Антифосфолипидный синдром при невынашивании диагностика

Информация для пациентов
Информация для пациентов об антифосфолипидном синдроме

Д.м.н. Татьяна Михайловна Решетняк
Институт ревматологии РАМН, Москва

Ко мне на поликлинический прием пришла женщина 35 лет. Она не предъявляла жалоб по поводу своего здоровья. Основная ее проблема была связана с внутриутробной гибелью плода во время предыдущих трех беременностей, и она искала причины этого и возможность вынашивания беременности в будущем. До посещения ревматолога у женщины были исключены заболевания органов мочеполовой системы, хронические инфекции, которые могут быть причиной внутриутробной гибели плода при беременности. Лабораторные исследования, включавшие общий анализ крови, мочи, биохимические исследования крови, проведенные накануне визита, а также предыдущие, не отличались от нормальных показателей. Казалось бы, она здорова. Лишь одна деталь смущала врачей:
во время первой беременности (в двадцатилетнем возрасте) у женщины при обследовании в женской консультации была выявлена положительная реакция Вассермана. Реакция Вассермана — проверочный тест для выявления сифилиса. Женщина перенесла эмоциональный стресс, так как без явных причин для подозрения на сифилис была вынуждена обследоваться в кожно-венерологическом диспансере. При более широком исследовании крови больной, а именно, в реакции иммобилизации с бледными трепонемами (возбудителями сифилиса), было выяснено, что сифилисом женщина не больна, а реакция Вассермана является ложноположительной. Но диагностические поиски по выяснению причины этого феномена тогда не были предприняты. Беременность окончилась выкидышем на сроке 10 недель. Через шесть месяцев после выкидыша у женщины был тромбофлебит глубоких вен ног, по поводу которого лечилась у сосудистого хирурга, в последующем тромбофлебит обострялся 1 -2 раза в год. Вторая беременность (в 24 года) также закончилась внутриутробной гибелью плода в 22 недели. Во время беременности был эпизод обострения тромбофлебита. После второй беременности в течение года отмечалось снижение гемоглобина и снижение количества тромбоцитов. Состояние улучшилось без какого-либо лечения. В 29 лет третья беременность также окончилась внутриутробной гибелью плода. Слабость, обострение тромбофлебита, появление мигренеподобных головных болей было расценено как последствия стрессовой ситуации.

Каким же заболеванием страдает наша пациентка, которая на момент приема выглядела совершенно здоровой? Диагноз антифосфолипидного синдрома в данном случае не вызывал у меня сомнения. У этой женщины имелся полный набор симптомов, позволивших мне прийти к такому заключению — акушерская патология, то есть привычное невынашивание беременности, кроме того, у нее в крови уже в самом начале (в 20 лет) были выявлены антитела, которые были причиной ложноположительной реакции Вассермана. Именно они являются лабораторными маркерами антифосфолипидного синдрома (АФС). Нужно отметить, что у нашей пациентки мы столкнулись с относительно «благоприятным» вариантом развития и течения АФС.

Что такое антифосфолипидный синдром?

Антифосфолипидный синдром (АФС) относится к аутоиммунным заболеваниям и клинически проявляется тромбозами или повышенным свертыванием крови в сосудах любого калибра — от мелких до крупных — это артерии и вены любого органа, а также (редко) самого крупного сосуда организма — аорты. Из-за возможности тромбоза сосуда любого органа клиническая симптоматика очень разнообразна. По правилам диагностики, принятым в международной практике, диагноз АФС устанавливается при развитии двух клинических проявлений. Первый — это тромбоз, артериальный или венозный, который обязательно должен быть подтвержден специальными методами исследования. Вторым кардинальным признаком АФС является повторные случаи потери беременности. На ранних сроках — это выкидыши, в более поздних сроках беременности — внутриутробная гибель плода. Подобная акушерская патология может встречаться при различных заболеваниях, таких, как инфекционные и воспалительные болезни. Важно подчеркнуть, что акушерская патология, связанная с АФС, имеет свои особенности, которые были изучены специалистами и сформулированы следующим образом. Характерным для АФС является один или более случаев внутриутробной гибели нормального плода после 10 недель беременности, а также три или более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 недель беременности (исключение — анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, материнские или отцовские хромосомные нарушения). Типичным считается также один (или более) случай преждевременных родов нормального плода до 34 недель беременности из-за выраженной преэклампсии или эклампсии (токсикоз второй половины беременности с подъемом артериального давления, выявления белка в общем анализе мочи). Однако и при характерных клинических проявлениях диагноз обязательно должен быть подтвержден обнаружением в крови антифосфолипидных антител.

