Антитромботическая терапия при остром коронарном синдроме
От 6 до 21% пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) имеют фибрилляцию предсердий (ФП). 20-30% больных с ФП имеют ИБС. Сочетание ФП с ОКС увеличивает госпитальную смертность, при этом наибольшее влияние на смертность оказывает ФП, возникшая в связи с ОКС. Лечение таких больных представляет сложность в связи с необходимостью комбинированной антитромботической терапии.
Для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП больным показаны оральные антикоагулянты (ОАК) – антагонисты витамина К (АВК) или новые оральные антикоагулянты (НОАК). Ривароксабан и дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки так же эффективны, как варфарин в профилактике инсульта и тромбоэмболии (ТЭ) у больных с ФП, а дабигатран 150 мг 2 раза в сутки и апиксабан эффективнее варфарина.
Все НОАК безопаснее варфарина в отношении риска внутричерепных кровотечений, поэтому они предпочтительнее АВК у большинства больных с ФП без поражения клапанов. Антитромбоцитарные препараты (АТП) менее эффективны в профилактике тромбоэмболических осложнений, чем ОАК.
При ОКС для снижения риска повторных ишемических событий всем больным показана двойная антитромбоцитарная терапия в течение 12 месяцев независимо от варианта ОКС (как с подъемом, так и без подъема сегмента ST) и тактики (консервативная или инвазивная).
Рекомендованными комбинациями АТП являются аспирин с тикагрелором, аспирин с клопидогрелем и аспирин с прасугрелем. Комбинация аспирина с ингибитором P2Y12 клопидогрелем показала превосходство над одним аспирином в исследованиях при ОКС без подъема сегмента ST, с подъемом сегмента ST, при проведении тромболизиса при ОКС с подъемом сегмента ST.
В настоящее время применяются новые АТП – ингибиторы P2Y12 прасугрел и тикагрелор. Тикагрелор исследовался у больных с ОКС подъемом ST, которым проводилось ЧКВ, и у больных с ОКС без подъема сегмента ST при проведении чрескожного вмешательства (ЧКВ) и без него. Тикагрелор оказался эффективнее клопидогреля при отсутствии различий по частоте больших кровотечений.
ОАК в виде монотерапии не предупреждают стент- тромбозы и ишемические события при ОКС. Комбинации ОАК и АТП у больных после ОКС изучалась в нескольких исследованиях и метаанализах.
Варфарин исследовался как препарат, влияющий на риск ишемических событий у больных, перенесших инфаркт миокарда. Отмечалось снижение риска событий в группе комбинированной терапии варфарином с аспирином на 19% в сравнении с монотерапией аспирином. Частота кровотечений в группе комбинированной терапии была существенно выше.
Andreotti Е с соавт. провели мета-анализ, который показал преимущества комбинированной терапии аспирином и варфарином по снижению риска смерти, коронарных событий, инсультов у больных после острого коронарного синдрома.
Комбинация варфарина с клопидогрелем и варфарина с клопидогрелем и аспирином изучена в исследовании WOEST, в которое включали больных с показаниями к длительному приему варфарина, нуждавшихся в проведении ЧКВ как планового, так и экстренного при ОКС. Терапия варфарином и клопидогрелом оказалась безопаснее тройной (варфарин + аспирин + клопидогрель) и сравнимой по частоте суррогатной конечной точки, включавшей сумму всех смертей, ИМ, инсультов, потребности в реваскуляризации на инфаркт-связанной артерии и тромбозов стента.
Мета-анализ исследований комбинированной терапии варфарином и ДАТ после коронарного стентирования, проведенный Gao F. с соавт. показал двукратное увеличение риска больших кровотечений на тройной терапии.
Влияние НОАК на ишемические события у больных с ОКС и синусовым ритмом изучалось в нескольких исследованиях.
Дабигатрана этексилат изучался в исследовании REDEEM. Больные включались в исследование в течение 14 дней после острого события (60% больных с ОКС с подъемом сегмента ST, 40% – ОКС без подъема сегмента ST). Продолжительность исследования составила 6 месяцев. Доза дабигатрана этексилата была 50, 75, 110, 150 мг 2 раза; 99% больных получали двойную антитромбоцитарную терапию. Не выявлено различий частоты сердечно-сосудистых смертей, нефатальных инфарктов, негеморрагических инсультов. Вместе с тем отмечалось дозозависимое увеличение частоты клинически значимых кровотечений с наибольшей частотой на дозах 110 мг 2 раза и 150 мг 2 раза. Наиболее часто наблюдались желудочно-кишечные кровотечения.
