Антитромбоцитарная терапия при остром коронарном синдроме
От 6 до 21% пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) имеют фибрилляцию предсердий (ФП). 20-30% больных с ФП имеют ИБС. Сочетание ФП с ОКС увеличивает госпитальную смертность, при этом наибольшее влияние на смертность оказывает ФП, возникшая в связи с ОКС. Лечение таких больных представляет сложность в связи с необходимостью комбинированной антитромботической терапии.
Для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП больным показаны оральные антикоагулянты (ОАК) – антагонисты витамина К (АВК) или новые оральные антикоагулянты (НОАК). Ривароксабан и дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки так же эффективны, как варфарин в профилактике инсульта и тромбоэмболии (ТЭ) у больных с ФП, а дабигатран 150 мг 2 раза в сутки и апиксабан эффективнее варфарина.
Все НОАК безопаснее варфарина в отношении риска внутричерепных кровотечений, поэтому они предпочтительнее АВК у большинства больных с ФП без поражения клапанов. Антитромбоцитарные препараты (АТП) менее эффективны в профилактике тромбоэмболических осложнений, чем ОАК.
При ОКС для снижения риска повторных ишемических событий всем больным показана двойная антитромбоцитарная терапия в течение 12 месяцев независимо от варианта ОКС (как с подъемом, так и без подъема сегмента ST) и тактики (консервативная или инвазивная).
Рекомендованными комбинациями АТП являются аспирин с тикагрелором, аспирин с клопидогрелем и аспирин с прасугрелем. Комбинация аспирина с ингибитором P2Y12 клопидогрелем показала превосходство над одним аспирином в исследованиях при ОКС без подъема сегмента ST, с подъемом сегмента ST, при проведении тромболизиса при ОКС с подъемом сегмента ST.
В настоящее время применяются новые АТП – ингибиторы P2Y12 прасугрел и тикагрелор. Тикагрелор исследовался у больных с ОКС подъемом ST, которым проводилось ЧКВ, и у больных с ОКС без подъема сегмента ST при проведении чрескожного вмешательства (ЧКВ) и без него. Тикагрелор оказался эффективнее клопидогреля при отсутствии различий по частоте больших кровотечений.
ОАК в виде монотерапии не предупреждают стент- тромбозы и ишемические события при ОКС. Комбинации ОАК и АТП у больных после ОКС изучалась в нескольких исследованиях и метаанализах.
Варфарин исследовался как препарат, влияющий на риск ишемических событий у больных, перенесших инфаркт миокарда. Отмечалось снижение риска событий в группе комбинированной терапии варфарином с аспирином на 19% в сравнении с монотерапией аспирином. Частота кровотечений в группе комбинированной терапии была существенно выше.
Andreotti Е с соавт. провели мета-анализ, который показал преимущества комбинированной терапии аспирином и варфарином по снижению риска смерти, коронарных событий, инсультов у больных после острого коронарного синдрома.
Комбинация варфарина с клопидогрелем и варфарина с клопидогрелем и аспирином изучена в исследовании WOEST, в которое включали больных с показаниями к длительному приему варфарина, нуждавшихся в проведении ЧКВ как планового, так и экстренного при ОКС. Терапия варфарином и клопидогрелом оказалась безопаснее тройной (варфарин + аспирин + клопидогрель) и сравнимой по частоте суррогатной конечной точки, включавшей сумму всех смертей, ИМ, инсультов, потребности в реваскуляризации на инфаркт-связанной артерии и тромбозов стента.
Мета-анализ исследований комбинированной терапии варфарином и ДАТ после коронарного стентирования, проведенный Gao F. с соавт. показал двукратное увеличение риска больших кровотечений на тройной терапии.
Влияние НОАК на ишемические события у больных с ОКС и синусовым ритмом изучалось в нескольких исследованиях.
