Антиагрегантная терапия при метаболическом синдроме

Уже в середине XX века было отмечено, что сочетание различных факторов риска сосудистых заболеваний приводит к потенцированию их действия и многократно увеличивает вероятность развития инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой деменции. В течение последующих нескольких десятилетий сформировалось представление о синдромокомплексе, включающем в себя нарушения обмена сахара, липидов, мочевой кислоты и артериальную гипертонию, при котором отмечается наиболее быстрое и злокачественное прогрессирование сосудистой патологии [2]. Предлагались различные варианты названия такого состояния – метаболический трисиндром [6], синдром изобилия [13], смертельный квартет [11] и др. В конце концов в медицине утвердилась гипотеза G. Reaven, который предложил термин «метаболический синдром Х», объединив этим значением инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, гипертриглицеридемию и артериальную гипертензию [14].
В настоящее время существует несколько классификаций, предложенных различными авторитетными медицинскими организациями, для верификации диагноза метаболический синдром (МС). Одной из наиболее распространенных и простых применяемых клиницистами является ATP III (Adult Treatment Panel III) (табл. 1). По этой классификации МС ставится при сочетании 3 и более факторов [8].
Патогенетически хронические цереброваскулярные заболевания (ХЦВЗ) являются закономерным следствием метаболических нарушений, в основе которых при МС лежит гиперинсулинемия, приводящая к развитию атеросклероза, нарушениям реологических и коагуляционных свойств крови и артериальной гипертонии. Данная триада патологических изменений вызывает нарушение церебрального кровотока и приводит к формированию соответствующей клинической картины цереброваскулярной патологии. Патогенетические механизмы метаболического синдрома реализуются на клеточно–молекулярном уровне и затрагивают в первую очередь эндокринную систему и систему крови, то есть системы, одной из функций которых является управление и регуляция деятельности других органов. Поэтому с проблемой метаболического синдрома вынуждены сталкиваться врачи самых разных специальностей – кардиологи, неврологи, эндокринологи, даже хирурги и многие другие. Все это является стимулом, побуждающим исследователей активно заниматься поиском наиболее эффективных медикаментозных схем коррекции нарушений, вызванных МС.
В нашей работе мы старались выявить возможность медикаментозного влияния на гемореологические и гемостатические показатели у больных хронической цереброваскулярной патологией с МС и оценить взаимосвязь между коррекцией этих показателей и клиническими проявлениями заболевания.
Материалы и методы
Было обследовано 64 больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями, из которых 18 человек (28%) перенесли острое нарушение мозгового кровообращения (НМК), 6 пациентов (9%) страдали транзиторными ишемическими атаками (ТИА) и 40 больных (63%) имели дисциркуляторную энцефалопатию (ДЭП) I–II ст (рис. 1). Обследование проводилось при поступлении и на 14–е сутки пребывания в стационаре, после проведенного курса антиагрегантной терапии. Учитывая гемореологические и гемостатические нарушения при МС, в которых не последнюю роль играют изменения характеристик эритроцитов [1], нами было принято решение использовать в качестве антиагрегантной терапии Трентал (пентоксифиллин), обладающий выраженным антиагрегантным действием в отношении эритроцитов. Его антитромботическое действие обусловлено прежде всего увеличением содержания внутриклеточного цАМФ тромбоцитов и гладкомышечных клеток эндотелия сосудистой стенки. Однако это отнюдь не главное и единственное свойство препарата. Kiesewetter H., Jung F. было показано увеличение деформируемости (эластичности) эритроцитов [12], Dettelbach H.R., Aviado D.M. продемонстрировали уменьшение их агрегационной активности, уменьшение вязкости и улучшение текучести крови на фоне введения Трентала [7]. Вызываемое препаратом изменение пластичности клеточной мембраны эритроцитов обусловливает их лучшее проникновение в сосуды с уменьшенным просветом, приводя к повышению концентрации кислорода в тканях [5]. Препарат угнетает вазоконстрикцию в микроциркуляторном русле, способствует уменьшению уровня фибрина плазмы, стимулирует фибринолиз. В низких дозах Трентал действует также на циклооксигеназный путь, способствуя стимуляции синтеза и высвобождения простациклина и уменьшая продукцию тромбоксана [3]. Таким образом, при МС, в связи с его многокомпонентностью, назначение Трентала, обладающего различными фармакологическими эффектами, представлялось наиболее целесообразным.
Препарат назначался в дозе 200 мг (2 ампулы по 5 мл) в 250 мл физиологического раствора внутривенно капельно ежедневно в течение 2 недель.
Согласно критериям ATP III (2001) у 36 из обследованных нами больных был диагностирован МС.
Для оценки состояния гемореологии исследовались показатели вязкости крови (ВК) на различных скоростях сдвига, гематокрит, агрегация тромбоцитов по методу Born G. (1962) при воздействии индукторов агрегации – АДФ в концентрации 3 мкмоль/л (АТ–АДФ) и адреналина в концентрации 2 мкмоль/л мМ (Адр–АТ). Агрегация и деформируемость эритроцитов определялись лазерным оптическим ротационным клеточным анализатором LORRCA. Для анализа агрегационных свойств эритроцитов использовались такие показатели, как амплитуда агрегации (конечный размер агрегатов), индекс агрегации, отражающий скорость образования эритроцитарных агрегатов, гамма диссоциации (прочность агрегатов), время образования одноцепочечных эритроцитарных агрегатов по типу «монетных столбиков» (Tf), время образования трехмерных эритроцитарных агрегатов (Ts). Анализ деформируемости эритроцитов проводился по двум показателям – предельному индексу деформируемости и времени возвращения эритроцита к исходной форме (Tr).