Акушерская патология также является следствием тромбозов сосудов плаценты. Распознавание АФС позволило объяснить многие случаи так называемой «тромботической болезни». Выше нами приведено описание случая развития АФС, характерного для молодой женщины. Этот синдром может иметь место и у мужчин. У мужчин среди первых проявлений АФС может быть инфаркт любого органа (сердца, почек, мозга) или тромбофлебит глубоких вен ног.

Что такое антифосфолипидные антитела?

При аутоиммуных заболеваниях по неизвестным пока причинам организм начинает вырабатывать особые белки — их называют антитела — к собственным тканям организма и их компонентам. Возникший процесс аутоагрессии сопровождается повреждением собственных клеток и тканей. В зависимости от методов определения исторически аФЛ разделены на 3 группы. К первой группе относят антитела, выявляемые в ложно-положительной реакции на сифилис — реакции Вассермана (ЛПРВ), ко второй — определяемые с помощью радиоиммунного или иммуноферментного метода (ИФМ) с использованием иммобилизованного на твердой фазе кардиолипина, реже других фосфолипидов, и к третьей группе — антитела, обнаруживаемые с помощью фосфолипид-зависимых функциональных тестов свертывания крови — волчаночный антикоагулянт (ВА). Эти антитела реагируют с белково-фосфолипидными комплексами разных клеток организма. Фосфолипиды представляют собой разновидность жировой молекулы и являются составной частью нормальной клеточной мембраны.

Здесь хотелось бы отдельно остановиться на реакции Вассермана. В ходе эпидемиологических исследований было обнаружено, что положительная серологическая реакция Вассермана может наблюдаться и в отсутствии сифилитической инфекции. В 1952 году американские ученые (J.E Moore. и C.F. Mohr) первыми использовали термин «ложноположительная» реакция на сифилис для пациентов, у которых был положителен иммунологический тест на сифилис и отрицательная биологическая реакция (тест иммобилизации бледных трепонем). Эти авторы ввели также понятие о двух типах ложноположительных реакций на сифилис:

• «острая» — временно положительная реакция, которая появляется в процессе или после инфекционного процесса (не сифилитического) и исчезает через дни, недели или месяцы (обычно меньше шести) после болезни,

• «хроническая» — может быть положительной более шести месяцев, годы или всю жизнь.

Последний вариант часто выявляется при неопластических и аутоиммунных процессах. Тогда же было отмечено, что ЛПРВ особенно часто наблюдается у больных системной красной волчанкой и другими аутоиммунными ревматическими заболеваниями.

Волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела — представители семейства антифосфолипидных антител, но они не тождественны. Это значит, что некоторые лица могут иметь одни из названных антител и не иметь других или, наоборот, могут быть положительным по обоим видам. Реже в практике определяются еще другие разновидности из семейства антифосфолипидных антител. Для достоверного диагноза АФС необходимо двукратное подтверждение в крови аФЛ с промежутком времени не менее 6 недель . Следует знать, что эти антитела могут обнаруживаться при целом ряде заболеваний — некоторых инфекциях и онкологических процессах, а также могут быть вызваны приемом некоторых лекарств. Только врач может решить вопрос о диагнозе и необходимости проведения лечебных мероприятий.

