Что такое клинический синдром отмены антиандрогенами

Рак предстательной железы занимает 4 ранговое место в структуре онкозаболеваемости мужчин России. Широкое внедрение в клиническую практику простатического специфического антигена (ПСА) привело к тому, что рак простаты вышел на 1 место по величине прироста [1].

Рак предстательной железы является солидной опухолью, уникально чувствительной к блокаде андрогенной стимуляции опухоли. Эффективность хирургической или медикаментозной (агонисты рилизинг гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ)) кастрации у пациентов, страдающих диссеминированными формами заболевания, достигает 80%. Однако длительность ответа на лечение составляет только 18-24 месяца, даже при использовании комбинации кастрации с антиандрогенами (максимальная андрогенная блокада (МАБ)). Стадия заболевания, ассоциированная с прогрессированием опухолевого процесса на фоне андрогенной аблации, называется гормоно-резистентным раком предстательной железы (ГР РПЖ). Данный диагноз устанавливается у больных с последовательным повышением уровня ПСА в нескольких последовательных измерениях с промежутком не менее 2 недель при наличии кастрационной концентрации тестостерона сыворотки крови (менее 20 нг/дл) [4,5].

Патофизиологические аспекты появления рефрактерности аденокарциномы простаты к андрогенной блокаде стимуляции опухоли изучались многими авторами. Раньше считалось, что переход заболевания в гормонально-рефрактерную фазу связан с резким снижением количества андрогенных рецепторов. Однако в более поздних работах была доказана гиперэкспрессия рецепторов андрогенов в опухолях, нечувствительных к эндокринному лечению. Вероятными патофизиологическими путями развития гормональной рефрактерности рака простаты в настоящее время считаются мутации и амплификация андрогенных рецепторов (в 1/3 случаев), альтерации рецепторных кофакторов, гиперметилирование промоторов рецепторной ДНК и перекрестное взаимодействие рецепторов андрогенов с интерлейкином-6 (ИЛ-6) [5].

Немалую роль в этих процессах играет длительное применение антиандрогенов, которые блокируют взаимодействие андрогенов с рецепторами, тормозя размножение андроген-зависимых клеток аденокарциномы. Возможно, использование антиандрогенов приводит к селекции опухолевых клеток с гиперэкспрессией андрогенных рецепторов, а также сохранению мутантных рецепторов, ассоциированных с протеинами-коактиваторами, что способствует прогрессированию опухоли.

Hara T. et al. (2003) в эксперименте in vitro доказали, что бикалютамид приводит к мутациям андрогенных рецепторов и, в дальнейшем, начинает воздействовать на них как агонист. Однако флутамид, нестероидный антиандроген, имеющий другое химическое строение, продолжает оставаться антагонистом измененных рецепторов, тормозя размножение клеток мутантной линии [3].

По данным Joyce R. et al. (1998), длительное использование флутамида также изменяет патофизиологические механизмы развития рака предстательной железы. Флутамид может способствовать селекции андрогенных рецепторов, которые стимулируются им, но ингибируются бикалютамидом. В гормоно-рефрактерных клеточных линиях аденокарциномы in vitro были выделены мутантные андрогенные рецепторы данного фенотипа. В них выявлены единичные замены аминокислот в кодонах 715, 874 и 877 [4].

До недавнего времени эффективных режимов лечения, влияющих на выживаемость и время до прогрессирования у данной категории больных, не было. С паллиативной целью предлагалось проводить гормонотерапию второй и третьей линии, включающую хирургическую или медикаментозную кастрацию, отмену антиандрогенов, назначение альтернативных антиандрогенов, кортикостероидов, кетоконазола и эстрогенов. Средняя продолжительность жизни пациентов после перехода заболевания в гормонально-рефрактерную фазу составляла 15- 20 месяцев [5].

В 2005 г. после завершения двух рандомизированных исследований III фазы (SWOG 9916 и TAX 327) был выработан новый стандарт химиотерапии, основанной на доцетакселе, позволяющий достоверно увеличить медиану продолжительности жизни пациентов, страдающих гормоно-рефрактерным раком, на 2-2,5 месяца. Несмотря на высокую эффективность данного лечения, оно ассоциировано с рядом серьезных осложнений, таких как фебрильная нейтропения и сепсис [7,11].

Хотя у большинства мужчин, страдающих гормонально-рефрактерным раком простаты, на определенном этапе появляются симптомы метастазов, в значительном проценте случаев первым признаком прогрессирования является бессимптомная элевация ПСА, выявляемая во время рутинного контрольного обследования. Переход заболевания в резистентную к андрогенной аблации фазу требует своевременной смены схемы лечения. Резистентность к андрогенной блокаде, развившаяся в процессе прогрессирования заболевания, диктует необходимость начала цитотоксического лечения.

