Анемический синдром при хронической сердечной недостаточности

В 2006 г. группа исследователей под руководством Д. Сильверберга (Donald Silverberg) сформулировала понятие о «кардиоренальном анемическом синдроме» (cardio renal anemia syndrome) при ХСН, что способствовало некоторым изменениям в тактике лечения данных пациентов [24]. Также за последнее время получены результаты нескольких исследований, позволяющих сделать определенные выводы относительно патогенеза и лечения анемии при ХСН, которые нашли свое отражение в настоящем обзоре.
Распространенность
и прогностическое значение
Согласно определению ВОЗ, анемия регистрируется у взрослых женщин при снижении концентрации гемоглобина ниже 12 г/дл, а у мужчин – ниже 13 г/дл [1].
Распространенность анемии среди пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями относительно хорошо изучена. Анемия является частым сопутствующим заболеванием при ХСН [2–10], ее распространенность варьирует в широком диапазоне от 4 до 61% (в среднем 18%) в зависимости от тяжести основного заболевания (функционального класса по NYHA) и применяемых критериев анемии [6].
Считается, что увеличение распространенности и тяжести анемии при ХСН [11,12] вызвано сочетанием нескольких факторов: увеличением возраста пациентов, что само по себе связано с более низким значением гемоглобина, возрастающей частотой хронической болезни почек, высокой заболеваемостью сахарным диабетом.
Факт увеличения общей и сердечно–сосудистой смертности при наличии анемии у больных с ХСН подтвержден в большом количестве исследований. Так, в ретроспективном исследовании SOLVD показано, что снижение гематокрита на 1% увеличивает общую смертность больных ХСН на 2,7% [13]. Исследование OPTIME продемонстрировало увеличение риска смерти или повторной госпитализации на 12% при уровне гемоглобина менее 12 г/дл [14]. При этом более тяжелый функциональный класс СН по NYHA ассоциировался с более низким уровнем гемоглобина и высоким уровнем креатинина.
Анемия при ХСН также является независимым фактором риска более тяжелого течения заболевания: вы­со­кого функционального класса, сниженной переносимости физических нагрузок, когнитивных нарушений, низкого качества жизни [15].
Этиология и патогенез
Причины анемии у пациента кардиологического профиля столь же разнообразны, как и в общей популяции. Однако если рассматривать группу больных ХСН, то основными этиопатогенетическими факторами анемии, которые практически всегда сочетаются, можно считать следующие [11,12]:
1. анемия за счет гемодилюции (псевдоанемия);
2. анемия хронических заболеваний;
3. анемия за счет недостатка железа/витаминов;
4. нарушение функции почек – снижение продукции эритропоэтина;
5. действие лекарственных препаратов.
Анемия за счет гемодилюции (псевдоанемия)
Предполагается, что у многих больных ХСН анемия может быть вызвана гемодилюцией [10]. Данная причина анемии, или псевдоанемии, связана с избыточным «разбавлением» крови и характерна для пациентов с повышенным объемом плазмы. Однако проведенные исследования показали, что несмотря на увеличение общего объема плазмы у подавляющего большинства пациентов с систолической и диастолической ХСН истинный дефицит эритроцитов имеется у 88% больных анемией при диастолической ХСН и у 59% при систолической ХСН [16].
Анемия хронических заболеваний
Анемия, возникающая у пациентов с инфекцией, воспалением, опухолями, хронической почечной и сердечной недостаточностью и продолжающаяся более 1 мес., обозначается как анемия хронических заболеваний (АХЗ) — «анемия воспаления», «цитокинопосредованная анемия».
АХЗ по распространенности занимает 2–е место среди анемий в популяции (после железодефицитной – ЖДА) [7]. В случае наличия ХСН данный вид анемии является самым распространенным и отмечается у 58% пациентов [8].
В настоящее время считается, что в основе АХЗ лежит иммуноопосредованный механизм: цитокины и клетки РЭС вызывают изменения в гомеостазе железа, пролиферации эритроидных предшественников, продукции эритропоэтина и продолжительности жизни эритроцитов [9].
Открытие гепсидина (hepcidin) – железорегулирующего острофазового белка – позволило во многом прояснить связь между иммунным механизмом нарушения гомеостаза железа и развитием АХЗ: именно через усиление синтеза в печени гепсидина под влиянием воспалительных стимулов (главным образом интерлейкина–6) происходят снижение абсорбции железа в кишечнике и блокирование высвобождения железа из макрофагов. Дисрегуляция гомеостаза железа ведет к последующей недостаточности доступного железа для эритроидных предшественников, ослаблению пролиферации этих клеток вследствие негативного влияния на них нарушения биосинтеза гема.
