Цадасил синдром у кого есть
[читать] (или скачать)
статью в формате PDF
прежняя версия поста
CADASIL-синдром (CADASILs) — это «церебральная (С) аутосомно-доминантная (AD) артериопатия (A) с субкортикальными инфарктами (SI) и лейкоэнцефалопатией (L)», характеризующаяся повторными ишемическими инсультами подкорковой локализации, мигренью с аурой, субкортикальной деменцией, а также аффективными нарушениями в виде депрессии и тревожности. Как следует из определения — CADASILs является наследственным заболеванием, приводящим к развитию сосудистой (дисциркуляторной) энцефалопатии, которое в настоящее время пока редко диагностируется. Частота CADASIL составляет 2% случаев лакунарных инфарктов с лейкоареозом у пациентов моложе 65 лет и 11% аналогичных случаев у пациентов моложе 50 лет. Считается, что распространенность заболевания составляет около 2 : 100 000 населения. Оба пола болеют с одинаковой частотой.
Генетические исследования установили, что причиной CADASIL является повреждениями гена NOTCH3. Ген расположен на 19-й хромосоме в локусе 19р13 и содержит 33 экзона. На сегодняшний день описано более 200 мутаций NOTCH3, большинство из которых захватывает экзоны 2 — 23. В основе патогенеза CADASILs лежит поражение артериол диаметром 100 — 400 мкм. Известно, что ген NOTCH3 играет роль регулятора дифференцировки и созревания гладкомышечных клеток стенки мелких артерий головного мозга, мышц, кожи и внутренних органов. Указанная мутация приводит к дегенерации и утолщению гладкомышечной оболочки сосудистой стенки (в клетках гладкой мускулатуры мелких сосудов формируются специфические гранулярные осмиофильные отложения), что вызывает нарушение регуляции просвета сосуда (повышение или снижение тонуса сосудов) и как результат — появление мигренозных (или мигренозоподобных) приступов и развитие хронической ишемии (в основном в области подкорковых структур и белого вещества полушарий головного мозга) на фоне прогрессирующей окклюзией мелких (как было указано выше — 100 — 400 мкм) перфорирующих сосудов белого вещества головного мозга.
Клинически CADASILs проявляется обычно на 3-м — 7-м десятилетии жизни (обычно в 30 — 40 лет)повторными ишемическими инсультами или транзиторными ишемическими атаками (ТИА). Инсульты носят лакунарный характер и возникают обычно в отсутствие артериальной гипертензии (АГ) и иных сосудистых факторов риска. Нередкими предвестниками лакунарных инсультов и наиболее ранними клиническими симптомами болезни являются мигренозные приступы (мигрень с аурой). Спустя несколько лет течение болезни (CADASIL) может меняться: на смену острым сосудистым эпизодам приходят постепенно прогрессирующая деменция подкоркового типа, нарастающий псевдобульбарный синдром и мозжечковый синдром, а также аффективные расстройства (чаще по типу депрессии, либо биполярных расстройств). В редких случаях деменция может быть единственным проявлением CADASILs. Атипичным фенотипом CADASILs может быть экстрапирамидный синдром, а точнее — различные формы паркинсонизма (рекомендовано включение CADASILs в алгоритм дифференциально-диагностического поиска при обследовании пациентов с экстрапирамидным синдромом неясного генеза).
Обратите внимание! Несмотря на то, что CADASILs характеризуется чрезвычайно широким спектром клинических проявлений пациентам с этим заболеванием свойственен ряд специфических характеристик, которые помогают в постановке диагноза. Это, [1] во-первых, аутосомно-доминантный тип наследования и отягощенный семейный анамнез по ОНМК, мигренозным головным болям и деменции, а [2] во-вторых, наличие среди всех наблюдаемых весьма характерных МРТ-изменений — симметричного поражения полюсов височных долей и наружных капсул.
