Анализ синдром ломкой х хромосомы

[42-073]
Генодиагностика синдрома ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина — Белл)

3740 руб.

Увеличение числа CGG-триплетных повторов (экспансия) в 5-нетранслируемой части гена FMR1 является причиной развития синдрома ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина — Белл), Х-сцепленного наследственного заболевания.

Синонимы русские

Ломкая Х-хромосома (с. Мартина — Белл), ген FMR1, экспансия триплетных повторов, генетическое обследование.

Синонимы английские

FMR1-Related Disorders, fragile X syndrome, gene FMR1, expansion of CGG (cytosine- guanine -guanine) triplet repeats.

Название гена

Ген FMR1.

Локализация гена на хромосоме

Локус Xq27.3.

Метод исследования

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — Фрагментный анализ гена FMR1.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина — Белл — СМБ) представляет собой наиболее частую моногенную причину нарушения развития у детей, а также наиболее частую известную моногенную причину развития аутизма. Данное наследственное заболевание характеризуется увеличением количества CGG-повторов в 5-нетранслируемой части FMR1-гена, располагающегося на Х-хромосоме и кодирующего одноименный белок синдрома ломкой Х-хромосомы (БХЛХ). Данная генетическая аберрация приводит к гипермителированию зоны экспансии, а также прилежащего промоутера FMR1-гена. Гипермителирование ингибирует транскрипцию гена и нарушает синтез белка БХЛХ.

В норме количество повторов не более 59. У пациентов с СМБ количество CGG-триплетов обычно превышает 200. Распространенность данного заболевания у мужчин составляет 1:3600, у женщин – 1:4000.

Заболевание СМБ является Х-сцепленным и наследуется по доминантному типу, то есть имеется 50% риска его наследования от больной матери. Для СМБ нехарактерен феномен антиципации. Размер экспансии не коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания.

БХЛХ является РНК-связывающимся протеином, способным образовывать рибонуклеопротеиновые комплексы, связываться с полисомами и ингибировать трансляцию многих белков. Считается, что белок БХЛХ участвует в эмбриональном развитии органов ЦНС, яичников, а также в нормальном синтезе белков локально в дендритах нейронов. Экспансия CGG-повторов ингибирует транскрипцию FMR1-гена и нарушает синтез белка БХЛХ.

Клинические проявления:

СМБ может проявляться в виде несиндромального отставания в развитии.

Отставание в развитии, гиперактивность, синдром дефицита внимания.
Задержка психоречевого развития с элементами аутизма.
Черепно-лицевой дисморфизм — вытянутое лицо, выступающий подбородок, большие оттопыренные уши, страбизмус, широкий лоб, высокое небо.
Гиперподвижность суставов, пролапс митрального клапана.
Макроорхидизм.
Гипотония мышц.
Pectus excavatum — деформация грудной клетки.
Судорожный синдром.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на синдром ломкой Х-хромосомы проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Когда назначается исследование?

Дифференциальный диагноз отставания развития;
при подозрении на синдром ломкой Х-хромосомы;
при когнитивных и нейропсихических нарушениях;
при раннем выявлении заболевания у родственников;
при планировании семьи.

Что означают результаты?

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных CGG-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене FMR1. Диагностическая значимость обнаруженного числа CGG-повторов в гене FMR1 представлена в таблице:

Количество CGG-повторов	Диагноз и прогноз
5-44 — нормальные аллели	Диагноз «СМБ» исключен (> 99%). Риск развития СМБ у следующих поколений крайне низок
45-59 — умеренное увеличение	Диагноз «СМБ» исключен (> 99%). Имеется вероятность развития СМБ через поколение или у дальних родственников
60-199 — предэкспансия	Возможен легкий фенотип СМБ. Повышенный риск развития ПЯН и СТА, ассоциированных с СЛХХ. Имеется вероятность развития СМБ у следующего поколения (зависит от размера экспансии — 3% для материнской аллели размером 55-59 и ~ 100% для аллели 90 CGG и более)
≥ 200 — выраженная экспансия	Диагноз «СМБ» подтвержден. 50% вероятности передачи СМБ следующему поколению матерью

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, характера развития заболевания в последующем, назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, психиатр, врач-генетик.

Также рекомендуется

[16-001] Исследование кариотипа (количественные и структурные аномалии хромосом) по лимфоцитам периферической крови (1 человек)

Литература

Saul RA, Tarleton JC. FMR1-Related Disorders. 1998 Jun 16 [Updated 2012 Apr 26]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018.
D’Hulst C, Kooy RF Fragile X syndrome: from molecular genetics to therapy Journal of Medical Genetics 2009;46:577-584.
Pugin A, Faundes V, Santa María L, Curotto B, Aliaga S, Salas I, et al. Clinical, molecular, and pharmacological aspects of FMR1-related disorders. Neurol (English Ed 2017;32:241–52.
Wheeler AC, Bailey Jr DB, Berry-Kravis E, Greenberg J, Losh M, Mailick M, et al. Associated features in females with an FMR1 premutation. J Neurodev Disord 2014;6:30.

