Арахнодактилия контрактурная врожденная синдром билса

Синдром Билса (СБ) или врожденная контрактурная арахнодактилия (МКБ-10: Q68.8) — моногенное заболевание из группы наследственных патологий соединительной ткани, связанное с мутациями гена FBN2, кодирующего белок фибриллин-2. Характерные признаки заболевания — астеническое телосложение, удлинение пальцев кистей и стоп, врожденные ограничения подвижности крупных и мелких суставов, наличие “мятого” уха, возможна задержка умственного и физического развития. Примерно у 15–20 % больных наблюдается аневризма аорты, подвывих хрусталиков, миопия различной степени выраженности. Встречаются также врожденные пороки сердца [1, 2, 3].

Основные симптомы болезни заметны уже при рождении ребенка, однако некоторые из них со временем могут сглаживаться. Терапия в настоящее время направлена на коррекцию симптомов и улучшение качества жизни пациента.

Заболевание впервые описали американские врачи Родни Билс (Rodney Beals) и Фредерик Гехт (Frederick Hecht) в 1971 г. [6]. Анализ литературы, проведенный этими авторами, позволил им найти сообщения об 11 схожих случаях болезни. Среди описанных клинических случаев оказалась и девочка, результаты обследования которой представил в 1896 г. французский педиатр Антуан Марфан (Antoine Marfan) в своей первой публикации о заболевании, названном впоследствии синдромом Марфана (СМ) [7]. Как выяснилось, клинические проявления обоих заболеваний очень схожи (единственным различием является “мятое ухо”, характерное только для СБ), а на молекулярном уровне затрагиваются близкие гены: фибриллин-1 в случае СМ и фибриллин-2 в случае СБ.

Ген FBN2, ответственный за развитие заболевания, был описан в 1994 г. [8].

Распространенность и тип наследования

Синдром Билса — редкое наследственное заболевание, которое передается аутосомно-доминантным путем. Вероятность рождения больного ребенка составляет 50%, если хотя бы один из родителей является носителем мутантного аллеля.
Частота возникновения заболевания в мире на сегодняшний день не установлена. Опубликован обзор литературы, в котором сообщается о 120 случаях заболевания в самых разных частях мира, среди различных групп населения [11].

Клинические признаки синдрома Билса формируются во время внутриутробного развития и заметны сразу после рождения ребенка. Это ограниченность подвижности (контрактуры) проксимальных межфаланговых, локтевых и коленных суставов. По мере роста ребенка эти симптомы сглаживаются. Отмечается также килевидная или воронкообразная деформация грудной клетки, косолапость, ульнарная девиация (отклонение в локтевую сторону) пальцев кистей, деформированные, ротированные назад ушные раковины, долихостеномелия (так называемые “паучьи пальцы”), долихоцефалия (длинная и узкая голова), выступающие лобные бугры, высокое нёбо. Возможны аномалии глаз (миопия, эктопия хрусталика) и сердечно-сосудистой системы. Больные дети обычно высокого роста. Тяжесть клинических проявлений вариабельна.

Врач может поставить диагноз уже при рождении ребенка, оценив состояние его скелета. Дети, у которых подозревают синдром Билса, должны находиться под пристальным наблюдением педиатров, ортопедов, кардиологов.

Диагноз подтверждается молекулярно-генетическими исследованиями гена FBN2.

Поскольку множественные деформации соединительной ткани закладываются еще при внутриутробном развитии, на сегодняшний момент лечения для заболевания не существует. Поддерживающая терапия направлена на коррекцию симптомов и улучшение качества жизни пациента. Она включает в себя лечение энерготропными препаратами (L-карнитин внутримышечно и перорально), коррекцию фосфорно-кальциевого обмена (метаболиты витамина D в сочетании с остеогеноном), применение витаминотерапии и ноотропов. Также больным необходимы физиолечение, лечебный массаж и лечебная физкультура.

Пациенты должны регулярно проходить осмотры у педиатра, ортопеда, окулиста, кардиолога. Ранняя диагностика заболевания позволяет вовремя подобрать наиболее эффективную терапию, а это, в свою очередь, способствует значительному улучшению качества жизни больного.