Весьма характерными ранними признаками CADASILs являются изменения головного мозга, которые обнаруживаются при рентгеновской компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной (МРТ) томографии головного мозга: определяется комбинация небольших лакунарных инфарктов в белом веществе больших полушарий, базальных ганглиях, таламусе и мосту с диффузными изменениями белого вещества по типу лейкоареоза. Специфичным МРТ-признаком CADASILs считается (как было указано выше) вовлечение переднего полюса височной доли. Большое значение придается также нарастающей по мере прогрессирования болезни атрофии головного мозга: ежегодно его объем при CADASILs уменьшается вдвое быстрее, чем у здоровых лиц соответствующего возраста. Изменения в белом веществе головного мозга у носителей мутации могут иметь место уже на 2-м десятилетии жизни при полном отсутствии каких-либо клинических проявлений болезни, поэтому нейро-визуализационные исследования считаются важнейшим элементом диагностического алгоритма при обследовании семей, отягощенных CADASILs.
Обратите внимание! Наиболее простым и доступным методом прижизненной диагностики CADASILs является биопсия кожи. При электронной микроскопии обнаруживают специфические гранулярные осмиофильные включения среди дегенерировавших гладкомышечных клеток стенки артериол дермы. Наличие гранулярных включений отличает данное заболевание от васкулопатии при артериальной гипертензии и болезни Бинсвангера. Идентификация мутации гена NOTCH3 возможна при прямом ДНК тестировании у лиц с подозрением на CADASILs.
Согласно предложенным диагностическим критериям диагностика CADASIL-синдрома включает анализ семейного анамнеза (хотя также описаны и случаи мутаций de novo) с последующим проведением генетического исследования, электронной микроскопии или иммуногистохимического исследования биоптатов кожи или мышечной ткани, МРТ головного мозга.
1. критерии достоверного CADASIL-синдрома | 1.1. наличие критериев вероятного CADASIL-синдрома (см. п.2.); |
| 2. критерии диагностики вероятного CADASIL-синдрома | 2.1. возраст в дебюте заболевания моложе 50 лет; |
| 3. критерии диагностики возможного CADASIL-синдрома | 3.1. возраст в дебюте заболевания старше 50 лет; |
Лечение больных CADASIL-синдромом в настоящее время не разработано. Рекомендуют постоянный прием аспирина в малых дозах или других антиагрегантов и статинов, регулирующих функцию эндотелия. Для улучшения микроциркуляции в головном мозге может быть использован пентоксифиллин. Прием антикоагулянтов противопоказан из-за возможного развития геморрагического инсульта. Лечение мигрени при CADASIL-синдроме проводится по общепринятым схемам. В случаях развития эмоциональных расстройств назначаются седативные препараты, антидепрессанты. Эффективность лечения когнитивных расстройств не известна. Продолжительность заболевания различна (в среднем 15 лет), смерть наступает в 55 — 60 лет .Литература по теме «CADASIL-синдром»:
статья «Атипичные клинические случаи церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ)» А.А. Мороз, Н.Ю. Абрамычева, Е.О. Иванова, Р.Н. Коновалов, С.Л. Тимербаева, С.Н. Иллариошкин; ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №1, 2017) [читать];
статья «Клиническое наблюдение пациента из Чувашии с вероятной церебральной аутосомно-доминантной артериопатией с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ)» Мокина Т.В., Зверева А.В., Павлов Ю.И., Сумкин Н.К., Карпова Т.В.; БУ «Больница скорой медицинской помощи», Чебоксары, Чувашия; БУ «Республиканская клиническая больница», Чебоксары, Чувашия; Кафедра психиатрии, медицинской психологии и неврологии ГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова» Минздрава России, Чебоксары, Чувашия (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №1, 2017) [читать];
лекция «Церебральной аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL): обзор литературы» Макаров Н.С., Муравлева Э.А., Спиридонова С.В., Дружинина О.А., Зуев В.В.; ГБОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава РФ, Саратов (Неврологический журнал, №6, 2014) [читать];
