Антиагреганты при остром коронарном синдроме

С целью повышения эффективности оказания медицинской помощи при неотложных состояниях в практику широко внедряются научно-обоснованные методы диагностики и лечения, представленные в клинических рекомендациях.

Такой подход позволяет не только повысить качество оказания помощи, но и обеспечить преемственность на отдельных этапах лечения пациента — от доврачебной помощи до выполнения высокотехнологичных методов лечения.

Одним из первых документов, регламентирующих проведение лечебных мероприятий от первого контакта с пациентом до специализированного стационарного лечения, стали стандарты оказания помощи пострадавшему с остановкой сердца Американской ассоциации кардиологов. Эти алгоритмы хорошо известны и в нашей стране, благодаря включению основ реанимационных мероприятий в университетские и постдипломные программы обучения.

В настоящее время особенную актуальность приобрели алгоритмы оказания помощи пациентам с острым коронарным синдромом. В данной статье представлен ряд основных положений, по назначению антиагрегантов для перорального приема при ведении пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, соответствующих пересмотренным в 2011 году клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) показана всем больным с ОКС без элевации сегмента ST. Начальная (первая) доза аспирина составляет 150-300 мг, в последующем показан прием 75-100 мг препарата в сутки неограниченно долго при отсутствии противопоказаний (рекомендации класса I, степень научной обоснованности А).

Подчеркивается, что одновременный постоянный прием аспирина с нестероидными противовоспалительными препаратами (селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 и неселективными нестероидными противовоспалительными средствами) не рекомендуется (рекомендация класса III, степень доказательности С).

На фоне лечения аспирином показана терапия препаратами, воздействующими на другие механизмы активизации и агрегации тромбоцитов. К препаратам, рекомендуемым для приема в качестве «второго» антиагреганта, относятся ингибиторы P2Y12 рецепторов тромбоцитов (антагонисты аденозиндифосфата).

Эти препараты препятствуют формированию связи аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов, относящимися к классу P2Y12. В текущие клинические рекомендации включены три препарата из этой группы: клопидогрел, тикагрелор, прасугрел.

Пациентам с ОКС антагонисты АДФ следует назначать как можно раньше в качестве комбинированной терапии с аспирином (двойная антитромбоцитарная терапия) на срок до 12 месяцев, при отсутствии противопоказаний, в частности, высокого риска развития кровотечений (класс рекомендаций I, степень научной доказательности А).

Зачастую при назначении двойной терапии антиагрегантами возникает необходимость в терапии ингибиторами протонной помпы с целью снижения риска развития желудочно-кишечных кровотечений. Однако по данным оценки эффективности клопидогреля ex vivo, ингибиторы протонной помпы, в особенности омепразол, снижают способность клопидогрела подавлять агрегацию тромбоцитов.

Вместе с тем доказано, что назначение омепразола снижает риск развития желудочно-кишечных кровотечений у больных, принимающих антиагреганты. В связи с этим всем пациентам с желудочно-кишечными кровотечениями и язвенной болезнью желудка в анамнезе, принимающим двойную антитромбоцитарную терапию, рекомендуется назначать ингибиторы протонной помпы, при этом следует избегать назначения омепразола (класс рекомендаций I, степень доказательности А).

Назначение ингибиторов протонной помпы целесообразно и пациентам, имеющим другие факторы риска развития кровотечения: инфицированность Helicobacter pylori, возраст старше 65 лет, при одновременном назначении антикоагулянтов и стероидов.

Прием двойной терапии антиагрегантами должен быть непрерывным. Установлено, что отмена двойной антитромбоцитарной терапии вскоре после чрескожного коронарного вмешательства может привести к подострому стенозу стента и значительно ухудшить прогноз с увеличением риска смерти до 15-45% в течение месяца.

Таким образом, согласно клиническим рекомендациям, при необходимости пересмотра проводимого лечения в период приема двойной терапии антиагрегантами (первые 12 месяцев от момента развития ОКС) длительная или полная отмена ингибиторов P2Y12 крайне нежелательна, если нет явных клинических показаний к прекращению лечения (класс рекомендации I, степень научной доказательности С).

Подчеркивается, что при планировании аортокоронарного шунтирования рекомендуется отмена препарата за 5-7 дней до проведения оперативного вмешательства. Однако отмена препаратов у больных, принадлежащих к группе высокого ишемического риска (например, при затянувшихся эпизодах ангинозных болей, при стенозе общего ствола левой коронарной артерии или выраженном проксимальном многососудистом поражении), может привести к значительному ухудшению прогноза, поэтому в ряде случаев отменять двойную антитромбоцитарную терапию не следует, но в ходе хирургического вмешательства факт приема антиагрегантов должен учитываться.