Дабигатрана этексилат изучался в исследовании REDEEM. Больные включались в исследование в течение 14 дней после острого события (60% больных с ОКС с подъемом сегмента ST, 40% – ОКС без подъема сегмента ST). Продолжительность исследования составила 6 месяцев. Доза дабигатрана этексилата была 50, 75, 110, 150 мг 2 раза; 99% больных получали двойную антитромбоцитарную терапию. Не выявлено различий частоты сердечно-сосудистых смертей, нефатальных инфарктов, негеморрагических инсультов. Вместе с тем отмечалось дозозависимое увеличение частоты клинически значимых кровотечений с наибольшей частотой на дозах 110 мг 2 раза и 150 мг 2 раза. Наиболее часто наблюдались желудочно-кишечные кровотечения.
Апиксабан изучался в исследовании APPRAISE, в которое были включены больные с ОКС с подъемом сегмента ST и ОКС без подъема сегмента ST. ДАТ получали 76% больных. Доза апиксабана была 2,5-10 мг 2 раза в день и 10-20 мг 1 раз в день. Исследование показало дозозависимое увеличение риска кровотечений. Наибольшая частота клинически значимых кровотечений наблюдалась на дозах 10 мг 2 раза и 20 мг 1 раз и исследование в этих группах досрочно остановлено. Частота сердечно-сосудистых смертей, инфаркта миокарда, рецидивирующей тяжелой ишемии, ишемических инсультов была незначительно ниже на дозе 2,5 мг 2 раза или 10 мг 1 раз в сравнении с плацебо с более значительным преимуществом апиксабана у больных, получающих аспирин.
Исследование APPRAISE-2, в которое были включены 7392 больных, завершено досрочно в связи с увеличением кровотечений на апиксабане и отсутствием эффекта. Таким образом, комбинация дабигатрана с ДАТ (аспирин и клопидогрел) и апиксабана с ДАТ увеличивает частоту кровотечений без влияния на ишемические события при остром коронарном синдроме.
Эффективность ривароксабана при ОКС оценивалась в исследовании ATLAS ACS-TIMI 46. Ривароксабан назначался в дозах 5,10,15,20 мг в комбинации с аспирином или в комбинации с аспирином и тиенопиридином. Было включено 3491 больных с ОКС с подъемом сегмента ST (52%) и ОКС без подъема сегмента ST (48%). В сравнении с плацебо применение ривароксабана ассоциировалось со снижением риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта или необходимости реваскуляризации в подгруппе комбинации ривароксабана с двумя АТП и отсутствием снижения в подгруппе комбинации с аспирином. Ривароксабан показал дозозависимое увеличение риска клинически значимых кровотечений у больных, получавших аспирин, и еще чаще у больных, получавших двойную антитромбоцитарную терапию.
Снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта на дозах ривароксабана 5 мг 2 раза и 2,5 мг 2 раза в сравнении с плацебо выявлено в исследовании ATLAS-ACS 2 TIMI 51. Больные с желудочно-кишечными кровотечениями, предшествующими ишемическим инсультом или транзиторными ишемическими атаками и сниженной почечной функцией исключены. Средняя продолжительность составила 13,1 месяцев. Эффект наблюдался на обеих дозах: 2,5 мг 2 раза (9,1% против 10,7% в группе плацебо) и 5 мг 2 раза (8,8 % против 10,7%).
Обе дозы увеличивают риск больших и внутричерепных кровотечений без значимого увеличения фатальных кровотечений. На дозе 2,5 мг 2 раза было меньше фатальных кровотечений, чем на дозе 5 мг 2 раза. Среди больных с имплантацией стента, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, применение ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день ассоциировалось с меньшей частотой стент-тромбозов и снижением смертности. Необходимо подчеркнуть, что доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза не является эффективной и рекомендованной для профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП.
Больным с ФП и ОКС показана терапия ОАК в сочетании с АТП. При определении тактики ведения больного с ФП и ОКС необходимо учитывать как риск тромбозов (стент-тромбоза, реинфаркта, тромбоэмболических осложнений ФП), так и риск кровотечений.
Тройная терапия с НОАК при ФП изучена недостаточно. Нет исследований, сравнивающих НОАК и АВК у больных с ФП, подвергнутых ЧКВ. Неизвестно эффективна ли тройная терапия с НОАК у больных с ФП после ОКС.
