Число аутосом при синдроме дауна

Количественные нарушения аутосом (как и половых хромосом) нормального кариотипа человека, являющиеся следствием ошибок, возникающих в процессе мейоза или митотического деления клеток, приводящих к неравномерному распределению хромосом материнской клетки между дочерними клетками, как правило, приводят к аномалиям развития.

Значительные нарушения развития, возникающие в результате увеличения количества хромосом диплоидного комплекса (2n = 46) на число, кратное гаплоидному набору (п = 23), приводят к появлению полиплоидных особей, чаще всего триплоидов (3n =69) либо тетраплоидов (4n = 92), у человека обычно сопровождаются спонтанным выкидышем (абортом) на ранних этапах беременности.

Количественные изменения кариотипа человека чаще всего связаны с анеуплоидией (гетероплоидией), причём наибольшее распространение имеют трисомии, при которых в составе кариотипа появляется одна дополнительная хромосома, а также моносомии, связанные с потерей одной хромосомы. Возникающая при этом хромосомная патология, как правило, неизлечима, она имеет тяжелые клинические проявления, включая умственную отсталость.

К наиболее часто встречающимися хромосомным болезням человека, связанных с нарушениями числа аутосом, относится синдром Дауна (болезнь Дауна).Кариотип – 47, XX (XY) +21. Частота синдрома составляет 1:700 — 800 новорожденных.

Дети с синдромом Дауна рождаются с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией[2]. Течение беременности часто сопровождается токсикозом, угрозой выкидыша. Продолжительность беременности обычно не отличается от нормы.Внешними диагностическими признаками синдрома являются: широкое плоское лицо с широкой переносицей и монголоидным разрезом глазных щелей; характерны плоский затылок, приросшие мочки ушей, пальцы часто сращены, на ладонях одна поперечная линия (“обезьяннья”) вместо одной продольной и двух поперечных; рот полуоткрыт, конечности короткие. Для классической формы синдрома характерна выраженная умственная отсталость. Продолжительность жизни больных укороченная. Треть их умирает до конца первого года жизни, еще половина — до конца третьего года, а те, что выжили, стареют раньше, чем здоровые люди. Больные с классической болезнью Дауна бесплодные, поэтому они не передаются по наследственности.

Помимо простой трисомии по 21 паре хромосом, существуют транслокационная форма синдрома Дауна и мозаицизм, последний может быть представлен вполне нормальным фенотипом.Транслокационный вариант болезни, связанный с транслокацией 21 хромосомы на другую хромосому (у женщин — на 13-15, у мужчин — на 22) – две хромосомы фактически сливаются в одну, поэтому общее количество их не увеличивается, может передаваться по наследству.

Как правило, дети с синдромом Дауна чаще рождаются у женщин старше 35 лет (зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери показана на графике (рис. )).

Рис. Зависимость частоты рождения детей с синдромом Дауна от возраста матери

Транслокационные формы, наоборот, чаще встречаются у молодых родителей. Мозаичные формы встречаются с одинаковой частотой во всех возрастных группах.

Второе место по частоте встречаемости после синдрома Дауна занимает синдром Патау –трисомия 13.Частота заболевания: 1 на 6000 рождений. Мальчики и девочки страдают этим заболеванием с одинаковой частотой. Имеет место простая полная трисомия 13 (47, XX (XY) + 13) как следствие нерасхождения этой пары хромосом в мейозе у одного из родителей; случаи, обусловленныетранслокациями; очень редко –мозаицизм и другие хромосомные варианты (изохромосома, инверсия).

Рис. Кариотип при синдроме Патау

Типичными патологическими признаками синдромаПатауявляются истиннаяпренатальная гипоплазия (около 2500 г – средняя масса детей при рождении); аномалии черепа и лица – микроцефалия (иногда тригоноцефалия[3]), скошенный лоб, узкие глазные щели, гипотелоризм[4], запавшее переносье, низкорасположенные и деформированные ушные раковины;на коже головы имеются дефекты скальпа овальной или округлой формы, до 1 см в диаметре, дно таких дефектов представлено апоневротическим шлемом; характерны также расщелина губы и нёба и полидактилия. В сочетании с указанными выше признаками у определённого процента больных отмечаются врожденные пороки, пищеварительного тракта, почек,половых органов, органов зрения (анофтальмия, микрофтальмия, дисплазии сетчатки, колобома радужки, помутнение хрусталика). Центральная нервная система поражается в 100% случаев. Все дети с синдромом Патау имеют тяжелую умственную отсталость (глубокая идиотия). На первом году жизни умирают 95% больных с синдромом Патау (более половины из них – в перинатальном периоде).

