Боковой амиотрофический синдром стивен хокинг

Ученые из США выявили новое соединение, которое может продлить жизнь пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Этим заболеванием болен физик Стивен Хокинг, и несмотря на то, что оно убивает в течение нескольких лет, ученый прожил с ним больше полувека. «Лента.ру» рассказывает, как Хокингу удалось обмануть смерть и что делают исследователи для борьбы с неизлечимой болезнью.

Боковой амиотрофический склероз (БАС), или мотонейронная болезнь, также известная в США как болезнь Лу Герига, — редкое заболевание центральной нервной системы, приводящее к параличам конечностей и атрофии мышц. Оно стало широко известно в 1939 году, когда установивший несколько рекордов американский бейсболист Генри Луи Гериг ушел из спорта в возрасте 36 лет. Оказалось, что он страдал от быстро прогрессировавших неизлечимых нарушений двигательных функций. Спортсмен скончался через два года после постановки диагноза.

Большинство пациентов живут не дольше пяти лет после того, как болезнь обнаружена. Физику-теоретику Стивену Хокингу был двадцать один год, когда ему диагностировали БАС, однако он дожил до 75-летнего возраста, хотя и был на грани смерти в 1985 году из-за воспаления легких.

Каждая мышца управляется мотонейронами, расположенными в двигательной коре в задней части лобной доли мозга или в мозговом стволе. Они передают сигналы мотонейронам, которые находятся в спинном мозге. Первые называют верхними мотонейронами, а вторые — нижними. В ряде стран выделяют различные формы мотонейронных заболеваний, затрагивающий одну или обе группы нервных клеток. Например, первичный боковой склероз (ПБС) поражает верхние моторные нейроны, прогрессирующая мышечная атрофия (ПМА) — нижние, а при БАС нарушаются функции всех мотонейронов. Тем не менее, по словам специалистов, вскрытие умерших пациентов показывало, что при ПБС и ПМА наблюдаются также патологические изменения в нижних и верхних нейронах соответственно.

Лео Маккласки (Leo McCluskey), профессор неврологии Пенсильванского университета, в своем интервью изданию Scientific American назвал заблуждением представление о том, что БАС затрагивает только моторные нейроны. Примерно у 10 процентов пациентов с мотонейронными заболеваниями наблюдались нарушения функций в других частях мозга, например, в лобных и височных долях, где не содержатся мотонейроны. Хотя считается, что болезнь Лу Герига не влияет на умственные способности, у некоторых больных все же отмечалось развитие лобно-височной деменции.

Продолжительность жизни пациентов с БАС часто зависит от того, как долго работают нейроны, отвечающие за движение диафрагмы и, соответственно, вентиляцию легких. Когда они отказывают, возникает дыхательная недостаточность, которая является основной причиной смерти. Если нарушается функция глотательных мышц, больные умирают от голода и обезвоживания. Если ничего из этого не происходит, человек может жить многие годы, хотя качество его жизни сильно ухудшается. Так, Стивен Хокинг передвигается только с помощью компьютеризированного инвалидного кресла, снабженного синтезатором речи и инфракрасным датчиком движения. Эти устройства позволяют ему писать статьи и общаться с другими людьми.

Одной из причин того, что болезнь Хокинга не затронула работу диафрагмы и глотательных мышц, может быть ранняя форма БАС. По словам Маккласки, в его практике встречались пациенты, у которых заболевание было диагностировано в подростковом возрасте, и они дожили до 60 лет. Однако точные причины долгожительства нескольких процентов пациентов пока не ясны.

БАС до сих пор неизлечим, хотя выяснение его причин и механизмов являются целью активных исследований. Было выяснено, что, как и в случае многих других нейродегенеративных заболеваний, в клетках головного мозга накапливаются аномальные белки в нейронах центральной нервной системы. 5-10 процентов всех случаев бокового амиотрофического склероза вызваны наследственными факторами, однако заболеванию может способствовать не один, а множество генов. Для того чтобы вылечить БАС или хотя бы замедлить его прогрессирование, необходимо найти соединения, которые регулируют активность этих генов.