При лечении таких больных важно также учитывать риск развития кровотечения, если он очень высок — отмена препарата все же показана, но за 3-5 дней до проведения хирургического лечения.

Таким образом, перед плановым проведением крупных хирургических вмешательств (включая аортокоронарное вмешательство) рекомендуется рассмотреть целесообразность отмены тикагрелора/клопидогрела за 5 дней до проведения оперативного вмешательства, а прасугрела — за 7 дней, исключение составляют случаи с высоким риском развития осложнений ишемии миокарда (класс IIа, степень доказательности С).

Рекомендуется рассмотреть возможность возобновления приема тикагрелора или клопидогрела после проведения АКШ сразу, как только это будет возможно (класс IIа, степень доказательности В).

Ведение пациентов, принимающих двойную терапию антиагрегантами, нуждающихся в хирургическом лечении, должно осуществляться при совместном участии врачей-кардиологов, анестезиологов, гематологов и хирургов для более точного и индивидуального определения риска развития кровотечения, оценки ишемического риска и анализа необходимости неотложного проведения хирургического лечения.

В обновленных клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов также представлены данные, подтверждающие преимущества новых антагонистов аденозиндифосфата — тикагрелора и прасугреля.

Тикагрелор (брилинта). В основе механизма действия тикагрелора лежит образование обратимой связи с тромбоцитарным рецептором P2Y12 К аденозиндифосфату. В отличие от прасугрела и клопидогрела выраженность подавления агрегации тромбоцитов тикагрелором в большей степени зависит от уровня содержания самого тикагрелора в плазме крови и в меньшей степени — от концентрации его метаболита.

Эффект препарата наступает быстрее (через 30 мин от момента приема препарата), чем эффект клопидогрела (через 2-4 часа от начала терапии), при этом случаев генетически обусловленной «резистентности» к препарату не зарегистрировано. Продолжительность действия тикагрелора составляет 3-4 дня, в отличие от 3-10 дней при лечении клопидогрелом.

По результатам рандомизированного контролированного испытания PLATO показано, что тикагрелор достоверно эффективнее, чем клопидогрел, снижает риск смерти от сердечно-сосудистых причин (4,0% случаев в группе тикагрелора в отличие от группы больных, получавших клопидогрел, — 5,1%) и риск явного тромбоза стента (1,3% случаев в группе тикагрелора против 1,9% в группе клопидогрела).

В исследование были включены больные с ОКС без подъема сегмента ST, принадлежавшие к группе среднего и высокого риска развития осложнений ишемии миокарда, независимо от того, какая тактика лечения планировалась (хирургическая реваскуляризация или консервативное лечение).

Результаты исследования PLATO подтверждают профиль клинической безопасности, полученный на основании предшествующих исследований тикагрелора. Между тикагрелором и клопидогрелом отсутствовали различия в частоте больших кровотечений по критериям PLATO — основной конечной точке безопасности. Однако в группе, получавшей лечение тикагрелором, риск больших кровотечений, не связанных с операцией аортокоронарного шунтирования, и риск малых кровотечений был достоверно выше, при этом риск фатальных кровотечений осложнений не различался.

Подчеркивается, что достаточно часто на фоне лечения тикагрелором развиваются побочные эффекты, не характерные для других препаратов, принадлежащих к этой группе. Приблизительно в 14% случаев в течение первой недели лечения пациентов беспокоила одышка, как правило, не требующая отмены препарата.

В ряде случаев при суточном мониторировании ЭКГ регистрировалось увеличение количества пауз в сердечных сокращениях. В связи с этим больным с повышенным риском брадикардии (например, пациентам с синдромом слабости синусного узла без кардиостимулятора, с АВ-блокадой II-III степени, обмороками, связанными с брадикардией) препарат следует назначать с осторожностью. У некоторых больных было выявлено бессимптомное увеличение уровня мочевой кислоты.

Согласно клиническим рекомендациям тикагрелор (180 мг в стартовой нагрузочной дозе с последующим приемом препарата в дозе 90 мг 2 раза в сутки) рекомендуется всем больным со средним и высоким ишемическим риском (например, с повышенным уровнем тропонина), независимо от первоначальной стратегии лечения. Если пациент принимает клопидогрел, показаны отмена этого препарата и назначение тикагрелора (класс рекомендации I, степень научной доказательности В).

Прасугрел (эффиент) по сравнению с клопидогрелом также значительно быстрее подавляет агрегацию тромбоцитов, эффект наступает через 30 минут от начала терапии и длится 5-10 дней. Действие прасугрела не зависит от ряда генетических особенностей, ответственных за межиндивидуальную вариабельность эффективности клопидогрела. В связи с этим эффект прасугрела более предсказуем.