Ген FBN2 располагается на длинном плече 5-й хромосомы в локусе 5q23-q31 и кодирует экстрацеллюлярный (внеклеточный) белок фибриллин-2 (FBN2). Этот белок состоит из 2889 аминокислот и является составной частью микрофибрилл, участвующих в построении внеклеточного матрикса соединительных тканей. Микрофибриллы формируют эластичные волокна, которые позволяют коже, связкам и кровеносным сосудам растягиваться [9]. FBN2 играет роль в управлении сборкой эластичных волокон во время эмбрионального развития, его максимальная экспрессия наблюдается между 5-й и 12-й неделями развития плода [10].

Нарушения в функционировании белка FBN2 приводят к неправильной сборке межклеточного матрикса, что на ранних этапах развития плода ведет к деформации закладываемых органов, прежде всего, соединительных тканей и костного скелета.

С заболеванием связан ген FBN2.

Gruber M. A., Graham T. P., Engel E., Smith C. Marfan syndrome with contractural arachnodactyly and severe mitral regurgitation in a premature infant. // J Pediat. — 1978. — 93. — 80–82
Viljoen D., Ramesar R., Behari D. Beals syndrome: clinical and molecular investigations in a kindred of Indian descent. // Clin Genet. — 1991. — 39. — 181–188
Mirise R. T., Shear S. Congenital contractual arachnodactyly: description of a new kindred. // Arthritis Rheum. — 1979. — 22. — 542–546
Putnam E. A., Milewicz D. M. A mutation in the FBN2 gene in dermal fibroblasts from a congenital contractural arachnodactyly patient. // Am J Hum Genet. -1995. — 57. — 225-231
Wang M., Tsipouras P., Godfrey M. Fibrillin-2 (FBN2) mutation in congenital contractural arachnodactyly. // Am J Hum Genet. — 1995. — 57. — 231-237
Beals R. K., Hecht F. Congenital contractural arachnodactyly: a heritable disorder of connective tissue. // J Bone Joint Surg Am. — 1971. — 53. — 987–993
Семячкина А. Н., Близнец Е. А., Воинова В. Ю., Боченков С. В., Харабадзе М. Н., Николаева Е. А., Поляков А. В. Синдром Билса (врожденная контрактурная арахнодактилия) у детей: клиническая симптоматика, диагностика, лечение и профилактика // Рос Вестн Перинатол и Педиатр. — 2016. — 61(5). — 47–51
Zhang H., Apfelroth S. D., Hu W., Davis E. C., Sanguineti C., Bonadio J., Mecham R. P., Ramirez F. Structure and expression of fibrillin-2, a novel microfibrillar component preferentially located in elastic matrices. // J. Cell Biol. — 1994. — 124. — 855-863
Smaldone S., Ramirez F. Fibrillin microfibrils in bone physiology. // Matrix Biol. -2016. — 52-54. -191-197
Quondamatteo F., Reinhardt D. P., Charbonneau N. L., Pophal G., Sakai L. Y., Herken R. Fibrillin-1 and fibrillin-2 in human embryonic and early fetal development // Matrix Biol. — 2002. — 21. — 637-646
Viljoen D., Ramesar R., Behari D. Beals syndrome: clinical and molecular investigations in a kindred of Indian descent. // Clin Genet. — 1991. — 39. — 181–188

Источник

Арахнодактилия («паучьи пальцы») – патология развития, при которой пальцы становятся тонкими, отличаются аномальной длиной и характерной изогнутостью. В отдельных случаях у больных наблюдается повышенная гибкость пальцев и способность отклонять их на 180° назад.

Арахнодактилию часто сопровождает удлинение всех трубчатых костей и другие деформации скелета, а также выраженные в разной степени патологические изменения сердечно-сосудистой системы и глаз. Может проявляться и изолированно, не затрагивая другие органы и системы.

Общие сведения

Впервые удлинение пальцев и другие патологические изменения скелета в 1876 г. описал Вильямс.

Спустя 20 лет французский профессор педиатрии Антуан Марфан описал основанную на наблюдениях за 5-летней девочкой Габриэль прогрессирующую патологию, одним из симптомов которой были вытянутые пальцы.

Патология изначально была названа в честь описавшего ее профессора (синдром Марфана). Впоследствии это заболевание отнесли к наследственным заболеваниям соединительной ткани и назвали контрактурной арахнодактилией.