Синдром Эдвардса –трисомия по 18-й хромосоме (рис. Х.7). Кариотип: 47, XX (XY) + 18. Как и при синдроме Дауна, выявляется связь между частотой трисомии с возрастом матери и дополнительная хромосома, как правило, имеет материнское происхождение.

Частота синдрома 1:7000; девочки болеют примерно в три раза чаще мальчиков. Среди специфических клинических проявлений: долихоцефалия, гипоплазия нижней челюсти и микростомия, узкие и короткие глазные щели, маленькие низко расположенные ушные раковины, характерное сгибательное положение пальцев кисти, аномально развитая стопа (пятка выступает и свободно провисает, первый палец короче второго), выступающий затылок; практически постоянны пороки сердца и крупных сосудов (основная причина высокой летальности на первом году жизни), часты пороки желудочно-кишечного тракта, пороки почек и половых органов; в ряде случаев, — спинно-мозговая грыжа и расщелина губы.Все выжившие больные имеют глубокую степень умственной отсталости (идиотию).

Диагностика синдрома Эдвардса особенно затруднена, однако косвенными признаками по данным УЗИ, указывающими на синдром Эдвардса у плода, могут стать малая величина плаценты, недоразвитие или отсутствие одной из пупочных артерий в пупочном канатике.

Помимо рассмотренных примеров известны также трисомии хромосом 19 и 20, которые в 50 % случаев приводят к летальному исходу в возрасте до двух месяцев. Трисомии по другим хромосомам можно обнаружить примерно в 2,8 % случаев такой патологии и все они, как правило, заканчиваются гибелью плода до рождения. Увеличение числа хромосом второй и третьей пар несовместимо с формированием эмбриона.

При синдроме Варкани наблюдается трисомия 8. Кариотип: 47, XX (XY) + 8. Частота – не более, чем 1:5000. Среди больных преобладают мальчики (соотношение мальчиков и девочек 5:2). Клиническая картина синдрома описана у детей с отставаниями в умственном развитии, отклонениями в строении лица (выступающий лоб, косоглазие, эпикант, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм глаз, толстые губы, вывернутая нижняя губа, большие ушные раковины с толстой мочкой), пороками в строении опорно-двигательного аппарата (как добавочные позвонки, неполное закрытие позвоночного канала, аномалии формы и положения рёбер или добавочные рёбра, отсутствие надколенников иконтрактуры суставов), мочевой системы и другими врождёнными пороками развития. Полные трисомии 8, как правило, летальны. Большинство описанных случаев (около 90%) относится к мозаичным формам. Трисомия 8 — результат вновь возникшей мутации (нерасхождение хромосом) на ранних стадиях бластулы, за исключением редких случаев новой мутации в гаметогенезе. Прогноз физического, психического развития и жизни неблагоприятный, хотя описаны пациенты в возрасте 17 лет.

Источник

1. Болезнь Дауна

Причина: трисомия по 21-й паре хромосом. В основе лежит нерасхождение по 21-й паре хромосом либо в яйцеклетках или сперматозоидах во время мейоза, либо на стадии дробления зиготы. больного имеет 47 хромосом, при этом лишней оказывается 21-я хромосома. Выраженность клинических симптомов может быть стертой и зависит от соотношения количества нормальных и аномальных клеток.