Источник

Генетические особенности синдрома ломкой Х-хромосомы

Среди группы наследственных болезней есть два заболевания, относящихся к самым частым причинам интеллектуальной недостаточности. Самая известная и наиболее распространённая патология – синдром Дауна, связанный с наличием лишней 21-ой хромосомы в геноме человека. В этой статье мы расскажем о втором по распространенности наследственном заболевании, которое приводит к умственной отсталости, а также может сопровождаться другими клиническими проявлениями.

Синдром ломкой X-хромосомы или синдром Мартина-Белл является результатом нарушения в гене FMR1 (fragile X mental retardation-1), который расположен на Х-хромосоме и играет важную роль в появлении и развитии нервных связей, обучении и запоминании. Частота этого синдрома среди мальчиков составляет 1:4000.

Анализ синдром ломкой х хромосомы

Так называемая «ломкость» X-хромосомы проявляется в том, что хромосома выглядит нетипично при специальном окрашивании, как будто один кусок отделился, хотя физически она остается цельной. Генетическая основа этого явления заключается в увеличении числа тринуклеотидных повторов CGG в гене FMR1, расположенном на X-хромосоме.

У здоровых людей число повторов в этом гене колеблется от 5 до 54. Если повторов больше 200, то наработка белка с гена FMR1 нарушается, что приводит к развитию синдрома Мартина-Белл и клиническому проявлению заболевания. Премутационное состояние — это количество повторов CGG от 55 до 200. В таком состоянии заболевание у людей в типичной форме не проявляется, но чем больше повторов в этом гене у носителя, тем больше вероятность того, что у ее или его детей количество повторов будет больше 200 и заболевание разовьется. В случае носительства премутации при формировании половых клеток количество повторов может увеличиваться, поэтому если у родителя количество повторов от 55 до 200, то высока вероятность рождения ребенка с мутантным геном FMR1 и синдромом Мартина-Белл. При этом носительство премутационного состояния будущим папой и мамой неравнозначно по вероятности возникновения мутантного аллеля у их детей: если носитель – мама, то вероятность значительного увеличения числа повторов гораздо выше. Количество повторов от 45 до 54 является промежуточной формой, которая не имеет никакого влияния на здоровье человека, но может приводить к проблемам у будущих поколений, как и в случае премутационного состояния гена.

Анализ синдром ломкой х хромосомы

Важно учитывать, что наследование и развитие заболевания зависит от пола, так как ген FMR1 находится на Х-хромосоме. У мужчин только одна Х-хромосома, которую они получают от матери. Поэтому, в случае, если эта одна хромосома оказалась «ломкой», у них проявляется заболевание. У женщин две Х-хромосомы, однако активно работает только одна из них. Поэтому наличие одной Х-хромосомы с мутантным геном FMR1 может не проявляться клинически, в случае инактивации именно «ломкой» хромосомы, или приводить к развитию заболевания в 30-50% случаев. Мужчина с ломкой Х-хромосомой может передать её всем дочерям, но ни одному из сыновей. Женщина с мутантной хромосомой имеет шансы передать её как сыновьям, так и дочерям с равной вероятностью.

Премутационное состояние гена влияет как на судьбу потомков носителя такого гена, так и непосредственно на его здоровье:

Развитие первичной недостаточности яичников (FXPOI) (снижение овариального резерва и наступление менопаузы до 40 лет). Мутация FMR1 является причиной преждевременного истощения яичников у 5% женщин с этим диагнозом. Среди носительниц премутации примерно у четверти развивается это состояние. Оно влияет не только на общие репродуктивные возможности, но и на подбор протокола стимуляции при ВРТ, так как часто оказывается причиной бедного ответа яичников на стимуляцию. Интересно, что по данным, полученным в центре Genetico, хотя бедный ответ яичников на стимуляцию влияет на число получаемых в цикле эмбрионов, он не приводит к увеличению доли анеуплоидных эмбрионов.
Тремор/атаксия, ассоциированные с ломкой Х-хромосомой (FXTAS). Это состояние чаще развивается у мужчин: при носительстве премутации мужчиной проявляется в 33% случаев, а при носительстве премутации женщиной – лишь в 5-10%. Синдром FXTAS начинает проявляться в пожилом возрасте. Наблюдается тремор, шаткая походка, может страдать речь.