Контрактурную арахнодактилию считают заболеванием с неустановленной частотой распространения.

Существуют и другие заболевания, которые сопровождаются удлинением пальцев и изменением их формы.

Формы

Выделяют три вида патологии, которая сопровождается синдромом паучьих пальцев:

Гомоцистинурию — наследственное заболевание, которое вызывается нарушением обмена незаменимой аминокислоты метионина. Арахнодактилия наследуется в данном случае по аутосомно-рецессивному типу и встречается в 1 случае на 58 000 — 350 000 новорожденных.
Синдром Марфана. Относится к заболеваниям, которые отличаются вариабельностью признаков и наследуются по аутосомно-доминантному типу. Разновидностью данного заболевания является синдром Билса. Наличие сгибательных контрактур (ограничение пассивных движений в суставах) пальцев рук и их аномальная длина и форма, напоминающая паука – минимальные диагностические признаки синдрома Билса.
Непредвиденные генетические мутации, при которых возникает арахнодактилия.

Причины развития

Арахнодактилия может проявиться в результате спонтанных мутаций и не сопровождаться симптомами известных наследственных заболеваний, но в большинстве случаев аномальная длина пальцев проявляется при синдроме Марфана и гомоцистинурии.

Во всех выявленных случаях причиной синдрома Марфана является мутация локализованного на 15 хромосоме в регионе q21.1 гена FBN1 (ген фибриллина). Клиническая полиморфность заболевания объясняется разнообразием мутаций (15 % из них составляют мутации «de novo», возникающие в процессе зачатия).

Причиной атипичных форм заболевания могут стать мутации других генов (выявлена связь заболевания и мутации расположенного на 14-й хромосоме в регионе q24 гена LTBP3, R, который трансформирует фактор роста).

Большинство мутаций является миссенс-мутациями (57%), около 21% приходится на долю мелких делеций (утраты части хромосомы), 12 % являются мутациями сайтов сплайсинга, 8% относится к нонсенс-мутациям, и только 2% относится к крупным делециям и перестановкам.

Причиной синдрома Билса является нарушение синтеза белка фибриллина-2, вызванного мутацией гена FBN2. Этот ген локализован на 5-й хромосоме в регионе q23- q31. Большинство выявленных мутаций – миссенс-мутации, вызывающие повреждение аминокислот.

Гомоцистинурия связана с нарушением метаболизма незаменимой аминокислоты метионина. Причиной заболевания в зависимости от его формы может быть снижение или отсутствие активности:

Фермента CBS (цистатионин-бета-синтазы). Эта форма заболевания (В6-резистентная форма) проявляется теми же симптомами, что и В6-зависимая форма, но поступление в организм витамина В6 улучшений не вызывает.
Фермента N5, N10- метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Данный фермент является субстратом, благодаря которому происходит деметилирование гомоцистеина и его трансформация в метионин. Метионин относится к незаменимым аминокислотам и входит в состав многих белков и пептидов.
Фермента N5- метилентетрагидрофолата. Данная форма (В6-зависимая) возникает при недостатке в организме витамина В6. Его прием способствует улучшению состояния больного.
Фермента гомоцистеин-трансметилазы. Возникает при нарушениях метаболизма витамина В12 (кобаламин).

Патогенез

Ген FBN1 отвечает за синтез белка фибриллина-1 — содержащего углеводы сложного белка, который влияет на правильное формирование межклеточного матрикса и обеспечивает сократимость и эластичность соединительной ткани.

Межклеточным матриксом обеспечивается структурная целостность соединительной ткани. Он также служит резервуаром для факторов роста (небольших белков и пептидов, стимулирующих рост клеток).

В человеческом организме присутствует большое количество эластичных волокон, большинство из которых концентрируется в аорте и связках (циннова связка, благодаря которой к цилиарному телу прикрепляется хрусталик глаза, и т.д.). Именно на этих частях организма сказывается в первую очередь мутация гена FBN1 – нарушение структуры эластических волокон вызывает сниженную толерантность соединительной ткани к физическим нагрузкам и повышенную ее растяжимость.