Клиника: больные синдромом Дауна обычно невысокого роста, имеют небольшую круглую голову со скошенным затылком, косые глазные щели, эпикант (вертикальная кожная складка у внутреннего угла глазной щели), короткий нос с широкой плоской переносицей, маленькие деформированные уши, укороченный мизинец с деформированной средней фалангой, полуоткрытый рот с увеличенным языком, несколько выступающую нижнюю челюсть, косноязычие. Уже с первого года жизни они отстают в моторном и психическом развитии. Умственная отсталость может быть разной по степени глубины: от дебильности до идиотии. У 50% больных имеют место пороки развития сердца. Часто встречаются аномалии желудочно-кишечного тракта, недоразвитие половой системы, задержка полового созревания. Продолжительность жизни укорочена, большинство умирает до 30 лет. Причиной ранней смерти таких больных являются не только врожденные пороки развития, но и большая предрасположенность к простудным и инфекционным заболеваниям. У них в 20 раз выше риск смерти от острого лейкоза. Предполагается, что все это является следствием каких-то дефектов, имеющихся в иммунной системе. Мужчины с болезнью Дауна бесплодны, однако среди женщин имеют место отдельные случаи деторождения.

Диагностика: кариотипирование – лишняя 21-я пара хромосома, 47 + 21. Дерматоглифика: в 40% случаев встречается одна поперечная четырехпальцевая ладонная борозда, которая называется «обезьянья». Угол atd = 800 и более. Если возраст матери превышает 35 лет, показана пренатальная диагностика – амниоцентез.

2. Синдром Эдвардса

Причина: трисомия по 18-й паре хромосом.

Клиника: при доношенной беременности больные рождаются с малой массой (обычно до 2500 гр.). Новорожденные ослабленные, имеют скошенный подбородок за счет недоразвития нижней челюсти, выступающий затылок, низко посаженные деформированные уши. Отмечаются также аномалии скелета: пятый палец накладывается на четвертый, а второй — на третий, короткая грудина, гипоплазия (недоразвитие) тазобедренных суставов, стопа — «качалка» с выступающей пяткой. Часто встречаются пороки сердца и почек. Большая часть больных погибает в первые 6 месяцев или до 1 года. Только 1% таких больных доживает до 10 лет, обнаруживая при этом глубокую умственную отсталость.

Диагностика: кариотипирование — лишняя 18-я хромосома, 47 + 18. Дерматоглифика — одна поперечная складка на ладони.

3. Синдром Патау

Причина: трисомия по 13-й паре хромосом.

Клиника: дети рождаются, как правило, преждевременно и имеют множественные пороки развития: расщелина мягкого и твердого неба, недоразвитие глаз (микрофтальмия, анофтальмия), недоразвитие мозга (микроцефалия), атрофия обонятельных долей мозга и зрительного тракта. В 77% имеются дефекты сердца и мочеполовой системы. Нередки судороги. Глубокая умственная отсталость. Продолжительность жизни меньше года. Однако некоторые больные (15%) живут до 5 лет.

Диагностика: кариотипирование – лишняя 13-я хромосома, 47 + 13. Дерматоглифика — увеличение угла atd до 108°.

Наследственные болезни, связанные с изменением числа половых хромосом: синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера, трисомии по X- хромосоме, полисомии по Y-хромосоме, кариотип Y0. Причины, клиника, диагностика.

1. Синдром Клайнфельтера

Причина: лишняя одна или более Х-хромосом в кариотипе мужчины.

Клиника: после периода полового созревания евнухоидное телосложение (узкая грудная клетка, непропорционально длинные нижние конечности, скудный рост волос на лице). Отсутствие сперматогенеза и бесплодие. Снижение интеллекта от средней степени до глубокой дебильности. Встречаются также лица с практически нормальным интеллектом, но они неинициативны и малоспособны к творческой деятельности. Замечено, что глубина умственной отсталости усиливается с увеличением количества лишних Х-хромосом (две или три лишние X-хромосомы). В детском возрасте до периода полового созревания у этих больных отмечается лишь снижение интеллекта, пониженная жизнеспособность и нарушенная коммуникабельность.

Диагностика: определение полового Х-хроматина показывает присутствие в соматических клетках телец Барра; кариотипирование – одна или более лишние Х-хромосомы(47, XXY; 48, XXXY).