статья «ЦАДАСИЛ-синдром: проблемы дифференциальной диагностики» Кушнир Г.М., Иошина Н.Н., Новиков Н.Ю., Самохвалова В.В., Коробова А.А., Кузина О.С.; ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского», г. Симферополь; 7-я городская клиническая больница, г. Симферополь, АР Крым (Международный неврологический журнал, №5, 2012) [читать];
статья «Случай диагностики семейной церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ-синдром), по данным магнитно-резонансной томографии» В.В.Дьяченко, А.А.Мельников, Е.В.Фрайтер; Диагностический центр «МРТ 24», Москва (журнал «Трудный пациент» №5-6, 2015) [читать];
статья «Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (ЦАДАСИЛ): первое описание российской семьи с идентифицированной мутацией в гене Notch3» С.Н. Иллариошкин, П.А. Сломинский, М.И. Шадрина, М.В. Партола, Д.В. Кандыба, Н.М. Жулев; Научный центр неврологии РАМН, Москва; Институт молекулярной генетики РАН, Москва; Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №2, 2008) [читать];
статья «Гипергомоцистеинемия и CADASIL-синдром» М.М. Ермакова, Г.А. Прокопьева, Е.С. Деомидов; Чувашский государственный университет, Россия, Чебоксары; Республиканская клиническая больница, Россия, Чебоксары (журнал «Acta medica Eurasica.» №3, 2016) [читать];
статья «Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL-синдром)» Ю.В. Мозолевский, Т.А. Янакаева, Е.А. Мельникова, Е.В. Шашкова, В.В. Делекторская, Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (Международный неврологический журнал, №4, 2005) [читать];
статья «Особенности диагностики CADASIL-синдрома у детей» М.А. Москаленко, С.К. Евтушенко, Е.П. Шестова, Ю.М. Перепечаенко, Л.М. Прохорова, Донецкий государственный медицинский университет, Областная детская клиническая больница, г. Донецк, Украина (Международный неврологический журнал, №4, 2005) [читать]
читайте также пост: Болезнь мелких сосудов (на laesus-de-liro.livejournal.com) [читать] и лекцию «Церебральная болезнь мелких сосудов: классификация, клинические проявления, диагностика и особенности лечения» Кулеш А.А., Дробаха В.Е., Шестаков В.В.; ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» МЗ РФ, Пермь (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» 2019, Прил. 3) [читать]
Источник
В одном из наших центров МРТ-диагностики в г.Омске было проведено обследование пациента с редко встречающейся сосудистой патологией головного мозга.
Анамнез: мужчина, 43 года, жалобы на головные боли. Направляющий доктор отмечал в направлении транзиторные ишемические атаки и микроинсульты у данного пациента с 40-летнего возраста.
При проведении МРТ головного мозга доктором Дьяченко В.В. (г. Омск) были выявлены и верно интерпретированы следующие изменения: множественные очаги и фокусы патологически измененного МР-сигнала супратенториальной локализации (в лобных, теменных и височных долях, а также в области базальных ядер); очаги кистозно-глиозных изменений в области базальных ядер с обеих сторон; линейной формы участок повышенного МР-сигнала в проекции левого кортико-спинального тракта (область базальных ядер, левая ножка мозга и левые отделы моста).
На скайп-конференции необходимо было перейти от описательной картины к наиболее точной трактовке патологии. Среди различных нозологий, дающих сходную картину, были выделены:
• сосудистая патология (синдром хронической ишемии)
• демиелинизирующий процесс (рассеянный склероз и острый рассеянный энцефаломиелит
• нейроинфекционный процесс
• ЦАДАСИЛ (Сadasil) – наследственное заболевание мелких сосудов, поражение которых вызывает множественные подкорковые инфаркты, определенной локализации поражения.
Из выстроенного дифференциального ряда наши врачи исключили заболевания демиелинизирующего характера и нейроинфекцию. Окончательная диагностика выявила МР-признаки, характерные именно для ЦАДАСИЛ, а именно: относительно молодой возраст пациента, локализация изменений в полюсах височной, передних отделах лобных долей, поражение внутренней капсулы, перивентрикулярного белого вещества и лейкоэнцефалопатии, характерные данные анамнеза.