Поскольку нарушения в межклеточном матриксе затрагивают факторы роста, в результате мутаций гена FBN1 возникает также синдром паучьих пальцев.

Основой гомоцистинурии является вызванное наследственной ферментной недостаточностью нарушение метаболических процессов превращения гомоцистеина в цистатионин. В результате концентрация цистатионина и цистина в моче и крови снижается, а избыток метионина и гомоцистина накапливается в тканях.

Содержащийся в избытке гомоцистин вызывает резкое нарушение в структуре коллагена и эластина, и приводит к развитию арахнодактилии.

Симптомы

Арахнодактилия при любом вызвавшем ее заболевании проявляется изменением длины и формы пальцев. Во многих случаях пальцы кисти и стопы не просто тонкие и длинные, но и искривленные, поэтому в сочетании с укороченными сухожилиями напоминают когтистую лапу. Такие изменения наблюдаются с момента рождения, но характерный вид конечности и тело в целом приобретают к 3 — 4 годам.

В большинстве случаев у новорожденных длина тела значительно превышает стандартные показатели.

В длину также увеличиваются предплечья и голени, поэтому конечности выглядят тонкими и непропорционально длинными. Расположенная высоко надколенная чашечка усугубляет нарушение пропорций тела, поэтому и талия оказывается расположенной выше нормы.

Наблюдаются также во многих случаях:

воронкообразная или сдавленная по бокам по типу птичьей груди грудная клетка;
сколиоз или кифосколиоз;
долихоцефалический (длинный и узкий) череп и изменения его лицевой части (высокий лоб с ярко выраженными буграми, слабо выраженная или выпяченная вперед нижняя челюсть и др.);
деформация пяточной кости;
врожденный вывих бедра;
плоскостопие;
патологические наросты на костной ткани (остеофиты).

Возможно также наличие привычного вывиха (повторного смещения) плечевой кости, надколенной чашечки и радиоульнарного сустава.

Жировой слой выражен минимально.

При синдроме Марфана арахнодактилия сопровождается:

подвывихом хрусталиков кверху и их дрожанием, голубоватостью склер и близорукостью, не сопровождающейся развитием глаукомы;
патологиями сердца и крупных сосудов, проявляющихся в поражении сердечных клапанов, пороках сердца, аневризме аорты;
выраженным отставанием массы тела от роста больного;
выраженной избыточной подвижностью суставов;
арковидным небом.

Интеллект сохранен, но возможно наличие анизокории, нистагма, асимметрии сухожильных рефлексов, пирамидных расстройств.

Возможно также наличие геморрагического синдрома (кровоточивость слизистых оболочек и кожные кровоизлияния). Может развиться спонтанный пневмоторакс (воздух проникает в плевральную полость из-за нарушения целостности поверхности легкого), который наблюдается у 5 % больных.

При гомоцистинурии арахнодактилия сопровождается:

снижением интеллекта у 2/3 пациентов вследствие нарушений нервно-психической деятельности (снижение IQ до 32-72 единиц, низкая работоспособность, упрощенная речь, дислалия, ослабление мимики, сложности с переключением внимания и др.);
судорожным синдромом;
подвывихом хрусталиков книзу, прогрессирующими поражениями глаз (астигматизм, отслойка сетчатки и др.) и развитием вторичной глаукомы;
поражением артерий среднего диаметра (почечных, мозговых, венечных);
остеопорозом;
готическим небом;
артериальным тромбозом (в половине случаев).

Плоскостопие, снижение массы тела и избыточная подвижность суставов выражены умеренно.

Для больных гомоцистинурией характерны светлые волосы, светлая кожа и голубой оттенок глаз.