Апиксабан изучался в исследовании APPRAISE, в которое были включены больные с ОКС с подъемом сегмента ST и ОКС без подъема сегмента ST. ДАТ получали 76% больных. Доза апиксабана была 2,5-10 мг 2 раза в день и 10-20 мг 1 раз в день. Исследование показало дозозависимое увеличение риска кровотечений. Наибольшая частота клинически значимых кровотечений наблюдалась на дозах 10 мг 2 раза и 20 мг 1 раз и исследование в этих группах досрочно остановлено. Частота сердечно-сосудистых смертей, инфаркта миокарда, рецидивирующей тяжелой ишемии, ишемических инсультов была незначительно ниже на дозе 2,5 мг 2 раза или 10 мг 1 раз в сравнении с плацебо с более значительным преимуществом апиксабана у больных, получающих аспирин.
Исследование APPRAISE-2, в которое были включены 7392 больных, завершено досрочно в связи с увеличением кровотечений на апиксабане и отсутствием эффекта. Таким образом, комбинация дабигатрана с ДАТ (аспирин и клопидогрел) и апиксабана с ДАТ увеличивает частоту кровотечений без влияния на ишемические события при остром коронарном синдроме.
Эффективность ривароксабана при ОКС оценивалась в исследовании ATLAS ACS-TIMI 46. Ривароксабан назначался в дозах 5,10,15,20 мг в комбинации с аспирином или в комбинации с аспирином и тиенопиридином. Было включено 3491 больных с ОКС с подъемом сегмента ST (52%) и ОКС без подъема сегмента ST (48%). В сравнении с плацебо применение ривароксабана ассоциировалось со снижением риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта или необходимости реваскуляризации в подгруппе комбинации ривароксабана с двумя АТП и отсутствием снижения в подгруппе комбинации с аспирином. Ривароксабан показал дозозависимое увеличение риска клинически значимых кровотечений у больных, получавших аспирин, и еще чаще у больных, получавших двойную антитромбоцитарную терапию.
Снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта на дозах ривароксабана 5 мг 2 раза и 2,5 мг 2 раза в сравнении с плацебо выявлено в исследовании ATLAS-ACS 2 TIMI 51. Больные с желудочно-кишечными кровотечениями, предшествующими ишемическим инсультом или транзиторными ишемическими атаками и сниженной почечной функцией исключены. Средняя продолжительность составила 13,1 месяцев. Эффект наблюдался на обеих дозах: 2,5 мг 2 раза (9,1% против 10,7% в группе плацебо) и 5 мг 2 раза (8,8 % против 10,7%).
Обе дозы увеличивают риск больших и внутричерепных кровотечений без значимого увеличения фатальных кровотечений. На дозе 2,5 мг 2 раза было меньше фатальных кровотечений, чем на дозе 5 мг 2 раза. Среди больных с имплантацией стента, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, применение ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день ассоциировалось с меньшей частотой стент-тромбозов и снижением смертности. Необходимо подчеркнуть, что доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза не является эффективной и рекомендованной для профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП.
Больным с ФП и ОКС показана терапия ОАК в сочетании с АТП. При определении тактики ведения больного с ФП и ОКС необходимо учитывать как риск тромбозов (стент-тромбоза, реинфаркта, тромбоэмболических осложнений ФП), так и риск кровотечений.
Тройная терапия с НОАК при ФП изучена недостаточно. Нет исследований, сравнивающих НОАК и АВК у больных с ФП, подвергнутых ЧКВ. Неизвестно эффективна ли тройная терапия с НОАК у больных с ФП после ОКС.
Post-hoc анализ исследований RELY и ARISTOTLE продемонстрировал большую безопасность дозы дабигатрана 110 мг в сочетании с аспирином и в составе тройной терапии с аспирином и клопидогрелем и уменьшение риска инсульта и эмболий на апиксабане независимо от сопутствующего аспирина. Тройная терапия увеличивает риск кровотечений. Кровотечения увеличивают риск повторных инфарктов и смерти. В связи с этим выбор наиболее безопасного режима терапии при сохранении эффективности является чрезвычайно важным.
