Антифосфолипидный синдром в акушерстве реферат

ПАТОГЕНЕЗ

Недостаточно изучен и требует дальнейших исследований, поскольку АФА сами по себе настолько гетерогенны, что и механизмы их участия в развитии АФС крайне разнообразны. В основе феномена АФС лежит циркуляция антител IgG и IgM. Антитела класса G оказывают токсическое действие на эмбрион и желточный мешок, останавливая функционирование и рост. АФА не могут действовать непосредственно сами — нуждаются в кофакторах. Важнейший из них —  антиген β2-гликопротеин-1, связываясь с которым, антитела класса G образуют комплексы с высокой аффинностью к фосфолипидам клеточной мембраны, в т. ч. трофобласта, вызывая его прямое повреждение. Напротив, при инфекционных процессах АФА способны компоноваться с отрицательно заряженными фосфолипидами и вредить эмбриону даже без помощи кофакторов. При инфекции АФС иногда манифестирует впервые. Это послужило основой для разделения АФА на два основных типа — аутоиммунный и инфекционный.

Основные патологические механизмы воздействия АФА на беременность сводятся к следующему. Первый момент — влияние на процессы имплантации и ранние эмбрионические стадии. К 21-му дню после овуляции ворсины трофобласта уже достаточно васкуляризированы, и можно констатировать установление маточно-плацентарного кровотока. Именно с этого времени начинается активный контакт с плазмой матери, а значит, и с циркулирующими АФА. Максимально отрицательное влияние АФА оказывают на 5–6-й неделе беременности. В норме на ранних сроках плацентацию защищает аннексиновый щит, который образуется на ворсинах трофо­бласта на ранних сроках беременности. Аннексин V — белок, обладающий мощной антикоагулянтной активностью из-за высокого сродства с анионными фосфолипидами и способности вытеснять факторы свертываемости крови с поверхности фосфолипидных клеточных мембран, таким образом позволяя крови оставаться в сосудах ворсин жидкой. Антитела к аннексину V при участии антител к β2-гликопротеину повреждают этот защитный барьер. Растет прокоагулятивная активность мембран клеток эндотелия и трофобласта.

В местах слияния обнажаются отрицательно заряженные фосфолипиды, к ним устремляются естественные антикоагулянты — β2-гликопротеин и аннексин, однако АФА, связывая эти белки, нивелируют их антитромботический эффект. Важно знать, что АФА подавляют выработку трофобластом хорионического гонадотропина, поэтому пациентки страдают вторичной прогестероновой недостаточностью — требуется адекватная коррекция препаратами прогестерона с ранних сроков. Таким образом, АФА изменяют способность эмбриона к адгезии перед имплантацией, нарушают слияние синцития, снижают глубину инвазии трофобласта. 

Следующим ключевым фактором является тромбоз. Чтобы он развился, недостаточно только наличия АФА. Необходим внешний триггер (травма, инфекция, ишемия); он активирует иммунную систему, и, как следствие, на поверхности клеток идет экспозиция отрицательно заряженных фосфолипидов. 

Помимо этого, АФА активируют тромбоциты, ингибируют комплекс «гепарин — антитром­бин III», стимулируют апоптоз эндотелиоцитов и эмиссию связанных с мембраной частиц. Риск тромбозов повышен при выявлении ВА, а не АФА, при обнаружении Ig класса G, а не М. 

При АФС риск сосудистых тромбозов составляет 25–30%, а во время беременности достигает критических цифр. 

В присутствии АФА активируются клетки эндотелиальные, иммунной системы (моноциты, нейтрофилы) и комплемента, что позволило высказаться о воспалении как одном из механизмов развития АФС. 

Весомым представляется снижение уровня интерлейкина-3 у беременных с АФС. Интерлейкин-3 принадлежит к семейству лимфокинов и является активным фактором роста трофобласта, способствует имплантации и развитию плаценты, оказывает регуляторное действие на фибринолитические процессы в эндометрии (из-за активации урокиназы, превращающей плазминоген в плазмин). Аспирин — индуктор цитокинов, в частности интерлейкина-3, что частично объясняет его эффективность в малых дозах в лечении АФС. Наконец, АФА ингибируют пролиферацию путем подавления экспрессии гепарин-связывающего белка на трофобласте и индуцируют апо­птоз. 

Существуют новейшие данные о роли в развитии АФС ADAMTS-13 — плазменной репролизин-подобной металлопротеиназы, расщепляющей путем протеолиза мультимерные молекулы фактора Виллебранда. При высокой активности этого фермента наблюдается клиническая картина болезни Виллебранда. Существует около 100 мутаций, способных привести к дефициту ADAMTS-13. Тогда складывается клиническая картина тромботической тромбоцитопенической пурпуры и тромботической микроангиопатии, проявления которых характерны для тяжелого гестоза и HELLP-синдрома. Антикоагулянты в такой ситуации неэффективны, необходимо переливание свежезамороженной плазмы, богатой ADAMTS-13. Продукцию этого фермента стимулирует магний.

ДИАГНОСТИКА 

На XI международном конгрессе по АФС (2005) были пересмотрены сложившиеся в Саппоро (1999) критерии диагностики АФС. 

Новые классификационные критерии АФС (Сидней, 2006): 

Сосудистый тромбоз — один или более эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоза сосудов мелкого калибра любого органа и ткани. Тромботический эпизод в анамнезе может считаться клиническим критерием, если подтвержден диагностическими методами и других причин тромбоза нет. Поверхностные венозные тромбозы не включены в клинические критерии.

