распространенный признак которого — перианальный зуд, возникающий на… перейти

» Аскаридоз

Аскаридоз — кишечный гельминтоз, вызываемый нематодой Ascaris lumbricoides, протекающий с поражением ЖКТ, интоксикацией, аллергическими реакциями.

Аскаридоз — один из самых распространенных гельмин… перейти

» Альвеококкоз

Альвеококкоз (Alveococcosis) — зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепней Echinococcus multilocularis, с хроническим прогрессирующим течением, развитием в печени и других органах мн… перейти

» Эхинококкоз

Эхинококкоз (Echinococcosis) — зоонозный биогельминтоз, вызываемый личиночной стадией цепня Echinococcus granulosus, характеризуемый хроническим течением и развитием преимущественно в печени, реже в л… перейти