Диагностика

Паучьи пальцы выявляются при внешнем осмотре, но для точного диагноза вызвавшего арахнодактилию заболевания необходимы также данные:

Семейного анамнеза.
Общего осмотра. Позволяют благодаря фенотипическим диагностическим тестам выявить характерное непропорциональное телосложение и другие сопутствующие симптомы. Проводятся также тесты большого пальца и охвата запястья.
Осмотра офтальмолога. Позволяет при помощи исследований с применением щелевой лампы выявить слабость циановой связки и подвывих хрусталика.
ЭКГ, благодаря которым можно выявить нарушения ритма сердца и выраженную гипертрофию миокарда.
ЭхоКГ, благодаря которым выявляется клапанная регургитация, дилатация аорты, пролапс митрального клапана, определяются размеры левого желудочка и обнаруживаются разрывы хорд. Поскольку дегенерация клапанов и дилатация корня аорты происходит бессимптомно, после пубертатного периода эхокардиограмму следует делать ежегодно.
Рентгенографии грудной клетки, помогающие определить размеры и выявить расширение корня аорты и ее дуги.
Рентгенографии тазобедренных суставов, благодаря которым выявляется протрузия (деформация дна с выпячиванием в полость малого таза) вертлужной впадины.
КТ и МРТ сердца и сосудов. Помогают обнаружить аневризмы и дилатацию.
МРТ позвоночника, необходимые для выявления эктазии (расширения) твердой мозговой оболочки.
ЭЭГ, позволяющие определить биоэлектрическую активность головного мозга, которая при гомоцистинурии в некоторых случаях носит пароксизмальный характер.

Подозрение на расслоение аорты или аневризму является показанием для аортографии – инвазивного рентгеноконтрастного метода, который осуществляется при помощи введения катетера в аорту.

Для обнаружения и определения степени сколиоза в период роста проводят обзорные рентгенограммы позвоночного столба.

Смещение (эктопия) хрусталика выявляется при помощи биомикроскопии и офтальмоскопии.

Выявить генетические мутации позволяет генетический анализ.

Лечение

Поскольку все виды заболевания, сопровождающиеся арахнодактилией, являются генетическими, лечение назначается симптоматическое.

При синдроме Марфана назначаются:

витамин С в больших дозах;
анаболические стероиды (рибоксин), ускоряющие синтез белка в клетках;
энерготропные препараты (витамины В1 и В2, Коэнзим Q10 и др.), воздействующие на ключевые этапы клеточного энергообмена;
антиоксидантные препараты (токоферол и др.), влияющие на биосинтез и метаболизм;
ноотропные препараты, стимулирующие деятельность ЦНС (пирацетам).

Также назначают:

элькар, повышающий работоспособность и выносливость;
димефосфон, нормализующий кровоток и усиливающий энергетические процессы в мозге;
лимонтар, регулирующий обменные процессы;
атенолол или обзидан (бета-адреноблокаторы), снижающие частоту и силу сердечных сокращений и препятствующие расширению аорты.

При гомоцистинурии:

для снижения риска образования тромбов в небольших дозах назначаются препараты, препятствующие свертыванию крови;
назначается фолиевая кислота, участвующая в синтезе аминокислот;
назначается бетаин, активирующий метаболическое метилирование в печени.

При В6-резистентной форме заболевания назначается низкобелковая диета и лишенные метионина аминокислотные смеси (XMET Maxamaid и др.).

При В6-зависимой форме назначают большие дозы пиридоксина гидрохлорида, восполняя таким образом дефицит витамина В6.

В зависимости от сопутствующих симптомов больным назначают ноотропы, способствующие усваиванию фолиевой кислоты и витамина В гепатопротекторы, препараты железа и кальция.

Арахнодактилия при любой этиологии заболевания является показанием к ЛФК и нуждаются в курсах массажа. По показаниям назначаются лазерная акупунктура и рефлексотерапия.

При выявлении патологии, которая существенно ухудшает состояние пациента или угрожает его жизни, проводят необходимую операцию. Это может быть протезирование сердечных клапанов или аорты (при диаметре больше 5 см), хирургическая коррекция формы грудной клетки, эндопротезирование тазобедренных суставов и т.д.

Коррекция зрения осуществляется методом подбора контактных линз или очков, а при необходимости методом лазерного или хирургического лечения.

Прогноз

У 78-80% детей с синдромом Марфана комплексная терапия вызывает улучшение или стабилизацию патологического процесса. Раннее начало лечения гомоцистинурии позволяет предотвратить развитие тяжелых осложнений.

Профилактика

Поскольку и синдром Марфана, и гомоцистинурия являются наследственными заболеваниями (в 75 % случаев синдром Марфана возникает благодаря семейному типу наследования), при планировании детей рекомендуется консультация генетика. Также проводится инвазивная пренатальная диагностика.

Источник