Американские ученые из Калифорнийского университета в Риверсайде выяснили, какие молекулы подавляют активность рецепторного белка EphA4, который связывают с быстрым развитием БАС. В своих исследованиях биологи использовали мышиную модель бокового амиотрофического склероза — мыши, которые страдали от заболевания, аналогичного болезни Лу Герига у человека. Статья исследователей опубликована в журнале Cell Biology.

Синтез белка EphA4 связан не только с прогрессирующим нарушением функций мотонейронов, но и с заболеваниями крови, при которых нарушается свертываемость, болезнью Альцгеймера, а также язвами желудка и поджелудочной железы. Однако нельзя точно сказать, каким образом можно подавить активность белка и как это повлияет на состояние пациента, поскольку исследователи не знали, какие соединения могут быть ингибиторами EphA4. Однако было точно известно, что мутации в гене, кодирующем белок, увеличивают продолжительность жизни больных животных.

Чтобы выявить подходящее соединение, ученые проанализировали молекулярное строение более ста тысяч химических веществ, применяя спектроскопию ядерного магнитного резонанса. Они искали молекулу, которая могла бы связаться с EphA4, используя подходы по оценке белок-белковых взаимодействий. Исследователи обнаружили, что таким соединением является 123C4.

Это вещество не подавляет рецептор EphA4, однако вызывает его интернализацию. Иными словами, белок после связывания с 123C4 уходит с поверхности клетки внутрь через процесс, называемый эндоцитозом. По словам ученых, 123C4 эффективно удаляет EphA4 с поверхности моторных нейронов.

Чтобы подтвердить способность препаратов на основе 123C4 продлевать жизнь, необходимо провести клинические исследования. Пока больным ряда стран (в США и Европе) доступен рилузол — единственное одобренное средство, которое продлевает жизнь пациентов на несколько месяцев.

«Мы предполагаем, что изменения активности описанных генов способны компенсировать патогенное воздействие мутантных форм белка FUS на клетки нервной системы. Дальнейшее исследование таких компенсаторных механизмов позволит разработать способы запуска собственных ресурсов нейрона при терапии БАС», – рассказала Наталья Нинкина, профессор Института физиологически активных веществ РАН (Черноголовка) и один из авторов исследования.

Боковой амиотрофический склероз (БАС, также известен как болезнь Лу Герига) – тяжелое неизлечимое заболевание центральной нервной системы, которое приводит к параличу конечностей и атрофии мышц. Замедлить развитие БАС сейчас могут только некоторые химические препараты. Ученые до сих пор не знают точных причин появления этой болезни.

Как правило, больные умирают от отказа легких через 2–5 лет после постановки диагноза. Лишь некоторые пациенты – например, британский астрофизик Стивен Хокинг и его соотечественник, гитарист Джейсон Беккер, смогли избежать подобной судьбы из-за того, что болезнь в их случае резко замедлилась. Ученый сопротивлялся ей на протяжении более полувека, постепенно теряя остатки подвижности, пока он не умер в марте 2018 года из-за остановки дыхания.

Нинкина и ее коллеги раскрыли один из возможных механизмов, который мешает этой болезни развиваться. Они изучали то, как меняется жизнедеятельность клеток нервной системы при появлении внутри них мутантных форм белка FUS – одного из главных «пособников» наследственной формы БАС.

Как правило, в здоровых клетках этот белок находится внутри ядра нейронов и почти никогда не покидает его. При развитии бокового амиотрофического склероза FUS начинает просачиваться за его пределы. Это приводит к формированию белковых клубков и массовой гибели нервных клеток, в том числе двигательных нейронов.

Очистка белкового мусора

Российские ученые проследили за этим процессом, выведя две породы мышей, организм которых производил человеческую версию белка FUS. Его структуру изменили таким образом, что этот белок начинал чаще покидать ядро клетки. В результате в организме лабораторных животных появляется «белковый мусор», что имитирует то, как обычно развивается БАС.

Эти породы различались тем, что в одном случае организм грызунов производил нормальное количество молекул FUS, а в другом случае – относительно небольшое. Наблюдая за жизнью мышей и работой их генов, ученые надеялись понять, как вариации в активности FUS могут влиять на развитие БАС.

Наблюдения неожиданно показали, что мыши с низкой активностью мутантной версии FUS не стали жертвой болезни Стивена Хокинга даже в глубокой старости. При этом их сородичи с другой вариацией этого гена начали терять подвижность уже на четвертом месяце жизни. Это открытие заставило ученых предположить, что в нервных клетках есть механизмы, которые защищают их от малых количеств поврежденных молекул FUS.