По данным рандомизированного контролированного испытания TRITON-TIMI, прасугрел достоверно эффективнее, чем клопидогрел, снижает риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) — в группе прасугрела 7,1% пациентов перенесли ОИМ, а в группе клопидогрела — 9,2%. Риск тромбоза стента также ниже в группе пациентов, получавших прасугрел, чем в группе пациентов, получавших клопидогрел (1,1% против 2,4%).

В исследование были включены пациенты с ОКС среднего и высокого ишемического риска, которым планировалось проведение чрескожного коронарного вмешательства.

Вместе с тем в группе прасугрела было обнаружено увеличение риска кровотечений угрожающих жизни (1,4% по сравнению с 0,9% в группе клопидогрела) и фатальных кровотечений (0,4% в группе прасугрела против 0,1% в группе клопидогрела).

Сравнительный анализ эффективности препарата в подгруппах больных с различными сопутствующими заболеваниями показал, что у больных с сахарным диабетом лечение прасугрелом имеет явные преимущества.

Вместе с тем назначение препарата больным, перенесшим острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), и лицам в возрасте 75 лет и старше, а также пациентам с массой тела менее 60 кг сопряжено с повышенным риском кровотечения. Среди побочных эффектов прасугрела отмечены случаи развития тромбоцитопении и нейтропении.

Согласно клиническим рекомендациям (класс I, уровень доказательности В) прасугрел (в нагрузочной дозе 60 мг, с последующим приемом 10 мг в день) рекомендуется назначать пациентам, не принимавшим до этого других ингибиторов тромбоцитарных рецепторов P2Y12 (особенно лицам с сахарным диабетом), у которых особенности анатомического строения коронарных артерий уже исследованы и которым планируется проведение чрескожного коронарного вмешательства.

Препарат не назначают в тех случаях, когда риск развития угрожающего жизни кровотечения расценивается как высокий, или имеются другие противопоказания.

Клопидогрел (плавикс) в нагрузочной дозе 300 мг с последующим приемом 75 мг в сутки, в соответствии с текущими рекомендациями Европейского общества кардиологов назначают только в тех случаях, когда назначение прасугрела и тикагрелора невозможно (класс рекомендации I, уровень доказательности А).

Это связано с тем, что достаточно большой объем полученных научных данных свидетельствует о существовании генетически детерминированной резистентности к лечению клопидогрелом, которая довольно широко распространена.

В отдельных случаях для коррекции терапии клопидогрелом целесообразно генотипирование и/или анализ степени подавления способности тромбоцитов к агрегации на фоне лечения этим препаратом (класс рекомендации IIb, уровень доказательности В).

С целью оценки эффективности клопидогрела препарат назначали и в увеличенной дозе (600 мг — нагрузочная доза, затем 150 мг в течение недели и 75 мг в дальнейшем). Коронароангиография с целью определения показаний к чрескожному коронарному вмешательству проводилась в течение первых 72 часов.

В подгруппе пациентов, которым вмешательство было выполнено, эффективность клопидогрела в увеличенной дозе была выше, чем в группе больных, принимавших клопидогрел в стандартной дозе. По результатам оценки суммарного риска смерти от сердечно-сосудистых причин, развития инфаркта или инсульта при использовании клопидогрела в повышенной дозе он составил 3,9% против 4,5% у больных, получавших клопидогрел в стандартной дозе (р=0,039).

В связи с этим клопидогрел в дозе 600 мг (или дополнительно 300 мг во время проведения чрескожного коронарного вмешательства после получения стартовой терапии клопидогрелем в дозе 300 мг) рекомендуется в тех случаях, когда планируется проведение хирургической реваскуляризации миокарда, а тикагрелор или прасугрел не могут быть назначены (класс рекомендаций I, уровень доказательности В).

Рутинное повышение поддерживающей дозы клопидогрела не рекомендуется, однако в отдельных случаях может применяться (класс рекомендаций IIb, степень доказательности В). Более высокая поддерживающая доза клопидогрела (150 мг в сутки) на первые 7 дней с последующим приемом препарата в обычной дозе (75 мг в сутки) рекомендуется пациентам, которым проводится ЧКВ при условии отсутствия повышенного риска кровотечения (класс рекомендаций IIа, степень научной доказательности В).

Таким образом, в настоящее время при ведении пациентов с ОКС без подъема сегмента ST рекомендуется более интенсивное лечение антиагрегантами. Предусматривается непрерывная комбинированная терапия аспирином и ингибиторами P2Y12 (предпочтительнее тикагрелор или прасугрел) на срок до 12 месяцев. При необходимости пересмотра терапии в этот период сроки отмены антиагрегантов следует рассматривать в индивидуальном порядке.

Е.В. Фролова, Т.А. Дубикайтис

2012 г.