Однако наличие объективных ответов на эндокринную терапию второй и даже третьей линии позволяет предположить, что прогрессирование рака предстательной железы после первой линии гормонотерапии еще не исключает сохранения андрогенной чувствительности опухоли и оставляет резервы для проведения дальнейших эндокринных манипуляций. Другим доказательством возможности использования гормонотерапии при так называемом гормонально-резистентном раке простаты является динамика ПСА у данной категории больных. Этот гликопротеин вырабатывается только при связывании андрогенов с рецепторами. Повышение его концентрации при переходе заболевания в гормоно-рефрактерную фазу является косвенным признаком продолжающейся экспрессии рецепторов опухолевых клеток, которые могут служить мишенью для дальнейшего эндокринного лечения [12].

Основываясь на положениях, приведенных выше, Sher H.I. et al. (1995) предложили разделить гормоно-рефрактерный рак предстательной железы на независимый от андрогенной стимуляции, но чувствительный к гормональному лечению и истинный гормонально-независимый типы [9]. Теоретически, выделение признаков, позволяющих определить чувствительность прогрессирующей на фоне андрогенной блокады опухоли к гормональному лечению, позволило бы точно сформулировать показания к эндокринной терапии второй линии и значительно улучшить результаты ее применения.

При оценке результатов лечения гормоно-рефрактерного рака простаты обычно основываются на комплексе показателей. Наиболее объективным методом является оценка размеров измеряемых опухолевых очагов. Однако 80-90% пациентов данной группы таковых не имеет. Достаточно распространенным критерием оценки эффекта считается процент снижения уровня ПСА. Обычно показателем эффективности считают уменьшение концентрации маркера на 50% и более, реже используют границу, составляющую 75-80%. Помимо этого, как и при других формах заболевания, при оценке результатов принимают во внимание время до прогрессирования и выживаемость. Учитывая паллиативный характер всех видов лечения гормоно-рефрактерного рака простаты, также регистрируются изменения качества жизни.

Прежде всего, к гормональным манипуляциям второй и третьей линии относится отмена антиандрогенов, что в ряде случаев позволяет добиться объективного ответа. Синдром отмены — снижение концентрации ПСА у больных с прогрессированием на фоне гормонотерапии после прекращения приема антиандрогенов — впервые был описан у пациентов, применявших флутамид [8]. В дальнейшем данный феномен зарегистрирован после отмены бикалютамида. Механизм этого явления окончательно не изучен. В случае синдрома отмены флутамида предполагается, что в процессе длительного приема данного антиандрогена происходит селекция мутантных андрогенных рецепторов, на которые флутамид воздействует как агонист. Отмена препарата вызывает отсутствие стимуляции измененных рецепторов и, как следствие, тормозит прогрессирование опухолевого процесса. Рецепторов дикого или мутантного типа, для которых агонистом являлся бы бикалютамид, пока не выделено. Частота объективных ответов на отмену антиандрогенов составляет 13-30% при медиане продолжительности эффекта 3,5 (1-12) месяца.

В качестве гормонотерапии второй линии у пациентов, не подвергавшихся полной андрогенной супрессии, возможно использование отсроченной максимальной андрогенной блокады. Данный подход основан на предположении, что прогрессирование заболевания является отражением способности отдельных клеточных клонов к росту и размножению в присутствии минимальных концентраций андрогенов, и регрессия опухоли может быть достигнута путем прицельного воздействия на источники мужских половых гормонов, не блокированные ранее. С этой целью применяются альтернативные антиандрогены, эстрогены, кетоконазол и аминоглютетемид.

В качестве антиандрогенов второй линии эффективность продемонстрировали нестероидные препараты бикалютамид, флутамид и нилютамид, блокирующие связывание андрогенов с их рецепторами. Наиболее исследованным антиандрогеном второй линии является бикалютамид.

В исследование ГУ РОНЦ РАМН (2005) вошло 36 больных гормоно-рефрактерным раком предстательной железы, которым в качестве гормональной терапии 2 линии назначали бикалютамид в дозе 150 мг/сут. Снижение уровня ПСА на 50% и более зарегистрировано в 6 (16,7%), случаях. Медиана продолжительности регрессии ПСА составила 4,2 месяца. Снижение интенсивности болевого синдрома отмечено в 9 (25%), улучшение соматического статуса — в 7 (19,5%) наблюдениях. Медиана продолжительности жизни составила 11,1 месяца. Лечение переносилось больными удовлетворительно. Наиболее распространенными побочными эффектами были приливы (25%) и нагрубание молочных желез (19,5%). Степень интенсивности проявления выявленных побочных эффектов не требовала снижения дозы препарата или его отмены.