Анемия за счет недостатка железа
Необходимо отметить, что еще 50 лет назад было показано непосредственное влияние железодефицита на ферментативные процессы, даже в отсутствие анемии [21]. Экспериментальные исследования на животных показали возможность непосредственного влияния железодефицита на диастолическую функцию, провоцирование сердечной недостаточности, фиброза миокарда, уменьшение уровня циркулирующего эритропоэтина, влияние на молекулярные сигнальные пути и активацию воспаления [22].
ЖДА, как уже сказано, является самой распространенной формой в популяции, однако у пациентов ХСН уступает первенство АХЗ и составляет до 21% [17]. Распространенность железодефицитного состояния при ХСН во многом зависит от критериев определения. Если учитывать лишь снижение насыщения трансферина менее 16%, то его можно обнаружить у 78% пациентов с ХСН с наличием анемии и у 61% при отсутствии снижения уровня гемоглобина, если к критериям добавить уровень ферритина менее 100 мг/л, то распространенность снизится до 25 и 26% соответственно [18]. В другом исследовании с аналогичными критериями железодефицита нарушения выявлены у 61% пациентов с анемией и у 43% без анемии среди больных ХСН [19]. Это стало основанием исследованиям роли терапии внутривенными препаратами железа у больных ХСН с железодефицитом вне зависимости от наличия анемии.
В качестве причины железодефицитного состояния у больных ХСН обсуждается, прежде всего, патология желудочно–кишечного тракта, в том числе кровотечения, связанные с применением антикоагулянтов и антиагрегантов.
Анемия при почечной недостаточности
У больных с хроническими заболеваниями почек наиболее важный вклад в развитие анемии вносят снижение продукции эритропоэтина вследствие уменьшения массы функциональных тканей почек и антипролиферативным действием уремических токсинов. Кроме того, развитие анемии может быть вызвано сокращением продолжительности жизни эритроцитов со 120 дней до 70–80, потерей крови, ингибированием эритропоэза в результате хронического воспаления, недостатком свободного железа в организме, дефицитом нутриентов. По современным представлениям, в случае ХПН можно говорить о едином патогенетическом механизме с АХЗ [23].
У большинства пациентов с ХСН и анемией имеется снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин./1,73 м2 Такое сочетание ХСН, анемии и хронической почечной недостаточности (ХПН) Silverberg D.S. с соавт. предложили называть уже упомянутом «кардиоренальным анемическим синдромом», каждое из трех составляющих которого ухудшает течение остальных двух [24] (рис. 1).
Действие лекарств
Среди большого количества фармакологических препаратов, обычно применяемых у пациентов с ХСН для лечения основного и сопутствующих заболеваний, можно выделить три основных лекарственных воздействия, которые могут провоцировать возникновение и поддержание анемии.
1. Иигибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты к рецепторам ангиотензина могут уменьшать продукцию эритропоэтина и чувствительность к нему костного мозга, так как ангиотензин является мощным стимулятором синтеза эритропоэтина и эритропоэза [20].
2. Непосредственное подавление костного мозга (вплоть до апластической анемии) могут вызывать следующие лекарственные препараты: НПВП, мерказолил, метамизол.
3. Невозможность восстановления присутствующего в пище трехвалентного железа до двухвалентного (всасывающегося во много раз быстрее, чем трехвалентное) в связи с относительной гипоацидностью (обусловленной сопутствующим применением антисекреторных или антацидных препаратов).
Лечение
Терапевтические мероприятия, направленные на коррекцию анемии, должны быть обращены в первую очередь на устранение этиологического фактора. В соответствии с этим пациенты должны проходить полноценное обследование для выяснения причины анемии. В качестве основной терапии применяются пероральные и внутривенные препараты железа и препараты эритропоэтина.
Препараты железа
Терапия препаратами железа (ПЖ) должна проводиться при ЖДА как при наличии потенциально устранимой причины (эрозивно–язвенные и опухолевые поражения ЖКТ, миома матки, энтериты, алиментарная недостаточность и др.), так и при невозможности повлиять на источник железодефицита.
В настоящее время мы имеем широкий выбор препаратов железа для приема внутрь, которые назначаются в большинстве случаев (при отсутствии специальных показаний). Основные ПЖ в виде солей представлены сульфатом, глюконатом, хлоридом, фумаратом, глицинсульфатом. Среди ПЖ в виде железосодержащих комплексов, обладающих большей степенью абсорбции, имеются железо–полимальтозный комплекс, желе­зо–сорбитоловый комплекс, протеин сукцинилат железа, железо–сахаратный комплекс.
Оптимальная тактика ведения больных ЖДА предполагает насыщающую и поддерживающую терапию ПЖ. Длительность насыщающей терапии зависит от темпов прироста и сроков нормализации показателей гемоглобина, составляя в среднем 3–4 нед., при этом минимальная суточная доза свободного железа должна составлять не менее 100 мг (оптимальная 150–200 мг). Поддерживающая терапия показана в тех ситуациях, когда сохраняется или трудно устранима причина дефицита железа (меноррагии, беременность, патология кишечника).