Для оценки состояния гемостаза исследовали концентрацию в крови фибриногена, антитромбина III, тканевого активатора плазминогена (ТАП) и его ингибитора типа 1 (ИТАП–1), показатели МНО, протромбинового времени, протромбиновый индекс, фибринолитическую активность (ФА) и индекс фибринолиза (ИФ).
Статистическая обработка результатов проводилась на Intel–совместимом персональном компьютере с применением программ Microsoft Excel, а также пакета компьютерных прикладных программ Statistica, версия 6.0 (StatSoft, 2003).
Результаты
В клинической картине у пациентов преобладали симптомы дисциркуляторной энцефалопатии, такие как снижение памяти, концентрации внимания, головокружение, головная боль, шум в ушах, расстройства сна, легкие вестибулярные нарушения и т.д. Для объективизации выраженности неврологической симптоматики мы использовали индекс Бартел, отражающий качество жизни пациентов с ХЦВЗ. В начале исследования его величина оказалась незначительно выше в группе больных без МС – 67% [55;95] по сравнению с группой больных с МС – 62% [53;91]. В конце нашего исследования, после проведенной терапии качество жизни пациентов существенно улучшилось – индекс Бартел увеличился у больных с МС до 87% [65;97], а у больных без МС до 93% [75;99] (рис. 2).
При сравнении гемореологических параметров было обнаружено, что показатель вязкости крови на разных скоростях сдвига у всех пациентов в большинстве случаев с течением времени уменьшался. При этом более выраженное изменение ВК отмечалось в группе больных без сопутствующего МС (рис. 3).
При исследовании агрегации эритроцитов более существенные нарушения были выявлены у больных с сопутствующим МС. Амплитуда агрегации, отражающая конечный размер эритроцитарных агрегатов, в течение всего наблюдения была достоверно выше у больных с МС. Примечательно, что в этой группе больных данный показатель превышал норму (до 10 у.е.) и составлял 13,6 [10,1;15,5] у.е., тогда как у больных без МС он оказался равен 9,2 [7,5;11,4] у.е. В начале и в конце исследования этот показатель существенно не изменился.
Прочность агрегатов, пропорциональная гамма диссоциации на фоне МС оказалась выше, чем без него (табл. 2). В течение динамического наблюдения последняя характеристика у больных с МС уменьшилась на 28%. У больных без МС этот показатель снизился в течение периода наблюдения на 14%.
Показатель времени образования одноцепочечных эритроцитарных агрегатов в виде «монетных столбиков» Tf в течение всего периода наблюдения был ниже нормы (2,25 с) у всех больных. К 14–м суткам терапии у больных с МС этот показатель остался неизменным, тогда как у больных без МС он снизился на 16% (табл. 2).
Деформируемость эритроцитов в нашем исследовании определялась двумя показателями – предельным индексом деформируемости и временем возвращения эритроцита к исходной форме Tr (табл. 2). Их исходный уровень у всех обследованных больных находился в области минимальных значений нормы и составлял, соответственно, на фоне МС 0,522[0,492;0,537] и 87,13[80,4;120,4] с, а без него 0,529[0,511;0,549] и 95,37[76,3;103,9] с. К концу курса лечения деформируемость эритроцитов у больных с МС улучшилась – предельный индекс деформируемости и Tr увеличились, соответственно на 6 и 26%. У больных без МС эти показатели также выросли на 21 и 17% соответственно. Таким образом, под влиянием Трентала деформируемость эритроцитов в обеих группах больных улучшалась, но у больных с МС в меньшей степени.
Подводя итог, можно утверждать, что микрореологические свойства крови в процессе лечения Тренталом претерпели однонаправленные изменения в сторону улучшения, но при наличии сопутствующего МС эти изменения были менее выражены. Это может объяснять значимость нарушения кровообращения на уровне микроциркуляции у больных с МС в патогенезе ХЦВЗ.
Агрегация тромбоцитов под влиянием адреналина при приблизительно одинаковом исходном уровне к 14–м суткам достоверно (р<0,05) снизилась в группе больных без МС, тогда как при наличии МС этот показатель даже увеличился (табл. 3), что свидетельствует о бо’льшей резистентности тромбоцитов при МС, в том числе к проводимой терапии.
При исследовании параметров гемостаза у больных с МС были выявлены более существенные нарушения по сравнению с больными без него. Обращали на себя внимание достоверно (р<0,05) более высокие концентрации фибриногена и ИТАП–1 у больных с МС, сохранявшиеся в течение всего наблюдения, несмотря на проводимую терапию (табл. 3). ФА, исходно сниженная в обеих группах больных, значительно увеличилась в процессе терапии – на 75% у больных с МС и на 88% – у больных без МС.
Выводы
Таким образом, нами была показана высокая эффективность назначения Трентала в качестве корректора гемореологических и гемостатических нарушений у больных с ХЦВЗ. Широкий спектр фармакологических эффектов, включающий воздействие на эритроцитарное звено гемостаза, обусловливает выраженное положительное влияние препарата на микрореологические характеристики у больных с сопутствующим МС. Терапия Тренталом приводит к значительному регрессу неврологической симптоматики и повышению качества жизни больных. При этом на фоне сопутствующего МС показатели гемореологии и гемостаза, исходно нарушенные в большей степени, чем у больных без МС, изменяются в меньшей степени. Это объясняется выраженной ригидностью и резистентностью форменных элементов крови – эритроцитов и тромбоцитов к гемангиокорректорной терапии. Однако уникальное воздействие Трентала на эритроциатрную агрегацию и деформируемость, являющихся при МС одними из ведущих причин нарушения гемореологии и, соответственно, микроциркуляции, позволяет говорить о целесообразности его назначения в качестве антиагрегантной терапии при лечении больных ХЦВЗ с сопутствующим МС.