Post-hoc анализ исследований RELY и ARISTOTLE продемонстрировал большую безопасность дозы дабигатрана 110 мг в сочетании с аспирином и в составе тройной терапии с аспирином и клопидогрелем и уменьшение риска инсульта и эмболий на апиксабане независимо от сопутствующего аспирина. Тройная терапия увеличивает риск кровотечений. Кровотечения увеличивают риск повторных инфарктов и смерти. В связи с этим выбор наиболее безопасного режима терапии при сохранении эффективности является чрезвычайно важным.
В настоящее время имеется ряд Руководств и Согласительных документов по лечению больных с ФП, ОКС, реваскуляризации миокарда, применению НОАК, в которых рассматривается двойная и тройная антитромботическая терапия. Рекомендации по применению НОАК в комбинации с АТП основаны на мнении экспертов и результатах небольших исследований, анализах подгрупп крупных исследований, мета-анализах.
Для больных с инвазивным лечением ОКС выбор доступа, типа стента, продолжительность тройной терапии зависят от риска кровотечения. Для определения риска кровотечения при ФП применяется шкала HAS-BLED.
Было показано, что проведение ЧКВ безопасно на фоне антагонистов витамина К без дополнительного применения гепарина во время процедуры. Согласительный документ ЕОК и Европейской Ассоциации чрескожных кардиоваскулярных вмешательств в 2010 году определил тактику ведения больных, получающих АВК. При ЧКВ рекомендовано не прерывать антагонисты витамина К. Предпочтителен радиальный доступ и применение непокрытых стентов. Имплантация стентов без лекарственного покрытия предпочтительнее в связи с возможностью сократить длительность двойной антитромбоцитарной терапии.
В 2014 году опубликован обновленный Европейский Консенсус, в котором рекомендуется применение покрытых стентов нового поколения и указывается на их преимущество перед непокрытыми стентами, особенно у больных с низким риском кровотечения.
В случае, если больной получает НОАК, при ОКС с подъемом сегмента ST необходимы парентеральные антикоагулянты (НФГ, эноксапарин, бивалирудин) независимо от времени приема последней дозы НОАК. Не рекомендуется рутинное применение ингибиторов IIb/IIIa рецепторов.
Если единственным доступным методом реперфузии является тромболизис, он может применяться при лабораторных показателях (dTT, ЕСТ, аРТТ для дабигатрана, РТ для ингибиторов Ха фактора), не превышающих верхнюю границу нормы. Применение НФГ или эноксапарина возможно только после прекращения действия НОАК (12 часов после последней дозы).
Все больные с ОКС должны получить двойную антитромбоцитарную терапию. С новыми антитромбоцитарными препаратами (тикагрелор, прасугрел) рекомендовано применение варфарина, но не НОАК.
Клопидогрел в качестве единственного АТП не рекомендован. У больных с высоким риском кровотечения, ожидающих ЧКВ, возможна монотерапия аспирином.
При ОКС без подъема сегмента ST после прерывания НОАК парентеральные антикоагулянты назначают через 12 часов или позже.
При возобновлении оральных антикоагулянтов нет оснований переводить больного на варфарин, если ранее принимался НОАК, однако необходимо снижение доз препаратов: дабигатран 110 мг 2 раза, апиксабан 2,5 мг 2 раза, ривароксабан 15 мг 1 раз. Однако влияние рекомендованных сниженных доз НОАК у больных с нормальной почечной функцией на риск инсульта и тромбоэмболических осложнений не установлено. Доза ривароксабана 2,5 мг 2 раза, показавшая эффективность у больных с ОКС для снижения ишемических событий и стент-тромбозов, не может быть рекомендована для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП.
Для определения длительности тройной терапии при ФП и ОКС необходимо оценить риск кровотечений по шкале HAS-BLED и риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASC. При невысоком риске кровотечений (HAS-BLED 0-2) и умеренном (CHA2DS2- VASC =1 у мужчин) или высоком (CHA2DS2-VASC>2) риске инсульта длительность тройной терапии составляет 6 месяцев, затем рекомендована двойная терапия ОАК и одним из антитромбоцитарных препаратов (клопидогрель или аспирин) до 12 месяцев, после 12 месяцев больные должны получать ОАК.