Согласно данным литературы, частота снижения уровня ПСА>50% при использовании бикалютамида в качестве второй линии гормонотерапии колеблется от 15% до 44,4% при медиане продолжительности эффекта 4 месяца. Частота достижения паллиативного эффекта после назначения высоких доз бикалютамида в качестве гормонотерапии второй линии колеблется от 25% до 37%. Улучшение общего самочувствия отмечено у 19,5%-100% больных [2,4].

На эффективность лечения бикалютамидом оказывает влияние предшествующее гормональное лечение. Использование флутамида, предшествующее назначению бикалютамида, является фактором благоприятного прогноза эффективности терапии второй линии. Так, в исследовании Sher (1997), только у 15% больных, получавших бикалютамид в связи с прогрессированием после хирургической или медикаментозной кастрации, зарегистрировано снижение ПСА на 50% и более. Напротив, среди пациентов, получавших флутамид в составе первой линии гормонотерапии, снижение концентрации ПСА на 50% и более отмечено в 38% наблюдений [9]. Аналогичные результаты получены Fenton M.A. (1996), в работе которого у 3 из 10 больных с прогрессированием заболевания на фоне МАБ с включением флутамида назначение бикалютамида в дозе 150 мг привело к снижению ПСА более чем на 75% и значительному улучшению соматического статуса. Напротив, существенное уменьшение концентрации ПСА отмечено только у 1 из 10 пациентов с прогрессированием после кастрации [2].

Необходимо отметить, что в исследовании Sher H.I. клинический эффект отмены флутамида, предшествующий назначению бикалютамида, также коррелировал с частотой объективных ответов на высокодозную терапию бикалютамидом. Так, у больных с синдромом отмены после прекращения приема флутамида в 41% случаев отмечено снижение ПСА, в среднем, на 4 месяца, а в группе пациентов, у которых отмена флутамида была неэффективна, — 35%, в среднем на 3 месяца [8]. Это не нашло подтверждения в работах других авторов [2]. Вероятно, отсутствие объективного ответа на отмену флутамида не является фактором плохого прогноза эффективности бикалютамида как второй линии гормонотерапии.

Чувствительность аденокарциномы простаты к бикалютамиду после применения флутамида представляет собой значительный интерес. В молекулярных исследованиях было продемонстрировано существенное различие механизмов активации и аффинитета этих препаратов к андрогенным рецепторам. В настоящее время не до конца ясно, является ли резистентность к данным антиандрогенам истинно перекрестной. Также неизвестно, посредством каких именно рецепторов — нормальных (амплифицированных или неамплифицированных) или мутантных — реализуется эффект флутамида. Влияние предшествующего лечения флутамидом на эффективность бикалютамида доказывает, что флутамид может приводить к селекции устойчивых к воздействию антиандрогенов клеток или развитию их резистентности. Механизм сохранения чувствительности опухоли к бикалютамиду после отмены флутамида требует изучения. Однако независимо от реального патофизиологического механизма, полученные клинические данные свидетельствуют о том, что гетерогенность групп больных с гормоно-рефрактерным раком простаты может быть уменьшена за счет стандартизации первой линии лечения.

В одном исследовании флутамид в качестве второй линии гормонотерапии приводил к снижению ПСА>50% у 54% пациентов при медиане длительности эффекта 4 месяца. Аналогично, нилютамид в небольшой серии наблюдений позволил добиться объективного ПСА-ответа у 50% больных, в среднем, на 11 месяцев (таблица 1).

Таблица 1.

Результаты примененеия антиандрогенов второй линии при гормоно-рефрактерном раке предстательной железы.

Антиандрогенное действие кетоконазола реализуется за счет блокады энзимов цитохрома Р450, нарушающей стероидогенез как в яичках, так и в надпочечниках. Кетоконазол в качестве второй линии гормонотерапии позволяет добиться снижения уровня ПСА на 505 и более в 50-70% наблюдений при медиане длительности эффекта 3,5 месяца [10]. Стартовая суточная доза препарата составляет 200 мг; при отсутствии эффекта доза может быть повышена до 400 мг в сутки. При высокодозной терапии кетоконазолом необходимо проведение заместительной терапии гидрокортизоном в суточной дозе 30 мг. Следует учитывать, что абсорбция кетоконазола происходит в кислой среде, поэтому при гипацидных состояниях рекомендуется дополнительное назначение пероральных форм витамина С или кислое питье. Наиболее распространенными побочными эффектами являются тошнота, элевация печеночных ферментов, повышение уровня креатинина, сухость кожи.