При подозрении на ЦАДАСИЛ нужно также провести исследование с внутривенным контрастированием и МР-артериографию головного мозга. Но пациент отказался пройти данные исследования.
При уточнении анамнеза выяснили, что сестра пациента, которая старше его на несколько лет, имеет похожие жалобы и клинические проявления.
В дальнейшем в нашем центре в г.Омске ей было выполнено МРТ головного мозга, и выявленные изменения оказались практически идентичными. Жалобы на выраженные головные боли мигренозного характера были и у 20-летнего племянника нашего пациента, исследование головного мозга ему не проводилось. И один из родителей страдал похожими болями, имел сходную клиническую картину и умер в возрасте 60 лет.
МРТ – диагностика дала возможность с высокой достоверностью предположить наследственный характер патологии – ЦАДАСИЛ даже без внутривенного контрастирования. Другие методы медицинской визуализации (рентгенография, РКТ, УЗДГ) в данном случае неинформативны и не могут дать окончательный ответ о причинах изменений.
Для окончательного подтверждения/ верификации диагноза необходима консультация невролога, врача-генетика с целью подтверждения наследственной генетической аномалии; проведение биопсии кожи/мышцы.
Интересно, что с помощью МРТ головного мозга и уточнения анамнестических данных нам удалось выявить редкую наследственную патологию – ЦАДАСИЛ, зарегистрированных семейных случаев которой по всему миру всего несколько сотен.
Информационные данные: Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) характеризуется повторными ишемическими инсультами подкорковой локализации, мигренью с аурой, субкортикальной деменцией, аффективными нарушениями в виде депрессии и тревожности.
Проведенные в 1993-1996 гг. E. Tournier-Lasserve и соавт. генетические исследования установили, что причиной CADASIL является мутация в гене Notch3 на 19-й хромосоме. Таким образом, была доказана генетическая гомогенность заболевания, что способствовало его дальнейшему интенсивному изучению. Если к 1997 г. было выявлено приблизительно 120 семей с данным генетическим дефектом, то уже к 2001 г. в мире обнаружено около 400 подобных семей.
Лечение больных CADASIL в настоящее время не разработано. Рекомендуют постоянный прием аспирина в малых дозах или других антиагрегантов и статинов, регулирующих функцию эндотелия. Прием антикоагулянтов противопоказан из-за возможного развития геморрагического инсульта. Лечение мигрени при CADASIL проводится по общепринятым схемам.
В случаях с эмоциональными расстройствами назначаются седативные препараты, антидепрессанты. Эффективность лечения когнитивных расстройств не известна. Продолжительность заболевания различна (в среднем 15 лет), смерть наступает в 55-60 лет.
Источник
Синдромы CADASIL и CARASIL
Синдромы CADASIL ((ЦАДАСИЛ; МКБ-10 — I67.3) и CARASIL — редкие церебральные
артериопатии с субкортикальными (подкорковыми) инфарктами и лейкоэнцефалопатией.
Синдромы полностью идентичны по своим признакам, различаются только типом
наследования и связанными генами: CADASIL наследуется по аутосомно-доминантному
типу и обусловлен мутациями в гене NOTCH3, CARASIL — аутосомно-рецессивным и
связан с геном HTRA1 [1, 2].
Обе патологии характеризуются транзиторными ишемическими атаками и мигренью
(чаще с аурой), вызывают инсульт, эпилепсию и другие нарушения [3]. Синдромы
CADASIL и CARASIL приводят к нарушению кровотока в мелких кровеносных сосудах,
особенно в сосудах головного мозга, что способствует постепенному отмиранию клеток
вокруг них. Такое состояние (инфаркт мозга) может привести к кровоизлиянию в мозг
(геморрагическому инсульту) [4].
Инсульт у пациентов, страдающих такими расстройствами, может произойти в любом
возрасте, однако чаще всего это случается в зрелости [5].
Одно из первых описаний синдрома CADASIL относится к 1955 г.: две сестры в возрасте
30–40 лет страдали повторяющимися инфарктами головного мозга. Результаты
обследования других членов семьи указали на аутосомно-доминантное наследование
этого признака [6].