При высоком риске кровотечения (HAS-BLED > 3) длительность тройной терапии рекомендовано сократить до 4 недель, после чего показана двойная терапия до 12 месяцев, затем монотерапия ОАК. В некоторых случаях возможно увеличение длительности тройной терапии вплоть до 12 месяцев (у больных с покрытыми стентами 1 генерации или при очень высоком риске атеротромбоза (GRACE > 118) и низком риске кровотечения (HAS-BLED<3).
Консенсус 2014 года по антитромботической терапии при ФП и ОКС определяет длительность тройной терапии у больных с высоким риском кровотечения 4 недели независимо от типа стента, что отличается от прежних рекомендаций. Ранее было установлено, что преждевременное прекращение двойной терапии при имплантации стентов с лекарственным покрытием первой генерации увеличивает риск тромбоза стента. Новые исследования показали, что нет отличий между непокрытыми стентами и стентами с покрытием нового поколения при раннем прекращении двойной антитромбоцитарной терапии.
Исследования комбинированной терапии НОАК с антитромбоцитарными препаратами (в том числе новыми – тикагрелор) у больных с ФП и ЧКВ (плановыми и экстренными) проводятся в настоящее время. Результаты этих исследований позволят определить эффективность и безопасность комбинации НОАК с новыми АТП у больных с ОКС и ФП.
Е.С. Енисеева
2016 г.
Источник
В настоящее время в составе двойной антитромбоцитарной терапии у большинства больных применяются ацетилсалициловая кислота и тикагрелор. Тикагрелор является препаратом первого выбора у пациентов с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом.
Введение
В развитии и исходах острого коронарного синдрома (ОКС) ведущая роль отводится острому тромбозу одной из ветвей коронарной артерии сердца. Участие тромбоцитов в образовании тромбоза предопределило достижения антитромбоцитарной терапии в улучшении исходов ОКС. Основу подобной терапии составляет ацетилсалициловая кислота (АСК). Ее подавляющее действие на активность тромбоцитов при ОКС считается недостаточным. Его усиливают, используя блокаду P2Y12- и/или GPIIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов.
История вопроса
Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ), сочетающая в себе АСК и блокатор P2Y12-рецепторов тромбоцитов, считается обязательным компонентом лечения абсолютного большинства пациентов с любым вариантом ОКС [1–4]. Долгое время единственным вариантом ДАТТ при ОКС оставалось сочетание АСК и клопидогрела. Последний, имея серьезную доказательную базу при ОКС, стал мишенью для сравнения с новыми антиагрегантами в крупных исследованиях. Результаты этих исследований оказались во многом успешными для новых блокаторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов, тикагрелора и прасугрела.
ДАТТ: балансирование между эффективным снижением риска ишемических событий и избытком кровотечений
В прошедшее десятилетие стало очевидно, что одним из важнейших условий для усиления антитромбоцитарной терапии является ее безопасность, прежде всего в отношении кровотечений. В XXI веке геморрагической безопасности любого антитромботического лечения придается особое значение. Выяснилось, что крупные кровотечения не только несут в себе непосредственную угрозу для жизни больных, но и способны многократно увеличивать риск развития ишемических событий и даже смерти от них [5–7]. В основе подобного влияния кровотечений на риск ишемических осложнений лежит целая цепь событий. Среди них вызванная кровопотерей артериальная гипотония с неизбежной гипоперфузией сердца и мозга, переливание препаратов крови, влекущее за собой активацию системы гемостаза, и, наконец, полная отмена антиагрегантов и антикоагулянтов. При неудачном соотношении эффективности и геморрагической безопасности антитромботическое лекарство может оказаться как минимум бесполезным: количество предотвращенных ишемических событий со смертельным исходом может быть уравновешено смертельными исходами, вызванными кровотечениями. В худшем случае число смертей, прямо или опосредованно связанных с кровотечениями, может превысить число предотвращенных смертей от ишемических событий, например от инфаркта миокарда (ИМ).