Патология беременности: 

Обнаружение ВА в плазме крови в двух и более случаях с интервалом в 12 недель.

Наличие изотипов антикардиолипиновых антител IgG и/или IgM в средних или высоких титрах (т. е. более 40 GPL либо MPL, или более 99-й перцентили) в сыворотке либо плазме в двух и более случаях, с интервалом не менее 12 недель. 

Наличие антител к β2-гли­копротеину изотипов IgG и/или IgM в титрах, превышающих 99-ю перцентиль в двух и более случаях с интервалом не менее 12 недель. Выявлять антикардиолипиновые антитела к 2-гликопротеину следует с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа.

ПОДГОТОВКА К БЕРЕМЕННОСТИ

Пациенток с привычным невынашиванием и АФС готовят к беременности в два этапа. На первом контролируют параметры гемостазиограммы и повторно определяют ВА, АФА, санируют очаги инфекции. Второй этап предполагает эфферентные методы терапии, использование антиагрегантов или антикоагулянтов.

Прегравидарная подготовка в фертильном цикле:

При нормализации показателей гемостазиограммы и кровотока в маточных артериях пациентка может беременеть, продолжая лечение вплоть до родов. Основной принцип — раннее начало врачебного воздействия до формирования фетоплацентарного комплекса.

ТЕРАПИЯ

Золотым стандартом считается применение низкомолекулярных (НМГ) и нефракционированных гепаринов (НФГ) в профилактических и лечебных дозах, аспирина в низких дозах. Глюкокортикоидные препараты сейчас не применяются, поскольку их прием чреват осложнениями (среди них —  гестационный сахарный диабет).

Тактика ведения беременности.

АФС без тромбозов в анамнезе, проявляющийся только невынашиванием беременности в ранних сроках: низкие дозы аспирина (НДА) 75 мг в сутки либо НДА + НФГ или НМГ в профилактических дозах. НФГ по 5 000–7 000 каждые 12 часов. НМГ — эноксапарин натрия 0,4 мг каждые 24 часа.

АФС без предшествующих тромбозов, но осложненный неразвивающимися беременностями в сроке более 10 недель или антенатальной гибелью плода, преждевременными родами в результате тяжелого гестоза или декомпенсированной плацентарной недостаточности: НДА + НФГ или НМГ. НФГ 7 500–10 000 каждые 12 часов в первом триместре с увеличением дозы до 10 000 каждые 12 или 8 часов во втором и третьем триместрах. НМГ — в профилактических дозах.

АФС в сочетании с осложненным тромботическим анамнезом и потерями беременности на любом сроке: лечение начинается на этапе прегравидарной подготовки в комплексе с гестагенами, фолиевой кислотой, витаминами группы В, магнием, омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами. НДА + НФГ или НМГ. НФГ — терапевтические дозы (те, которые удлиняют АЧТВ в 1,5 раза): 7 500–10 000 каждые 8 или 12 часов. НМГ в терапевтических дозах (при возможности лабораторного контроля терапевтической считать дозу, которая выводит анти- Ха-активность на уровень 0,6–1,0).

Дозы препаратов представлены в клинических рекомендациях по профилактике тромбоэмболических осложнений (Москва, 2014).

В некоторых случаях может понадобиться увеличение стандартных доз в зависимости от показателей гемостазиограммы. Тактика эффективна в 70% случаев. Если стандартный подход не дает результата, рекомендован плазмаферез для удаления АФА. С целью улучшения первой и второй волны инвазии трофобласта назначают гестагены до 20-й недели. Глюкокортикоиды используются только при наличии вторичного АФС на фоне ревматологических заболеваний; пациенток также наблюдает ревматолог. 

Прекращение лечения продиктовано родами, эпидуральной анестезией, кесаревым сечением, т. е. риском кровотечений. При плановом кесаревом сечении НМГ отменяются за 24 часа до операции. При самопроизвольных родах лечение продолжается вплоть до их начала, но при этом противопоказана эпидуральная анестезия (она возможна, если с момента отмены НМГ прошло 8–10 часов). 

Ассоциации анестезиологов рекомендуют переводить пациенток с АФС на НФГ с 37-й недели. При эпидуральной анестезии НМГ могут быть назначены не ранее чем через 4 часа после извлечения катетера для нейроаксиальной аналгезии. Следует помнить, что антиагреганты циркулируют в крови 7–10 дней, сохраняя геморрагический риск, поэтому отменять их следует на 37-й неделе. 

При назначении НМГ и антиагрегантов стоит учитывать прием других препаратов, потенцирующих их действие (спазмолитики, сульфат магния). 

Возобновление лечения возможно через 12 часов, при высоком риске — спустя 6 часов. У пациенток с диагностированным АФС лечение должно длиться 1,5 месяца после родов. 

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА НЕКОТОРЫХ НМГ

Эноксапарин (клексан). Высокая биодоступность (более 95%) и скорость всасывания (2,35 ч), высокая активность в отношении Ха-фактора (3,9), длинный период полувыведения (4,1–4,5 ч). 

Надропарин (фраксипарин). Менее активный по сравнению с клексаном, биодоступность — 90%, скорость всасывания — 

3,6 ч, период полувыведения — 3,7 ч, активность в отношении Ха-фактора — 3,5. 

Дальтепарин (фрагмин). По всем пунктам значительно уступает первым двум препаратам, но в аннотации указано, что разрешен в первом триместре беременности. 

Изучение проблемы АФС не­уклонно движется вперед, а значит, лечение и профилактика будут совершенствоваться.