Российские нейрофизиологи попытались выяснить, что это за механизмы, сравнив то, как различалась активность генов в клетках спинного мозга и тех, и других грызунов, а также их сородичей без модификаций ДНК. Оказалось, что работа нескольких сотен генов, которые связаны с формированием контактов между клетками, работой двигательных нейронов и многими другими процессами, у трансгенных мышей значительно изменилась.

Это, как объясняют исследователи, говорит о том, что в нервных клетках есть защитные механизмы, которые узнают о появлении мутантных молекул FUS и пытаются их нейтрализовать. Если выяснить, какие именно цепочки генов за это отвечают, то, как надеются ученые, это поможет создать первые лекарства от БАС, которые не дают белковому «мусору» накапливаться в нейронах и защищают их от гибели.

Американские ученые обнаружили, что при развитии бокового амиотрофического склероза (БАС) — нейродегенеративного заболевания, от которого страдает, в частности, Стивен Хокинг — изменяются размеры двигательных нейронов. Открытие может помочь найти способ лечения этой ранее неизлечимой болезни. Широкой публике заболевание известно благодаря всемирной акции «Ice Bucket Challenge», которая прошла в 2014 году. Исследование опубликовано в журнале The Journal of Physiology.

Боковой амиотрофический склероз, также известный как мотонейронная болезнь или болезнь Шарко, поражает двигательные нейроны и приводит к тому, что они постепенно отмирают. С развитием болезни наступает паралич, мышцы атрофируются, а затем больной умирает от того, что не может дышать. На сегодняшний день медицина не знает, как лечить боковой амиотрофический склероз, существующие препараты способны лишь замедлить ход болезни.

Ученые из Государственного университета братьев Райт (Дейтон, Огайо, США) впервые обнаружили, что в ходе развития БАС изменяются размеры двигательных нейронов. Более того, исследование показало, что разные типы нейронов изменяются по-разному. Изначально крупные нейроны увеличиваются на самой ранней стадии заболевания, еще до того, как появляются первые симптомы заболевания. Более мелкие нейроны не увеличиваются вовсе, они отмирают на самых последних стадиях.

Исследователи предполагают, что нейроны изменяют свой размер, чтобы компенсировать потерю своих функций. Именно увеличение клеток приводит к тому, что они отмирают. С помощью компьютерного моделирования ученые показали, что возбудимость нервной клетки изменяется по мере увеличения, из-за этого нарушается сокращение связанных с ней мышц.

В серии экспериментов ученые исследовали, как изменяются нервные клетки у лабораторной мыши с БАС. Исследователи измеряли размер и плотность нейронов в течение всех основных этапов развития болезни: от неонатальной (первые проявления симптомов) до полного паралича задних конечностей. Исследователи полагают, что в будущем открытие поможет полностью понять, каким образом болезнь появляется и развивается, а также найти эффективный способ ее лечения.

Среди самых известных людей, страдающих от БАС — физик-теоретик Стивен Хокинг, у которого болезнь диагностировали в 21 год (сейчас Хокингу 76 лет), гитарист Джейсон Бейкер, которому поставили диагноз в 30 лет (48 лет), и бейсболист Генри Луи «Лу» Гериг, которому болезнь диагностировали в 36 лет (умер в 37). В англоязычных странах БАС известен как болезнь Лу Герига.

В 2014 году набрала популярность флешмоб «Ice Bucket Challenge», которая проводилась в поддержку больных с мотонейронной болезнью. Участники флешмоба должны были облить себя ведром ледяной воды, перечислить в благотворительный фонд десять долларов и бросить вызов трем людям. В течение суток эти три человека должны были также облить себя ледяной водой, бросить вызов еще трем людям, и тоже перечислить десять долларов на благотворительность. Весь процесс обливания водой и вызова нужно было снять на видео. Если же человек, которому бросил вызов, не смог совершить ритуал, он должен был, по условиям акции, перечислить в фонд 100 долларов. По данным New York Times, организатор акции — фонд ALS Assosiation — получил более 41 миллиона долларов в течение трех недели акции.

Видео дня. Почему иногда невыносимо хочется сладкого