Аминоглютетемид блокирует синтез андрогенов в организме за счет нарушения конверсии холестерола в прегненолон. Общая частота объективных ответов на данный препарат при гормоно-рефрактерном раке простаты составляет 9%, стабилизация достигается в 23% случаев [10].

Эффективность мегестрол-ацетата при гормоно-рефрактерном раке простаты обусловлена нарушением высвобождения лютеинизирующего гормона, блокадой андрогенных рецепторов, а также ингибированием 5-альфа-редуктазы. При использовании высоких доз препарата нельзя исключить и прямое цитотоксичское действие. Частота объективных ответов на мегестрол-ацетат во второй линии гормонотерапии достигает 40% в исследованиях, включавших пациентов, лечившихся до эры максимальной андрогенной блокады [10].

Эстрогены угнетают выделение гонадотропинов, а также могут оказывать непосредственное цитотоксическое действие на клетки аденокарциномы простаты. Несмотря на относительно высокую частоту объективных ПСА-ответов на препараты данной группы при гормоно-рефрактерных опухолях, достигающей 45%, их применение ограничено в связи с высокой частотой кардиоваскулярной токсичности. Наиболее часто применяется диэтилстильбэстрол в суточной дозе 1 мг [10].

В нескольких сериях наблюдений зарегистрировано снижение уровня ПСА у 15-20% больных гормоно-рефрактерными опухолями простаты, получавших кортикостероиды. Однако оптимальные препараты данной группы и их дозы, которые можно было бы рекомендовать к использованию, не определены [10].

Таким образом, гормональные манипуляции второй и третьей линий при переходе рака предстательной железы в гормоноально-резистентную фазу в ряде случаев позволяют добиться объективного ответа. Отмена антиандрогенов на срок 4-6 недель показана всем больным данной группы до назначения прочих лечебных режимов. У определенного процента пациентов проведение дальнейшей гормонотерапии после отмены терапии антиандрогенами также является эффективным. Понимание молекулярных механизмов действия гормональных манипуляций второй-третьей линии в перспективе может привести к разработке эффективных таргетных агентов.

Литература

• 1. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г.//Онкоурология. — 2005. — № 1. — стр. 6 -9.
• 2. Fenton M.A., Rode P., Constantine M. et al. Bicalutamide for androgen-independent (AI) prostate cancer.//Proc.Am.Soc.Clin.Oncol. — 1996. — v. 15. — p. 262 (abstr.).
• 3. Hara T., Miyazaki J. Araki H. et al. Novel mutations of androgen receptor: a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome.//Cancer Res. — 2003. — 63:149-153.
• 4. Joyce R, Fenton MA, Rode P et al. High dose bicalutamide for androgen independent prostate cancer: effect of prior hormonal therapy.// J Urol. 1998 Jan;159(1):149-53.
• 5. Kasamon K.M., Dawson N. Update on hormone-refractory prostate cancer.//Current Opinion in Urology. — 2004. — 14. — 185-193.
• 6. Kojima S., Suzuki H., Akakura K. Et al. Alternative antiandrogenes to treat prostate cancer relapse after initial hormonal therapy.//J.Urol. — 2004. — V. 171. — pp. 679-683.
• 7. Petrylak D.P., Tangen C.M., Hussain M.H. et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer.//N.Engl.J.Med. — 2004. — v. 7 — N. 351 (15) — pp. 1513-20.
• 8. Sher H.I., Liebertz C., Kelly K. et al. Bicalutamide for advanced prostate cancer: the natural versus treated history of the disease.//J.Clin.Oncol. — 1997. — v. 15. — N. 8. — pp. 2928-2938.
• 9. Sher H.I., Steineck G., Kelly W.K. Hormone-refractory (D3) prostate cancer: refinding the concept.//Urol. — 1995. — 46: 142.
• 10. Small E.J., Vogelzang N.J. Second-Line Hormonal Therapy for Advanced Prostate Cancer: A Shifting Paradigm.//J Clin Oncol. — 1997 — v. 15. — N. 1. — pp. 382-388.
• 11. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer.//N. Engl. J. Med. — 2004. — v. 7. — N. 351(15). — pp. 1502-12.
• 12. Visacorpi T., Hyytinen E., Koivisto P. et al. In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer.//Nat.Genet. — 1995. — 9. — 401.