В 1987 г. появилось сообщение о семье, у 16 членов которой отмечалась
мультиинфарктная деменция, связанная с окклюзионными цереброваскулярными
инфарктами в белом веществе [7].
Генетические исследования синдрома CADASIL, проведенные в 1990-х гг., установили,
что причиной возникновения заболевания являются гетерозиготные мутации гена
NOTCH3 [8]. В настоящее время в этом гене насчитывается более 200 мутаций.
В 2010 г. были найдены ассоциации заболевания с геном HTRA1. Тогда же стало известно,
что заболевание, вызванное мутациями в этом гене, наследуется по аутосомно-
рецессивному типу. Эта форма болезни была названа синдромом CARASIL [9].
Распространенность и тип наследования
В настоящее время известно более 500 семей с синдром CADASIL по всему миру. Реально
таких пациентов должно быть больше, поскольку не все случаи зарегистрированы или
правильно диагностированы. Предположительная распространенность заболевания
составляет 1:100 000. Синдром CARASIL еще более редок, чем CADASIL, и тоже
встречается с одинаковой частотой по всему миру.
Синдром CADASIL наследуется по аутосомно-доминантному типу, т. е. одной копии
мутированного гена достаточно, чтобы проявилась болезнь. В большинстве случаев дети
наследуют этот признак от одного из родителей, страдающих синдромом CADASIL.
Известны также случаи спорадических мутаций в гене NOTCH3. Девочки и мальчики
наследуют этот признак с одинаковой вероятностью.
В разных этнических группах могут преобладать свои аллельные варианты гена NOTCH3,
обусловливающие фенотип заболевания. Например, у азиатов (корейцев, японцев,
китайцев), страдающих синдромом CADASIL, чаще по сравнению с европейскими
пациентами наблюдаются внутримозговые кровоизлияния [10, 11]. При этом китайские
пациенты, несущие мутацию R544C, вероятно, имеют общего предка, поскольку у них
наблюдается один и тот же гаплотип, связанный с этой мутацией [12].
Синдром CARASIL связан с мутациями гена HTRA1 и наследуется по аутосомно-
рецессивному типу. Но некоторые патогенные мутации этого гена вызывают заболевание
и в гетерозиготном состоянии, т. е. являются аутосомно-доминантными [9].
Наиболее ранним признаком синдромов CADASIL и CARASIL является мигрень, которую
часто называют «маской» для более серьезных заболеваний. В классификации головной
боли подобные расстройства упоминаются как мигрень с осложнениями или моногенные
мигренозные синдромы [13]. Поэтому крайне важна дифференциальная диагностика
острой головной боли.
Мигрень, особенно с аурой, — фактор риска как для ишемического, так и
геморрагического инсульта. Инсульты, возникающие в подкорковой области мозга,
которая участвует в мышлении и памяти, могут спровоцировать прогрессирующую
потерю интеллектуальной функции (слабоумие), а также способствовать поведенческим
расстройствам [2].
Фенотипически синдромы CADASIL и CARASIL схожи с болезнью Бинсвангера,
ненаследственной формой заболевания малых артерий.
Характерные особенности синдромов CADASIL и CARASIL — окклюзионные
цереброваскулярные инфаркты (можно диагностировать с помощью компьютерной
томографии) и развитие лейкоэнцефалопатии белого вещества. Признаки этого процесса
можно увидеть с помощью МРТ [7].
В прогрессировании синдромов выделяют 4 стадии. Первая проявляется в возрасте 20–40
лет, пациенты жалуются на мигрень, в МРТ наблюдаются отклонения. Следующая стадия,
как правило, наступает в возрасте 40–60 лет и сопровождается инсультами и
расстройством психики. Третья стадия характеризуется слабоумием и/или параличом,
четвертая — вегетативным состоянием. Смерть наступает примерно через 20 лет после
появления первых признаков болезни.