2. Синдром Шерешевского-Тернера

Причина: отсутствие в кариотипе женщины одной из Х-хромосом. Кариотип 45, ХО (моносомия по Х-хромосоме),

Клиника: при рождении клинические симптомы бывают незначительными. У новорожденных маленькая длина и низкий вес (до 2500 гр.), имеется лимфатический отек кистей рук и стоп; могут быть низко посаженные, деформированные уши, избыток кожи на короткой шее и крыловидные складки. В дальнейшем наблюдается отставание в росте, отсутствие или слабое развитие вторичных половых признаков, аменорея (отсутствие менструаций). Яичники отсутствуют или недоразвиты. Женщины с синдромом Шерешевского-Тернера имеют рост около 140 см, антимонголоидный разрез глаз (наружный угол глаза ниже уровня внутреннего угла), ювенильную (подростковую) фигуру, бесплодны. Для большинства характерна короткая шея с крыловидными складками по-над трапециевидной мышцей (шея «сфинкса»). Имеют место аномалии развития скелета. В 60-70% — деформации локтевых суставов, аномалии в строении кистей рук, вальгусное положение коленных суставов (Х-образное), деформация грудины и др. Нередко наблюдаются врожденные пороки сердца и почек. У большинства больных нормальный интеллект, в части случаев не резко выраженная интеллектуальная недостаточность. Характерен своеобразный психический инфантилизм: они внушаемы, упрямы, капризны. Малый рост, детскость поведения, несамостоятельность в общении с людьми, эйфорический фон настроения вызывают у окружающих снисходительное отношение к ним, как к детям.

Диагностика: определение полового хроматина показывает отсутствие в соматических клетках телец Барра. Кариотипирование – только одна X-хромосома 45, X0. Дерматоглифика — нередко встречается поперечная складка на ладони, угол atd увеличен.

3. Трисомии по X- хромосоме

Причина: избыточное число Х-хромосом у лиц женского пола. Чаще имеет места трисомия (47, ХХХ), реже – тетрасомия (48, ХХХХ) и совсем редко – пентасомия (49, ХХХХХ).

Клиника: при трисомии (47,ХХХ) женщины фенотипически могут быть нормальны и с нормально выраженными половыми функциями. Однако у них бывает небольшая степень умственной отсталости. Кроме того, добавочная Х-хромосома увеличивает в 2 раза риск заболевания каким-либо психозом (чаще шизофренией). У части больных имеют место истерические черты характера. Изредка при трисомии наблюдается аменорея (отсутствие менструаций) и бесплодие. Чаще эти признаки встречаются при тетра- и пентасомии по Х-хромосоме. При этом всегда имеется различной степени снижение интеллекта — от умеренной отсталости до тяжелой дебильности. И чаще встречаются недоразвитие яичников, отсутствие менструаций, бесплодие.

Диагностика: определение полового Х-хроматина (присутствие лишних телец Барра в соматических клетках); кариотипирование – наличие одной или более лишних Х-хромосом.

4. Полисомии по Y-хромосоме

Причина: избыточное число Y-хромосом у лиц мужского пола.

Клиника: мужчины высокого роста (в среднем рост равен 186 см), иногда имеют место черты акромегалоидности – несколько увеличенная нижняя челюсть. Интеллект бывает либо нормальным, либо незначительно сниженным. Лица с данным синдромом часто встречаются среди заключенных, поскольку при соответствующих условиях склонны к асоциальным поступкам, излишне агрессивны. Репродуктивная функция у них в основном не страдает, их дети обычно имеют нормальный кариотип. Однако у их младенцев следует отметить повышенную внутриутробную смертность. В отдельных случаях были описаны сыновья ХYY от отцов XYY.

Диагностика: определение у-хроматина флюоресцентным методом; кариотипирование — одна или более лишние Y-хромосомы(47, XYY)

5. Кариотип Y0

Причина: отсутствие X-хромосомы у лиц мужского пола

При данной хромосомной аномалии рождение живых детей не наблюдается, они погибают на ранних стадиях эмбриогенеза.

46. Болезни, обусловленные хромосомными аберрациями: синдром «крика кошки», синдром «филадельфийской» хромосомы, транслокационная форма болезни Дауна, синдром Мартина-Белла. Причины, клиника, диагностика.

1. Синдром «крика кошки»

Причина: делеция (отрыв) короткого плеча 5-й хромосомы, с утратой от 1/3 до ½ короткого плеча. Болеют чаще девочки.