В настоящее время имеется ряд Руководств и Согласительных документов по лечению больных с ФП, ОКС, реваскуляризации миокарда, применению НОАК, в которых рассматривается двойная и тройная антитромботическая терапия. Рекомендации по применению НОАК в комбинации с АТП основаны на мнении экспертов и результатах небольших исследований, анализах подгрупп крупных исследований, мета-анализах.
Для больных с инвазивным лечением ОКС выбор доступа, типа стента, продолжительность тройной терапии зависят от риска кровотечения. Для определения риска кровотечения при ФП применяется шкала HAS-BLED.
Было показано, что проведение ЧКВ безопасно на фоне антагонистов витамина К без дополнительного применения гепарина во время процедуры. Согласительный документ ЕОК и Европейской Ассоциации чрескожных кардиоваскулярных вмешательств в 2010 году определил тактику ведения больных, получающих АВК. При ЧКВ рекомендовано не прерывать антагонисты витамина К. Предпочтителен радиальный доступ и применение непокрытых стентов. Имплантация стентов без лекарственного покрытия предпочтительнее в связи с возможностью сократить длительность двойной антитромбоцитарной терапии.
В 2014 году опубликован обновленный Европейский Консенсус, в котором рекомендуется применение покрытых стентов нового поколения и указывается на их преимущество перед непокрытыми стентами, особенно у больных с низким риском кровотечения.
В случае, если больной получает НОАК, при ОКС с подъемом сегмента ST необходимы парентеральные антикоагулянты (НФГ, эноксапарин, бивалирудин) независимо от времени приема последней дозы НОАК. Не рекомендуется рутинное применение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов.
Если единственным доступным методом реперфузии является тромболизис, он может применяться при лабораторных показателях (dTT, ЕСТ, аРТТ для дабигатрана, РТ для ингибиторов Ха фактора), не превышающих верхнюю границу нормы. Применение НФГ или эноксапарина возможно только после прекращения действия НОАК (12 часов после последней дозы).
Все больные с ОКС должны получить двойную антитромбоцитарную терапию. С новыми антитромбоцитарными препаратами (тикагрелор, прасугрел) рекомендовано применение варфарина, но не НОАК.
Клопидогрел в качестве единственного АТП не рекомендован. У больных с высоким риском кровотечения, ожидающих ЧКВ, возможна монотерапия аспирином.
При ОКС без подъема сегмента ST после прерывания НОАК парентеральные антикоагулянты назначают через 12 часов или позже.
При возобновлении оральных антикоагулянтов нет оснований переводить больного на варфарин, если ранее принимался НОАК, однако необходимо снижение доз препаратов: дабигатран 110 мг 2 раза, апиксабан 2,5 мг 2 раза, ривароксабан 15 мг 1 раз. Однако влияние рекомендованных сниженных доз НОАК у больных с нормальной почечной функцией на риск инсульта и тромбоэмболических осложнений не установлено. Доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза, показавшая эффективность у больных с ОКС для снижения ишемических событий и стент-тромбозов, не может быть рекомендована для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП.
Для определения длительности тройной терапии при ФП и ОКС необходимо оценить риск кровотечений по шкале HAS-BLED и риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASC. При невысоком риске кровотечений (HAS-BLED 0-2) и умеренном (CHA2DS2- VASC =1 у мужчин) или высоком (CHA2DS2-VASC>2) риске инсульта длительность тройной терапии составляет 6 месяцев, затем рекомендована двойная терапия ОАК и одним из антитромбоцитарных препаратов (клопидогрель или аспирин) до 12 месяцев, после 12 месяцев больные должны получать ОАК.
При высоком риске кровотечения (HAS-BLED > 3) длительность тройной терапии рекомендовано сократить до 4 недель, после чего показана двойная терапия до 12 месяцев, затем монотерапия ОАК. В некоторых случаях возможно увеличение длительности тройной терапии вплоть до 12 месяцев (у больных с покрытыми стентами 1 генерации или при очень высоком риске атеротромбоза (GRACE > 118) и низком риске кровотечения (HAS-BLED<3).
Консенсус 2014 года по антитромботической терапии при ФП и ОКС определяет длительность тройной терапии у больных с высоким риском кровотечения 4 недели независимо от типа стента, что отличается от прежних рекомендаций. Ранее было установлено, что преждевременное прекращение двойной терапии при имплантации стентов с лекарственным покрытием первой генерации увеличивает риск тромбоза стента. Новые исследования показали, что нет отличий между непокрытыми стентами и стентами с покрытием нового поколения при раннем прекращении двойной антитромбоцитарной терапии.