Разработка методов ранней диагностики этих синдромов представляет собой важную
задачу. Ключевым патологическим признаком синдрома CADASIL является накопление и
отложение внеклеточного домена рецептора, кодируемого геном NOTCH3, в стенках
сосудов. С учетом этих данных в мае 2019 г. для ранней диагностики заболевания была
предложена оптическая когерентная томографическая ангиография. Этот эффективный и
неинвазивный инструмент может использоваться для диагностики синдрома CADASIL у
бессимптомных пациентов, а также для мониторинга прогрессирования этого заболевания
[14].
Эффективных методов лечения синдромов CADASIL и CARASIL в настоящее время нет.
При синдроме CADASIL часто назначают ацетилсалициловую кислоту для
предотвращения возможной тромботической окклюзии. Однако поскольку заболевание
связано с риском внутричерепного кровоизлияния, прием аспирина может увеличить этот
риск и навредить пациенту.
Беременным женщинам с синдромом CADASIL в некоторых случаях назначают
антитромбические препараты. Однако никаких данных в поддержку такой профилактики
нет, также как и данных о том, что беременность увеличивает риск повреждения сосудов у
пациенток с этим синдромом [15].
Среди новейших разработок для лечения этого синдрома предложена антисмысловая
терапия, которая основана на остановке синтеза белка, участвующего в патогенезе
заболевания. Выключение биосинтеза осуществляется за счет ингибирования трансляции
соответствующей мРНК с помощью комплементарных ей коротких нуклеотидных
последовательностей [16].
Кроме того, на животной модели получены обнадеживающие результаты для лечения
синдрома CADASIL с помощью мышиного моноклонального антитела (5E1), которое
специфически распознает экстрацеллюлярный домен рецептора, кодируемого геном
NOTCH3 [17].
Для лечения синдрома CARASIL, причинным геном которого является HTRA1, было
предложено использовать ингибиторы белков семейства TGF-β. Ген HTRA1 кодирует
сериновую протеазу, которая в норме подавляет передачу сигналов членами семейства
TGF-β. Мутации гена HTRA1 приводят к дезингибированию передачи сигналов TGF-β, в
результате происходит фиброз сосудов с синтезом белков внеклеточного матрикса. Таким
образом, препараты, способные ингибировать передачу сигналов TGF-β, представляют
собой потенциал для разработки новых методов терапии [18].
Нарушения в мелких кровеносных сосудах головного мозга, сопряженные с синдромом
CADASIL, напрямую связаны с биосинтезом и работой рецептора, кодируемого геном
NOTCH3. В норме рецептор участвует в специализации клетки в процессе онтогенеза.
Мутации гена NOTCH3 приводят к выработке аномального белка рецептора, который
ухудшает функцию гладкой мускулатуры сосудов и вызывает гибель этих клеток. В мозге
потеря клеток гладких мышц сосудов приводит к повреждению кровеносных сосудов, а
затем — к поражению белого вещества, что вызывает симптомы CADASIL. Ключевая
особенность патогенеза этого заболевания — накопление внеклеточного домена
рецептора, кодируемого геном NOTCH3, в мелких сосудах (100–400 мкм). При этом
образуются характерные внеклеточные отложения, называемые гранулированным
осмиофильным материалом [17].
В 95 % случаев у пациентов с синдромом CADASIL выявляют миссенс-мутации в гене
NOTCH3, приводящие к потере или вставке цистеинового остатка трансмембранного
белка. Это вызывает изменение третичной структуры белка, а соответственно, и
нарушение его функций [8].
Мутационный анализ большой группы итальянских пациентов с синдромом CARASIL, у
которых отсутствовали мутации в гене NOTCH3, позволил выявить пять различных
гетерозиготных мутаций в гене HTRA1 [19]. У пациентов из Китая были обнаружены
сложные гетерозиготные мутации в этом гене [20]. А у турецких пациентов найдены
гомозиготные мутации гена HTRA1 [21].