Целесообразность антитромботического вмешательства заключается прежде всего в его влиянии на смертность. При снижении риска смерти от всех причин (общей смертности) преобладание пользы от снижения риска ишемических событий над вредом, наносимым избытком кровотечений, очевидно, что оправдывает применение лекарственного средства, даже когда его влияние на риск несмертельных событий невелико.
Длительность истории успешного снижения риска смерти при ИМ и нестабильной стенокардии превышает четверть века. В серии испытаний АСК у пациентов с нестабильной стенокардией, показавших сходное и убедительное снижение частоты ИМ и смерти (в сумме), статистически значимое снижение общей смертности продемонстрировано только в одном исследовании. Это исследование было проведено в начале 1980-х гг. в Канаде [8]. В нем использовали очень высокую дозу АСК – 325 мг четыре раза в день. Сравниваемое лечение (АСК или плацебо) начиналось в пределах восьми дней после поступления в стационар и продолжалось в среднем 18 месяцев. За этот период смертельные исходы были зарегистрированы у 12 из 276 больных, получавших АСК, и у 27 из 279 принимавших плацебо. Разница в частоте смертельных исходов оказалась статистически значимой.
Наиболее убедительно эффективность АСК при ИМ была продемонстрирована в исследовании ISIS-2 [9]. В нем АСК (162 мг/сут 35 дней) снижала риск смерти по сравнению с плацебо. Для предотвращения одной смерти оказалось необходимым подвергнуть лечению АСК 40 больных. Разница в смертности в пользу АСК в сравнении с плацебо сохранялась и при десятилетнем наблюдении за пациентами [10].
Начало ДАТТ при ОКС связано с успешной оценкой клопидогрела в нескольких клинических исследованиях. В исследование CURE [11] включались больные ОКС без подъема сегмента ST. Нагрузочную дозу клопидогрела (300 мг внутрь) или плацебо назначали немедленно после рандомизации. Впоследствии пациенты продолжали принимать клопидогрел (75 мг в день) или плацебо от трех до 12 месяцев (средняя продолжительность лечения – девять месяцев). К концу наблюдения количество конечных точек в группе больных, получавших комбинацию клопидогрела и АСК, оказалось меньше, чем в группе сравнения (9,3 и 11,4% соответственно; р = 0,001). Частота сердечно-сосудистых смертей (5,1 и 5,5% соответственно) достоверно не различалась.
В исследование CLARITY [12] включались больные до 75 лет в пределах 12 часов от появления ИМ с подъемами сегмента ST на электрокардиограмме. Всем больным назначали АСК. Предполагалось также применение тромболитика и при наличии показаний антикоагулянта. Наблюдение продолжалось 30 суток с момента рандомизации. Первичная конечная точка исследования включала выявленные при ангиографии случаи окклюзии артерии, кровоснабжающей зону инфаркта, смерти от всех причин или рецидив ИМ до выполнения запланированной коронарографии. Первичная конечная точка зарегистрирована в 21,7% случаев в группе плацебо и в 15% случаев в группе клопидогрела (p
Новые блокаторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов и их способность влиять на риск неблагоприятных исходов у больных ОКС
Два препарата, действующие на те же рецепторы, что и клопидогрел, во многом обоснованно претендуют на его место в лечении больных ОКС. Основные аргументы в пользу прасугрела как средства для лечения больных ОКС появились в ходе исследования TRITON-TIMI 38. В нем сравнивали эффекты клопидогрела и прасугрела у 13 608 пациентов с обоими вариантами ОКС, получавших лечение с помощью чрескожных внутрикоронарных процедур [14]. Длительность лечения и наблюдения достигала 15 месяцев. В группе пациентов, принимавших прасугрел, в отличие от группы пациентов, получавших клопидогрел, частота конечной точки (суммы сердечно-сосудистых смертей, ИМ или инсульта) была меньше (9,9 и 12,1% соответственно; p
Таким образом, прасугрел как одно из звеньев развития ДАТТ с точки зрения влияния его на смертность представляется скорее тупиком, чем ступенью в эволюции антиагрегантной терапии ОКС. Последующее сравнение эффективности и безопасности клопидогрела и прасугрела в лечении пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, не подвергавшихся инвазивному вмешательству, показало, что применение прасугрела в составе продолжительной терапии больных, перенесших ОКС без подъема сегмента ST и не подвергавшихся чрескожному коронарному вмешательству в остром периоде заболевания, не имеет преимуществ перед использованием клопидогрела [15].