Клиника: синдром получил название от специфического плача детей, напоминающего кошачье мяуканье. Это обусловлено аномалиями в строении гортани: узкая гортань, уменьшенный надгортанник, мягкие хрящи, необычные складки слизистой оболочки. С возрастом этот симптом исчезает, но остается склонность к простудным заболеваниям верхних дыхательных путей. Лицо у таких больных лунообразное, с широко поставленными глазами. Отмечается микроцефалия (уменьшенный размер мозга), нередко — четырехпалостъ, пороки развития сердечнососудистой системы, желудочно-кишечного тракта, а также аномалии почек (недоразвитие, подковообразные почки, удвоение лоханок). У всех имеется значительное снижение интеллекта. Продолжительность жизни небольшая. Большинство умирает в первые годы. Около 10% доживают до 10 лет.

Диагностика: кариотипирование — укорочение короткого плеча 5-й хромосомы, 46, 5р –; дерматоглифика — поперечная складка на ладони.

2. Синдром «филадельфийской» хромосомы

Причина: делеция половины длинного плеча у 21-й хромосомы, так считалось до 1970г. За последние тридцать лет характер аберрации уточнился – транслокация делетированного участка длинного плеча 22 хромосомы на длинное плечо 9-ой хромосомы, а небольшого участка 9-ой на 22-ую – t (9; 22) (q 34; q 11). При этом образуется структура, обладающая онкогенными свойствами.

Клиника: развивается хронический миелолейкоз, что выражается в безудержном размножении гранулоцитов (один из видов лейкоцитов), в итоге в периферической крови появляется много незрелых форм этих лейкоцитов.

Диагностика: кариотипирование, обнаружение соответствующей аберрации.

3. Транслокационная форма болезни Дауна

Причина: трисомия по 21-й паре хромосом. В кариотипе больного содержится 46 хромосом, причем имеется две нормальные 21-е хромосомы, одна нормальная 15-я хромосома и крупная аномальная непарная хромосома, образованная за счет соединения между собой 15-й и лишней 21-й хромосомы. Другой вариант транслокации при болезни Дауна — это соединение между собой двух 21-х хромосом из трех, имеющихся в хромосомном наборе. При транслокационной форме болезни Дауна у одного из родителей больного ребенка имеет место сбалансированная транслокация одной из хромосом 21-й пары на одну из 15-й или 21-й пары хромосом. При гаметогенезе часть гамет такого родителя может получить сразу и нормальную 21-ю хромосому, и транслоцированную. В итоге, в процессе оплодотворения аномальной гаметы нормальной, развивается зигота, содержащая три 21-е хромосомы. Если трисомные формы болезни Дауна встречаются, как правило, у пожилых матерей, то транслокационные формы в равной степени характерны и для молодого, и для пожилого возраста. Риск рождения больного ребенка у родителей, один из которых несет сбалансированную транслокацию 21-й хромосомы, значительно выше, чем при трисомной форме.

Диагностика: кариотипирование – лишняя 21-я пара хромосом, 47 + 21. Дерматоглифика: в 40% случаев встречается одна поперечная четырехпальцевая ладонная борозда, которая называется «обезьянья». Угол atd = 800 и более. Если возраст матери превышает 35 лет, показана пренатальная диагностика – амниоцентез; в случае рождения в молодой семье ребенка с синдромом Дауна при следующей беременности обязателен амниоцентез.

4. Синдром Мартина-Белла

Причина: делеция (отрыв) небольшого концевого (дистального) участка длинного плеча Х-хромосомы, где располагается мутантный ген ломкости. С помощью методов молекулярно-генетического анализа в нетранслируемой области гена FMR-I (fragile mental retardation) была обнаружена экспансия (увеличение) нестабильных тринуклеотидных повторов до 1000 раз (в норме их от 6 до 42 повторов).

Клиника: важнейший клинический симптом — олигофрения (слабоумие). Считается, что болеют только мужчины. Однако есть сведения, что около 30% женщин, гетерозиготных носителей ломкого гена, также страдают олигофренией. У мужчин, помимо олигофрении, имеются и другие характерные признаки: увеличенные в объеме яички, большие уши, выпуклый лоб, выступающая челюсть, речевые аномалии, среди которых широко распространено заикание.

Диагностика: кариотипирование — отрыв конечного участка длинного плеча в Х-хромосоме, что выявляется лишь при культивировании лимфоцитов в условиях дефицита фолиевой кислоты и внешне напоминает «спутник» длинного плеча. Наиболее точный метод – молекулярно генетическая диагностика. Возможна пренатальная диагностика.

Источник