Ген HTRA1 кодирует фермент, основная функция которого — расщепление белков. Кроме
того, этот фермент связывается с белками семейства трансформирующих факторов роста
бета (TGF-β), которые играют важную роль в формировании новых кровеносных сосудов
и, соответственно, мешает их активности. Таким образом, в норме ген HTRA1 регулирует
такие клеточные функции как рост, деление, созревание, движение и апоптоз. Мутации в
этом гене приводят к неконтролируемой активности TGF-β [22–24].
- Синдром CADASIL:
NOTCH3 (c.[5903_5904insATAA]p.(Asp1969*); c.[328C>T]p.(Arg110Cys);
c.[580T>A]p.(Cys194Ser); R75P; Y465C; R544C; R587C; R1175W)
- Синдром CARASIL:
HTRA1 (p.S284 N; p.V216 M; c.496C>T; p.R302Q; p.G283E; p.P285L; p.T319I; составная
гетерозиготная c.958G>A (p.D320N) и c.1021G>A (p.G341J))
- Hung L.Y., Ling T.K., Lau N.K.C., Cheung W.L., Chong Y.K., Sheng B., Kwok K.M., Mak
C.M. Genetic diagnosis of CADASIL in three Hong Kong Chinese patients: A novel mutation
within the intracellular domain of NOTCH3. J Clin Neurosci. 2018 Oct;56:95—100. [PMID:
29980472] - Tikka S., Baumann M., Siitonen M., Pasanen P., Pöyhönen M., Myllykangas L., Viitanen M.,
Fukutake T., Cognat E., Joutel A., Kalimo H. CADASIL and CARASIL. Brain Pathol. 2014
Sep;24(5):525–544. [PMID: 25323668] - Mishra D.K., Kishore A., Niranjan V. CADASIL syndrome (cerebral autosomal dominant
arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) presenting as psychosis. Gen
Psychiatr. 2018 Nov 10;31(3):e100017. [PMID: 30582131] - Yemisci M., Eikermann-Haerter K. Aura and Stroke: relationship and what we have learnt
from preclinical models. J Headache Pain. 2019 May 29;20(1):63. [PMID: 31142262] - Reddy S.P.K., Vishnu V.Y., Goyal V., Singh M.B., Arora S., Garg A., Srivastava M.V.P.
CADASIL Syndrome & Stroke in young people. QJM. 2019 Oct 4. pii: hcz243. [PMID:
31584664] - Карпова М.И., Бикбулатова А.Р., Порываева А.А., Деревянных Е.А., Маркова В.В.,
Сероусова О.В. Описание клинического наблюдения семьи с синдромом CADASIL.
Уральский медицинский журнал, 2015.-N 10. С.26–31 - Sonninen V., Savontaus M.L. Hereditary multi-infarct dementia. Eur Neurol.
1987;27(4):209–215. [PMID: 3678285] - Кушнир Г.М., Иошина Н.Н., Новиков Н.Ю., Самохвалова В.В, Коробова А.А, Кузина
О.С., ЦАДАСИЛ-синдром: проблемы дифференциальной диагностики. Международный
неврологический журнал, N¹ 5(51), 2012, стр.91–97 - Onodera O., Nozaki H., Fukutake T. HTRA1 Disorder. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon
R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Stephens K., Amemiya A., editors. GeneReviews® [Internet].
Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2019. 2010 Apr 27 [updated 2019 Nov
7]. [PMID: 20437615] - Tomimoto H., Ohtani R., Wakita H., Lin J.X., Ihara M., Miki Y., Oshima F., Murata T.,
Ishibashi K., Suenaga T., Mizuno T. Small artery dementia in Japan: radiological differences
between CADASIL, leukoaraiosis and Binswanger’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord.
2006;21(3):162–169. [PMID: 16391479] - Kim Y., Choi E.J., Choi C.G., Kim G., Choi J.H., Yoo H.W., Kim J.S. Characteristics of
CADASIL in Korea: a novel cysteine-sparing Notch3 mutation. Neurology. 2006 May
23;66(10):1511–1516. [PMID: 16717210] - Lee Y.C., Liu C.S., Chang M.H., Lin K.P., Fuh J.L., Lu Y.C., Liu Y.F., Soong B.W.