Наиболее весомыми по влиянию на смертность следует признать результаты оценки основного конкурента прасугрела – тикагрелора, полученные в ходе исследования PLATO [16]. В нем 18 624 больных, госпитализированных с ОКС (с подъемами или без подъемов сегмента ST), с помощью двойного слепого метода и рандомизации были разделены на две группы. В одной из них применялось стандартное лечение, компонентом которого был клопидогрел (300 мг нагрузочная доза для большинства больных, затем 75 мг в сутки), в другой вместо клопидогрела применяли тикагрелор (180 мг нагрузочная доза, затем 90 мг два раза в сутки). Длительность сравнения составила около 12 месяцев. Основная конечная точка наблюдения включала смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ или инсульт. В итоге суммарная частота этих событий составила 9,8% у получавших тикагрелор и 11,7% у принимавших клопидогрел (отношение рисков (ОР) 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77–0,92; p
Существует точка зрения, согласно которой большинство позитивных эффектов тикагрелора, как и его негеморрагических побочных действий, не связано с блокадой тромбоцитарных рецепторов к аденозиндифосфату [17]. Еще одна гипотеза, связанная со снижением смертности, – потенциальное взаимодействие со статинами, широко используемыми у больных ОКС. Согласно фармакодинамическим характеристикам, тикагрелор способен усиливать действие ряда статинов, в частности тех, которые метаболизируются с помощью CYP3A4. Исходя из анализа подгрупп в исследовании PLATO, преимущество тикагрелора перед клопидогрелом было особенно заметным у больных, получавших гиполипидемическую терапию. Еще одна гипотеза основана на обратимом взаимодействии тикагрелора с рецепторами тромбоцитов, благодаря которому тикагрелор перераспределяется между всеми тромбоцитами в кровотоке.
Таким образом, в отличие от клопидогрела тикагрелор блокирует новые тромбоциты сразу после их появления, а не после приема очередной дозы препарата. Это перераспределение тикагрелора между тромбоцитами рассматривается как механизм дополнительного снижения смертности [18], в частности, у больных, подвергнутых коронарному шунтированию.
В целом в случае улучшения выживаемости больных понимание конкретного механизма, ответственного за снижение смертности, не так существенно, как в случае с поиском механизмов развития нежелательных эффектов. Лекарство, улучшающее выживаемость больных, имеет право на приоритетное использование, даже когда процесс улучшения выживаемости необъясним.
Возможности ДАТТ у больных с сахарным диабетом
Больные сахарным диабетом (СД) имеют повышенный риск сердечно-сосудистых, в том числе повторных атеротромботических, событий [19]. Тромбоциты больных СД характеризуются повышенной реактивностью, обусловленной нарушением сразу нескольких механизмов их активации, включая повышенную экспрессию рецепторов на поверхности клеток и передачу сигнала внутри тромбоцитов [20–22]. Эти нарушения обусловливают не только высокую частоту неблагоприятных исходов у больных ОКС с СД, но и большую долю больных СД с неполноценным ответом на ДАТТ (при сравнении с больными без СД) [23–26]. У пациентов с ОКС присутствие фонового СД любого типа ведет к особенно высокой частоте ишемических событий, включая смерть. Наличие СД служит сильнейшим независимым предиктором неблагоприятного исхода как в период госпитализации, так и при длительном наблюдении [27]. Негативное влияние СД на течение ОКС прослеживается во всем спектре ОКС и при различных стратегиях ведения больных, включая консервативно леченные нестабильную стенокардию и ИМ без подъема ST [11], ИМ с подъемом сегмента ST с реперфузией в виде тромболизиса [28] и раннее использование чреcкожных внутрикоронарных вмешательств при обоих вариантах ОКС [29, 30]. У больных ОКС с СД чаще встречаются сердечно-сосудистые факторы риска, сопутствующие заболевания и неполноценное лечение [31].