В большинстве случаев для коррекции дефицита железа при отсутствии специальных показаний ПЖ следует назначать внутрь. Показания для внутривенного введения ПЖ у больных ЖДА определяется конкретной клинической ситуацией, в частности: состоянием кишечного всасывания, а также переносимостью и эффективностью пероральных ПЖ.
Однако при сравнении эффективности пероральных и внутривенных препаратов железа в нефрологической практике показан лучший ответ при меньшем количестве побочных эффектов в последнем случае [25,26].
Учитывая общность патогенеза в большинстве случаев анемии при хронической болезни почек и ХСН данный подход был применен в кардиологической практике. В последние годы проведено несколько исследований, демонстрирующих значимый эффект препаратов внутривенного железа при ХСН [27–29], а именно достоверное увеличение уровня гемоглобина, фракции выброса левого желудочка, функционального класса ХСН, качества жизни, функции почек, снижение натрий­уретических пептидов, С–реактивного белка, а также уменьшение частоты госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН.
Более того, даже у больных ХСН с дефицитом железа без анемии показано повышение функционального класса ХСН, потребления кислорода и общего состояния даже при отсутствии повышения гемоглобина при применении внутривенных препаратов железа [30].
На этом фоне интересным представляется появление в распоряжении врачей нового препарата железа в виде карбоксимальтозатного комплекса (Феринъект), обладающего существенно более удобным режимом введения (1 раз/нед.) и лучшим профилем безопасности по отношению к другим препаратам железа. Данная форма железа применялась в одном из недавних крупных исследований, аналогичном упомянутым выше, у пациентов с ХСН и дефицитом железа вне зависимости от наличия анемии – FAIR–HF, показавшем при 6–ме­сяч­ном наблюдении достоверный переход в более низкий функциональный класс ХСН и улучшение показателей качества жизни при применении внутривенного препарата железа вне зависимости от наличия снижения уровня гемоглобина [31].
В настоящий момент отсутствуют полноценные данные о влиянии монотерапии внутривенными препаратами железа на смертность и другие неблагоприятные исходы ХСН при долговременном наблюдении, для окончательного решения этого вопроса необходимы длительные крупные исследования, по результатам которых будут внесены изменения в соответствующие рекомендации.
Эритропоэтины
В нескольких исследованиях применения эритропоэтина в качестве монотерапии анемии или в сочетании с парентеральными препаратами железа у больных ХСН было показано снижение смертности и частоты госпитализаций [32]. Наряду с этим показано положительное влияние от данной терапии на различные клинические и функциональные показатели: систолическую и диастолическую функцию правого и левого желудочка, дилатацию камер сердца, гипертрофию левого желудочка, функциональный класс сердечной недостаточности, переносимость физических нагрузок, потребление кислорода, калорийность потребляемой пищи, качество жизни, активность эндотелиальных прогениторных клеток [32].
Эритропоэтины и их производные, позволяющие увеличить уровень гемоглобина в среднем на 2 г/дл, считаются основными препаратами для коррекции выраженной анемии при ХСН. Однако широкое применение этих средств, помимо сравнительно высокой стоимости, сдерживает ряд нерешенных вопросов.
Данные, полученные в онкологических исследованиях, свидетельствуют о повышенной частоте сердечно–сосудистых неблагоприятных исходов (в основном за счет тромботических осложнений) при превышении уровня гемоглобина более 12 г/дл. При этом стоит отметить, что дозы эритропоэтинов в данных исследованиях в несколько раз превышали, используемые при ХСН.
С другой стороны, у пациентов с ХСН и ХПН не выявлено дополнительного преимущества повышения уровня гемоглобина выше 11–12 г/дл, более того, отмечено повышенное количество неблагоприятных исходов при повышении уровня гемоглобина выше 13 г/дл, т.н. U–образная зависимость уровня гемоглобина и смертности [33].
Учитывая эти данные, при отсутствии официальных рекомендаций по целевому уровню гемоглобина при ХСН большинство исследователей сходятся на значении – 12 г/дл [32].
Заключение
В настоящее время существуют достоверные данные о необходимости активного выявления и коррекции анемии у пациентов ХСН. Накопленная доказательная база у данных больных по лечению анемии эритропоэтинами в качестве монотерапии или в сочетании с препаратами внутривенного железа не позволяет однозначно определить целесообразность и безопасность такого подхода.
Данные исследований по применению внутривенных препаратов железа в качестве монотерапии у больных ХСН и железодефицитом вне зависимости от наличия анемии могут существенно расширить показания для их применения при данной патологии.
Этот и некоторые другие вопросы, как, например, поиск универсального маркера ответа при терапии препаратами железа, целевые уровни гемоглобина при различных заболеваниях требуют своего разрешения в научных работах.