Исследования комбинированной терапии НОАК с антитромбоцитарными препаратами (в том числе новыми – тикагрелор) у больных с ФП и ЧКВ (плановыми и экстренными) проводятся в настоящее время. Результаты этих исследований позволят определить эффективность и безопасность комбинации НОАК с новыми АТП у больных с ОКС и ФП.
Е.С. Енисеева
2016 г.
Источник
Немедикаментозное лечение
- Обеспечение покоя (строгий постельный режим) в первые сутки.
- Отказ от курения.
- Антигиперлипидемическая диета.
Медикаментозное лечение
Антитромботическая терапия
- Ацетилсалициловую кислоту назначают всем больным с подозрением на острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST при отсутствии противопоказаний. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 300 мг, поддерживающая — не менее 75 мг. Поддерживающая доза, превышающая 150 мг, при одинаковой клинической эффективности приводит к заметному увеличению риска побочных эффектов, прежде всего кровотечений. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты связан с необратимым ингибированием циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается образование тромбоксана А2 — одного из основных индукторов агрегации. Назначение ацетилсалициловой кислоты в суточной дозе 75-150 мг уменьшает вероятность смерти и ИМ у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST почти на 50%. Ацетилсалициловая кислота блокирует только один путь активации тромбоцитов и не устраняет все тромботические осложнения при остром коронарном синдроме. Известно, что, несмотря на терапию ацетилсалициловой кислотой, 10-15% больных острым коронарным синдромом умирают или переносят крупноочаговый ИМ. Примерно 20% больных, перенесших острый коронарный синдром, в течение года повторно госпитализируют. Кроме того, ацетилсалициловая кислота имеет известные побочные эффекты, ограничивающие его применение. При приёме кишечно-растворимых форм препарата ульцерогенное влияние менее выражено. Однако важно помнить, что при язвенном поражении двенадцатиперстной кишки кишечно-растворимые формы ацетилсалициловой кислоты не уменьшают вероятность язвенного кровотечения по сравнению с обычными. В таких случаях можно назначать специальные «мягкие» формы, всасывающиеся в желудке (кардиомагнил).
- Клопидогрел. Таблетки, покрытые оболочкой, обычно назначают по 75 мг 1 раз в сутки. Есть данные, что после ТБКА со стентированием первые 2 мес для профилактики подострых тромбозов стента клопидогрел следует принимать по 300 мг/сут. Сначала дают нагрузочную дозу — 300 мг. При планируемой ТБКА, особенно при отсутствии блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, допустима нагрузочная доза 600 мг, тогда эффект препарата наступает уже через два часа. Применяют в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, а при непереносимости последней — как монотерапию. Клопидогрел относится к тиенопиридинам, механизм действия которых связан с блокадой АДФ-индуцированной активации тромбоцитов. На сегодняшний день применяют два представителя этой группы лекарственных средств — клопидогрел и тиклопидин. Клопидогрел, в отличие от тиклопидина, обладает большей клинической эффективностью, лучшей переносимостью, более быстрым и необратимым подавлением агрегации тромбоцитов. По данным крупного исследования, в группе, получавшей клопидогрел с ацетилсалициловой кислотой, снижение риска развития коронарных осложнений составило 30% за 30 дней наблюдения и 25% за 1 год при сравнении с принимавшими только ацетилсалициловую кислоту. Основные побочные эффекты: кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения. Для уменьшения риска кровотечений препарат отменяют не позже чем за 5 дней до планируемой операции коронарного шунтирования.
- Тиклопидин. Таблетки, назначают по 250 мг 2 раза в сутки. Эффект наступает только на третьи сутки. Для ускорения действия сначала может быть принята однократная нагрузочная доза — 500 мг. Во время лечения обязательно контролировать число тромбоцитов и лейкоцитов. В отсутствие клопидогрела тиклопидин используют при непереносимости ацетилсалициловой кислоты или совместно с ней в связи с ТБКА (имплантацией стентов).
Шахнович Р.М.