Отметим, что исследований, специально посвященных оценке эффективности и безопасности ДАТТ у больных ОКС с СД, нет. Представления о возможностях усиленной ДАТТ у такой категории больных основаны прежде всего на результатах изложенных выше крупных исследований. В них доля больных с СД настолько велика, что позволила представить результаты оценки ДАТТ у больных с ОКС и СД в виде отдельных публикаций. Так, в исследовании TRITON-TIMI 38 [32] главная конечная точка при использовании праcугрела регистрировалась реже, чем при использовании клопидогрела (12,2 и 17,0% соответственно; ОР 0,70; p
4662 больных в исследовании PLATO имели подтвержденный СД, 1036 получали инсулин. У больных СД при использовании тикагрелора (в сравнении с клопидогрелом) отмечалось снижение риска ишемических событий, сопоставимое со снижением риска в исследовании в целом и со снижением риска в подгруппе больных без СД. Снижался риск развития главной конечной точки (ОР 0,88; 95% ДИ 0,76–1,03), общей смертности (ОР 0,82; 95% ДИ 0,66–1,01), тромбоза стента (ОР 0,65; 95% ДИ 0,36–1,17). Достигалось это без увеличения риска крупных кровотечений. Преимущество тикагрелора сохранялось и в подгруппе больных, получавших инсулин. Несмотря на большую амплитуду снижения риска ишемических событий у больных с СД, получавших прасугрел (см. рисунок), говорить о преимуществе прасугрела перед тикагрелором на основании подобного сравнения неправомерно. Прямое сравнение фармакодинамических характеристик тикагрелора и прасугрела у больных с СД указывает на преимущество тикагрелора.
В проспективном слепом перекрестном исследовании участвовали 30 больных с ОКС и СД. Оценка реактивности тромбоцитов, проводимая с помощью VerifyNow, через 15 дней использования стандартных доз тикагрелора и прасугрела выявила лучшее подавление активности тромбоцитов на фоне применения тикагрелора (45,2 PRU [95% ДИ 27,4–63,1]) по сравнению с использованием прасугрела (80,8 PRU [95% ДИ 63,0–98,7]) (p = 0,001).
В другом исследовании 100 больных СД, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству в связи с ОКС, были рандомизированы на группу прасугрела (60 мг) и группу тикагрелора (180 мг) [34]. Оценка активности тромбоцитов через 6–18 часов после нагрузочной дозы с помощью метода VASP показала преимущество тикагрелора. При его использовании индекс VASP составил 17,3 ± 14,2, что оказалось существенно ниже (p = 0,009), чем на фоне применения прасугрела (27,7 ± 23,3%). Сохранение высокой активности тромбоцитов (VASP ≥ 50%) на фоне лечения отмечалось у 6% больных, получавших тикагрелор, и у 16% пациентов, принимавших прасугрел (p = 0,2).
Разумеется, клиническое значение фармакодинамических преимуществ тикагрелора перед прасугрелом у больных ОКС и СД может быть проверено только в крупном исследовании со сравнением частоты ишемических событий. Но проблема выбора второго антиагреганта в дополнение к АСК у больных ОКС и СД в России решена на другом уровне. Таким препаратом является тикагрелор, поскольку прасугрел в нашей стране отсутствует.
Заключение
Эволюция антитромбоцитарной терапии острых коронарных синдромов достигла уровня, при котором мерой целесообразности применения конкретного лекарственного средства становится его способность влиять на смертность. В настоящее время на вершине эволюции в составе двойной антитромбоцитарной терапии, обязательной для большинства больных, находится АСК в сочетании с тикагрелором. Каждый из них оказывает существенное влияние на смертность. Тикагрелор является препаратом первого выбора у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом.
Источник