Как часто выявляются антифосфолипидные антитела?

Антифосфолипидные антитела в крови могут выявляться эпизодически. Не одинаковые результаты определения антифосфолипидных антител у одного и того же больного могут зависеть от применяемых методов и реактивов. Эти антитела выявляются и у лиц без каких-либо признаков системной красной волчанки. Например, у 2% молодых женщин без признаков какого-либо заболевания в крови могут выявляться антифосфолипидные антитела. Впервые эти антитела были выявлены при системной красной волчанке (подробнее об этом заболевании написано в нашем пособии для больных), отсюда и название волчаночного антикоагулянта. Но совсем не обязательно, что обнаружение антифосфолипидных антител свидетельствует о диагнозе системной красной волчанки. Результаты большинства исследований свидетельствуют, что более 50% лиц с этими антителами не имеют системную красную волчанку. Остается не ясной причина появления в организме этих антител.

Почему важно определять антифосфолипидные антитела?

Доказано, что наличие в крови этих антител увеличивает риск развития троботических осложнений. Так, появление этих антител характерно для больных системной красной волчанкой с тромботическими осложнениями, такими как инсульты, инфаркт миокарда, тромбофлебиты, кожные язвы. Чаще антифосфолипидные антитела выявляются у женщин, которые имели выкидыши — как с системной красной волчанкой, так и без нее. Сочетание тромботических осложнений, повторных случаев потери беременности, низкого количества тромбоцитов в периферической крови с антифосфолипидными антителами именуется АФС. Когда АФС выявляется на фоне других заболеваний, чаще всего при системных аутоиммунных заболеваниях, речь идет о вторичном варианте АФС. Но часто в процессе исследования у больных с проявлениями АФС отсутствуют признаки других болезней в этом случае диагностируется первичный АФС. Известны случаи начала заболевания с признаков АФС при системных заболеваниях соединительной ткани, поэтому больные с первичным вариантом АФС должны наблюдаться не только с целью профилактики тромботических осложнений, но и в плане контроля развития других заболеваний. При неизвестных причинах тромботических осложнений, будь это инсульт или инфаркт миокарда, или тромбозы любой другой локализации у лиц молодого возраста, а также у женщин при повторных выкидышах, важно провести исследование антифосфолипидных антител.

Антифосфолипидные антитела, как считают, вмешиваются в нормальную функцию сосудов, вызывая неравномерное утолщение стенки сосуда (называемое «васкулопатией») и являясь причиной повышенного свертывания крови (тромбозов). Эти изменения в сосудах могут затем приводить к таким осложнениям как инсульт, инфаркт миокарда или других органов и выкидышам, чаще из-за тромбоза сосудов плаценты.

Какой метод или какие разновидности антифосфолипидных антител необходимо исследовать?

Для выявления в крови волчаночного антикоагулянта используются тесты свертывания крови:

• каолиновое время свертывания

• активированное частичное тромбопластиновое время

• тесты свертывания крови с добавлением различных змеиных ядов чаще всего яда гадюки и др.

Наличие удлинения времени свертывания в названных тестах требует проведения дальнейшего исследования крови — это подтверждение сохранения удлинения времени свертывания крови при добавлении нормальной донорской плазмы в эквивалентном объеме. Подтверждающими тестами считаются корригирующие, когда отмечается укорочение времени свертывания в названных тестах при добавлении фосфолипидов.

Антикардиолипиновые антитела измеряются в крови иммуноферментным методом. Имеется несколько изотипов этих антител: иммуноглобулины А, M, G. Можно измерять уровень суммарных этих антител или каждый изотип отдельно. Именно изотип G наиболее часто связан с тромботическими осложнениями. По нашим данным начало заболевания у молодых женщин, имевших проблемы с вынашиванием беременности, в 20% случаев начиналось с выявления положительной реакции Вассермана. При дополнительном обследовании эта реакция была ложноположительной.

Так как антифосфолипидные антитела могут исчезать и появляться, как часто следует их определять?