Population-specific spectrum of NOTCH3 mutations, MRI features and founder effect of
CADASIL in Chinese. J Neurol. 2009 Feb;256(2):249–255. [PMID: 19242647] - Sergeev A.V. Migraine ‘masks’: differential diagnosis of acute headache. Zh Nevrol Psikhiatr
Im S. S. Korsakova. 2018;118(1):96–102. [PMID: 29460913] - Papakonstantinou E., Bacopoulou F., Brouzas D., Megalooikonomou V., D’Elia D.,
Bongcam-Rudloff E., Vlachakis D. NOTCH3 and CADASIL syndrome: a genetic and structural
overview. EMBnet J. 2019;24. pii: e921. [PMID: 31218211] - Donnini I., Rinnoci V., Nannucci S., Valenti R., Pescini F., Mariani G., Bianchi S., Dotti
M.T., Federico A., Inzitari D., Pantoni L. Pregnancy in CADASIL. Acta Neurol Scand. 2017
Dec;136(6):668–671. [PMID: 28608406] - Henninger N., Mayasi Y. Nucleic Acid Therapies for Ischemic Stroke. Neurotherapeutics.
2019 Apr;16(2):299–313. [PMID: 30635869] - Ghezali L., Capone C., Baron-Menguy C., Ratelade J., Christensen S., Østergaard Pedersen
L., Domenga-Denier V., Pedersen J.T., Joutel A. Notch3ECD immunotherapy improves
cerebrovascular responses in CADASIL mice. Ann Neurol. 2018 Aug;84(2):246–259. [PMID:
30014602] - Hara K. Molecular mechanism and therapeutic strategy for cerebral small vessel disease.
Rinsho Shinkeigaku. 2010 Nov;50(11):852–854. [PMID: 21921470] - Di Donato I., Bianchi S., Gallus G.N., Cerase A., Taglia I., Pescini F., Nannucci S., Battisti
C., Inzitari D., Pantoni L., Zini A., Federico A., Dotti M.T. Heterozygous mutations of HTRA1
gene in patients with familial cerebral small vessel disease. CNS Neurosci Ther. 2017
Sep;23(9):759–765. [PMID: 28782182] - Xie F., Zhang L.S. A Chinese CARASIL Patient Caused by Novel Compound Heterozygous
Mutations in HTRA1. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018 Oct;27(10):2840–2842.[PMID:
30068478] - Gündüz T., Demirkol Y., Doğan Ö., Demir S., Akçakaya N.H. A Case of
Leukoencephalopathy and Small Vessels Disease Caused by a Novel HTRA1 Homozygous
Mutation. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019 Nov;28(11):104354. [PMID: 31494012] - Nozaki H., Kato T., Nihonmatsu M., Saito Y., Mizuta I., Noda T., Koike R., Miyazaki K.,
Kaito M., Ito S., Makino M., Koyama A., Shiga A., Uemura M., Sekine Y., Murakami A.,
Moritani S., Hara K., Yokoseki A., Kuwano R., Endo N., Momotsu T., Yoshida M., Nishizawa
M., Mizuno T., Onodera O. Distinct molecular mechanisms of HTRA1 mutants in manifesting
heterozygotes with CARASIL. Neurology. 2016 May 24;86(21):1964–1974. [PMID: 27164673] - Ito J., Nozaki H., Toyoshima Y., Abe T., Sato A., Hashidate H., Igarashi S., Onodera O.,
Takahashi H., Kakita A. Histopathologic features of an autopsied patient with cerebral small
vessel disease and a heterozygous HTRA1 mutation. Neuropathology. 2018 May 25 [PMID:
29797751] - Kono Y., Nishioka K., Li Y., Komatuzaki Y., Ito Y., Yoshino H., Tanaka R., Iguchi Y.,
Hattori N. Heterozygous HTRA1 mutations with mimicking symptoms of CARASIL in two
families. Clin Neurol Neurosurg. 2018 Sep;172:174–176 [PMID: 30031255]
Источник