Острый коронарный синдром
Опубликовал Константин Моканов
Источник
Рабочей группой по тромбозам Европейского кардиологического общества (ESC), Европейской ассоциацией сердечного ритма (EHRA) и рядом других профессиональных сообществ был составлен новый консенсусный документ, посвященный проблеме антитромботической терапии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) при развитии у них острых коронарных синдромов (ОКС) и возможной необходимости проведения чрезкожных коронарных вмешательств (ЧКВ). Его появление было обусловлено внедрением в широкую практику новых оральных антикоагулянтов (НОАК) и новых поколений стентов с лекарственным покрытием. Также в нем рассматривается антикоагулянтная терапия у пациентов с ФП, у которых проводится еще один новый вид эндоваскулярных вмешательств транскатетерная имплантация аортального клапана. Документ был опубликован 25 августа 2014г. в журнале European Heart Journal, который является ведущим изданием ESC.
В отношении пациентов, у которых имеется ОКС и которые по этому поводу получают двойную антиагрегантную терапию, на фоне чего присоединяется ФП, рекомендации заключаются в присоединении антагониста витамина К или НОАК. В документе говорится о том, что потенциальная роль НОАК у пациентов с ОКС и ФП напрямую не изучалась, поскольку пациентов с фибрилляцией предсердий, которым требуется лечение оральными антикоагулянтами, исключали из всех недавних исследований в области ОКС, и, напротив, пациентов с недавним ОКС не включали в исследования III фазы, посвященные профилактике инсульта при ФП. Тем не менее, имеется четкая информация в пользу того, что в условиях ОКС или стентирования НОАК будут отличаться от антагонистов витамина К.
У антагонистов витамина К доказательная база также довольно скромная. Исследование Что является оптимальной антиагрегантной и антикоагулянтной терапией у пациентов, получающих оральную антикоагуляцию, при стентировании коронарных артерий (What is the Optimal Antiplatelet and Anticoagulant Therapy in Patients with Oral Anticoagulation and Coronary Stenting, WOEST), обнародованное на Конгрессе ESC в 2012г., которое было первым рандомизированным исследованием в это области, показало лучшие результаты при применении комбинации антагониста витамина К и клопидогрела по сравнению с присоединением к ним третьего компонента – аспирина. Двойная терапия ассоциировалась с меньшей частотой всех кровотечений (p0,001), хотя и без достоверных различий в отношении больших кровотечений; при этом не было повышения риска тромбоза стента или ишемических событий. Через 1 год лечение двумя препаратами привело к снижению частоты вторичной комбинированной конечной точки, в которую входили смертность, инфаркт миокарда и инсульт (p=0,025). В консенсусном документе говорится о том, что исследование WOEST имело ряд особенностей, которые могут ограничить применимость его выводов в ситуации ФП на фоне ОКС: только 69% пациентов получали оральные антикоагулянты вследствие фибрилляции прдесердий; большинству (70%–75%) были выполнены плановые операции ЧКВ, и в 74% случаев ЧКВ проводилось с использованием феморального доступа, что могло способствовать повышению числа кровотечений из места пункции. Тем не менее, хотя полное исключение аспирина после имплантации стентов у нуждающихся в антикоагулянтной терапии пациентов с ФП будет преждевременным, ясно, что комбинация орального антикоагулянта с клопидогрелом может быть полноценной альтернативой тройной терапии у пациентов с ФП и низким риском тромбоза стента и рецидивирующих коронарных событий.
Кроме того, в документе указано, что у пациентов с низким риском кровотечений по шкале HAS-BLED применение стентов с лекарственным покрытием новых поколений, которые отличаются меньшей тромбогенностью, может оказаться предпочтительнее, чем использование простых металлических стентов. Напротив, первые поколения стентов с покрытием могут в этой ситуации применяться только при недоступности первых двух вариантов.
В документе также рассматриваются два продолжающихся или стартующих в ближайшее исследования по изучению НОАК у пациентов с ФП, которым выполняется ЧКВ. Одним из них является исследование PIONEER AF-PCI с ривароксабаном (Ксарелто от компаний Bayer и JohnsonJohnson), две различные дозировки которого будут сравниваться с антагонистом витамина К на фоне различных вариантов антиагрегантной терапии. Исследование будет главным образом нацелено на оценку безопасности, т.е., частоту кровотечений; его завершение планируется в 2016г. Вторым таким исследованием является RE-DUAL PCI, исследование с дабигатраном (Прадакса от компании Boehringer Ingelheim), две различные дозировки которого в комбинации с одним антиагрегантом будут сравниваться с варфарином на фоне двойной антиагрегантной терапии. В исследовании будет изучаться комбинированная клиническая конечная точка, включающая в себя смертность, инфаркт миокарда и инсульт.
Источник.
Источник