Человек с синдромом дауна не болеет раком

Люди с синдромом Дауна реже болеют раком, и связано это с дополнительной копией гена, который препятствует росту питающих опухоли сосудов
Синдром Дауна – патология развития, которая обусловлена наличием у человека трех 21-х хромосом вместо нормальных двух копий. Однако, как было установлено недавно, присутствующие на лишней хромосоме лишние гены дают их носителям некоторое преимущество по сравнению с остальной популяцией – они защищают от рака. Еще в 2002 году обследование 18 тысяч человек с синдромом Дауна выявило у них более низкую смертность от онкологических заболеваний. Разница относительно среднего показателя в популяции составила 10%. Сейчас группа под руководством Сандры Райом (Sandra Ryeom) из Детского госпиталя Бостона (Children’s Hospital Boston) опубликовала в Nature статью, в которой указан конкретный ген, дополнительная копия которого препятствовала развитию раковой опухоли в опытах на мышах. Ученые вводили двум группам подопытных грызунов клетки рака легких и рака кожи. В одной группе были нормальные мыши, а вторая состояла из животных, представлявших мышиную модель синдром Дауна. У этих мышей из 231 гена человеческой 21-й хромосомы в трех копиях присутствовали 104 гена, включая тот ген (Dscr1), который, как известно из прежних исследований, подавляет сигнал к запуску ангиогенеза, т.е. роста кровеносных сосудов. Его подают раковые клетки для питания опухоли. Авторы исследования показали, что среди животных мышиной модели синдрома Дауна опухолеобразование спустя 3-4 недели после введения раковых клеток было на 50% ниже, чем у нормальных мышей. Далее они поставили тот же опыт, но на мышах, у которых было три копии только этого подавляющего гена, а остальные гены 21-й хромосомы присутствовали в нормальном количестве. Спустя 3 недели и у этих животных рост опухоли был на 50% меньше, чем в контрольной группе, следовательно, выявленный ген препятствовал злокачественному росту в значительной степени. Но не только он был ответственен за этот эффект.
Для того чтобы проверить, не вовлечены ли в процесс подавления опухолеобразования остальные гены, присутствующие в избыточном количестве, ученые убрали дополнительную копию гена, который уже продемонстрировал свое влияние, но оставили мышам модели синдрома Дауна по три копии остальных генов 21-й хромосомы. После инъекции раковых клеток через тот же срок – 3 недели — у них тоже был обнаружен пониженный рост опухоли, но на 25%. Таким образом исследователи смогли заключить, что ген, подающий сигнал к запуску ангиогенеза, хоть и важен, но одной только его избыточностью подавление роста опухолей в модели синдрома Дауна объяснить нельзя. В интервью Nature News Райом высказала предположение, что развитию опухоли препятствует слаженная работа 4-5 генов. Чтобы представить, как может реагировать на три копии «сигнального» гена человек, пораженный раком, использовались возможности индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPS), которые были получены в частности от людей с синдромом Дауна. Когда эти клетки, перепрограммированные на злокачественное бесконечное деление и несущие тройной набор генов, инъецировали мышам с пассивной иммунной системой, роста кровеносных сосудов для ее питания не наблюдалось вовсе.

Процент возникновения раковых заболеваний среди людей с синдромом Дауна примерно в 10 раз меньше, чем среди всех остальных людей. Ученые уже давно подозревали, что причина этого кроется в наличии у этой группы людей дополнительной 47-й хромосомы вместо нормальных 46. Эта хромосома несет на себе 231 дополнительную копию гена, и какой из них влияет на развитие рака, ученые не знали до последнего времени.

Гипотеза о том, что ключевую роль в подавлении рака играет дополнительная копия гена, подавляющая ангиогенез — быстрое и постоянное образование новых кровеносных сосудов — высказывалась и раньше. Врачи давно заметили, что люди с синдромом Дауна также реже страдают и заболеваниями, связанными с ангиогенезом, например дистрофией желтого пятна, приводящей к слепоте еще в юношеском возрасте.

В нормальных тканях образование кровеносных сосудов идет медленно и наблюдается только при восстановлении повреждений, тогда как в раковых этот процесс идет постоянно и с большой скоростью.

Эту гипотезу и подтвердили авторы нового исследования, Сандра Райом (Sandra Ryeom) и её коллеги из Детского бостонского госпиталя (Children’s Hospital Boston). Согласно их данным, единственная дополнительная копия гена Dscr1, встречающаяся на дополнительной хромосоме у людей с синдромом Дауна, значительно подавляет ангиогенез и рост раковых опухолей у мышей.

Концентрация белка, синтезируемого этим геном, действительно повышена в тканях организма людей с синдромом, а эксперименты на здоровых человеческих клетках, проведенные in vitro, показали, что наличие в них этого гена действительно снижает ангиогенез.

Механизм подавления ангиогенеза белком DSCR1 заключается в подавлении сигнального пути особого белка — фактора роста сосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor — VEGF), способствующего росту клеток, образующих кровеносные сосуды. В организме мышей, снабженных дополнительным геном DSCR1, клетки эндотелия, образующие внутренние стенки сосудов, реагировали ростом на присутствие VEGF значительно слабее, чем в организме нормальных мышей. Аналогичное действие вызывал и ген Dyrk1A, также находящейся на дополнительной хромосоме людей с синдромом Дауна.

Ученые также выявили сам сигнальный механизм, который белок VEGF запускает, присоединяясь к рецепторам клеток эндотелия. Им оказался специфический кальциневриновый сигнальный путь, роль которого в ангиогенезе была неизвестна до работы команды Райом.

Теперь ученые намерены выяснить, каким образом белок DSCR1 селективно блокирует кальциневриновый сигнальный путь в клетках эндотелия, не затрагивая этого сигнального пути в других типах клеток, в том числе и участвующих в работе иммунной системы. Эта работа может привести к созданию нового типа противораковых препаратов, безвредных для здоровых тканей организма.

Кроме того, ученые продолжат поиск генов, подавляющих ангиогенез в организме людей с синдромом Дауна.

«Я читаю, что дополнительная хромосома в 21 паре, встречающаяся у людей с синдромом Дауна, несет на себе от 4 до 5 различных генов, подавляющих ангиогенез. В больших базах данных людей с раковыми заболеваниями очень редко встречаются люди с синдромом Дауна, что заставляет нас полагать, что защита, которую предоставляет их организму дополнительная хромосома, практически совершенна», — сказала Райом, слова которой приводит пресс-служба госпиталя.