Нет ни каких рекомендаций по частоте исследования этих антител. Однако для подтверждения диагноза АФС необходимо обнаружение антител не менее двух раз с промежутком времени 6 недель. Конечно, имеет значение уровень позитивности, так как чем он выше, тем чаще развитие осложнений, но это отмечено ни всеми исследователями. Считается, сам факт наличия антифосфолипидных антител в крови является главным фактором риска тромбозов.

Какова терапия антифосфолипидного синдрома?

Наличие антифосфолипидных антител в крови больных системной красной волчанкой может быть связано с активностью основного заболевания, соответственно необходимо соответствующее лечение по поводу этого заболевания. Положительные тесты на антифосфолипидные антитела у лиц без какого-либо заболевания, при отсутствии других проявлений АФС требуют динамического наблюдения. При сохранении высоких уровней антикардиолипиновых антител или волчаночного антикоагулянта показано профилактическое лечение низкими дозами аспирина. При наличии у больного случаев тромбозов показан прием препаратов «разжижающих» кровь, чаще всего это непрямые антикоагулянты — кумарины (варфарин) и/или аспирин.

Каков успех терапии лиц, имевших тромбозы, связанные с антифосфолипидными антителами?

У части больных, несмотря на терапию аспирином, отмечались повторные тромботические осложнения, поэтому к лечению добавлялись другие лекарственные препараты (обычно варфарин). Но у некоторых лиц даже при лечении варфарином и аспирином тромбозы могли повторяться. В этих случаях, наряду с исследованием антифосфолипидных антител, у больных исключались другие факторы риска тромбозов. В первую очередь исключались генетические причины. Кровь исследовалась на наличие мутаций свертывающих факторов крови ( V и II факторов), а также определялся уровень гомоцистеина. Это аминокислота, при избытке которой также отмечаются артериальные тромбозы (из-за преждевременного развития атеросклероза). Избыток гомоцистеина может быть связан и с мутацией ферментов, ответственных за метаболизм этой аминокислоты. В зависимости от результатов исследований больные получали дифференцированное лечение — прямые антикоагулянты или, при гипергомоцистеинемии, к аспирину добавляются фолиевая кислота и витамины группы В.

Отличается ли терапия антифосфолипидного синдрома при беременности?

У женщины, которые имели ранее выкидыши или внутриутробную гибель плода, беременность должна быть планируемой. При наступлении беременности в ранние сроки назначаются прямые антикоагулянты на длительное время, возможно до родов. Подобные женщины требуют тщательного регулярного наблюдения: ультразвуковое исследование плода, контроль за свертыванием крови и иммунологическими показателями. Некоторым беременным с антифосфолипидными антителами при отсутствии ранее выкидышей и тромбозов достаточно назначение невысоких доз аспирина (тромбо АСС или кардио магнил).

Особого рассмотрения заслуживает прием непрямых антикоагулянтов (варфарина или фенилина) во время беременности. Непрямые антикоагулянты проникают через плаценту и, тем самым, могут приводить к эмбриопатии, поражениям центральной нервной системы, кровоизлияниям плода или внутриутробной гибели плода. Случаи варфариновой эмбриопатии наиболее часто развиваются на 6-12 недели беременности, однако различная патология и гибель плода могут развиваться в течение всей беременности, поэтому непрямые антикоагулянты должны быть отменены при выявлении беременности. Варфариновый синдром плода (различные дефекты развития плода) регистрируется почти в 25% случаев применения препарата в 1-м триместре беременности. Содержание производных кумарина (варфарина) в грудном молоке незначительное. Поэтому женщины, нуждающиеся в проведении антикоагулянтной терапии, могут продолжить ее в послеродовом периоде и не имеют противопоказаний для грудного вскармливания.

В данной статье я привела часть вопросов, которые часто задают больные.

И еще интересная статья на эту тему: https://www.hemostas.ru/society/publications/p4.shtml