Метод диагностики, используемый в лаборатории Genetico, основан на использовании полимеразной цепной реакции с особым набором праймеров, позволяющих не только детектировать нормальное, премутационное и мутационное состояния, но и точно определить количество повторов в случаях, когда их меньше 200. Такая диагностика позволяет выявить синдром ломкой X-хромосомы на молекулярном уровне, а также оценить вероятность рождения ребенка с этим синдромом и возможность развития у пациента расстройств, связанных с увеличенным количеством повторов в гене FMR1. Такая диагностика также позволяет детектировать наличие AGG повторов среди повторов CGG. Полагают, что участки AGG, прерывающие длинную последовательность из CGG повторов, придают ДНК устойчивость и снижают риск увеличения количества повторов в следующем поколении.

Генетический тест, определяющий количество повторов в гене FMR1, рекомендуется пройти в первую очередь женщинам с синдромом преждевременного истощения яичников или с выявленной неслучайной инактивацией Х-хромосомы (косвенный признак), семьям, в которых есть сыновья с интеллектуальной недостаточностью. Также анализ состояния гена FMR1 необходим:

1) женщинам с репродуктивными проблемами или нарушениями фертильности, связанными с повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)

2) пациентам с интеллектуальной недостаточностью и их родственникам

3) тем, у кого в семье были случаи синдрома ломкой Х-хромосомы или умственной отсталости без точного диагноза

4) женщинам, у родственников которых наблюдались нарушения, связанные с премутационным состоянием FMR1

5) пациентам с поздно проявившимся тремором и мозжечковой атаксией (нарушения согласованности работы мышц из-за поражения систем мозга, управляющих движением мышц).

В случае обнаружения бессимптомного носительства мутации в гене FMR1 у женщины может быть рекомендовано использование донорских ооцитов или проведение преимплантационной генетической диагностики (ПГД) с целью исключить возможность проявления синдрома у ребенка. Также важно правильно оценивать риск рождения больного ребенка в случае премутационного состояния гена FMR1 у будущих родителей. В таком случае по результатам теста рекомендуется консультация врача-генетика.

Автор: Очир Мигяев

Стажер лаборатории Genetico

Источник

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 29 декабря 2019;
проверки требуют 3 правки.

Синдро́м Ма́ртина — Белл (синдром ломкой X-хромосомы, fragile X syndrome, FraX (от англ. fragile — хрупкий, ломкий)) — наследственное заболевание.

Развитие синдрома связано с экспансией единичных тринуклеотидов (ЦГГ) в Х-хромосоме и приводит к недостаточной экспрессии белка FMR1, который необходим для нормального развития нервной системы. Существует четыре основных состояния хромосомного участка, подверженного нарушениям при синдроме ломкой Х-хромосомы, которые относятся к удлинению повторяющихся последовательностей ЦГГ. Нормальное количество повторов (отсутствие синдрома) — от 29 до 31. Премутация — от 55 до 200 повторов (синдром не развивается). Полная мутация — более 200 повторов (обычно от 230 до 4000), при которой проявляется синдром. Промежуточное состояние, или аллели серой зоны, — от 40 до 60 повторов[2].

История[править | править код]

В начале ХХ века учёные заметили преобладание умственной отсталости у лиц мужского пола. В 1943 году Джеймсом Мартином (James Purdon Martin) и Джулией Белл впервые была описана семья, где умственная отсталость наследовалась сцепленно с полом[3]. В этой английской семье 11 умственно отсталых детей мужского пола с психическим возрастом 2—4 года родились у интеллектуально нормальных матерей[3]. В двух случаях относительно небольшой интеллектуальный дефицит был у женщин этого семейства[3]. В 1969 году Hebert Lubs, проводя цитогенетическое обследование, выявил у больного синдромом Мартина-Белл вторичную перетяжку на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq27-28.

Частота распространения — 1:1000—1:2000 новорожденных мальчиков.

Этиология[править | править код]

Положение гена «FMR1» на Х-хромосоме.

Синдром ломкой Х-хромосомы развивается в результате мутации гена FMR1 в Х-хромосоме. Мутация в этом гене встречается приблизительно у одного из 2000 мужчин и у одной из 259 женщин. Распространённость непосредственно заболевания — приблизительно 1 из 4000 мужчин и 6000 женщин[4].

Экспансия повторяющихся кодонов ЦГГ приводит к гиперметилированию ДНК в промоторе гена FMR1 и, как следствие, фактическому прекращению его экспрессии.

Как предполагают, аномальное метилирование промотора гена FMR1 в локусе Хq27.3 является причиной формирования сайта ломкости Х-хромосомы. По этому цитогенетическому признаку синдром Мартина — Белл получил своё второе название — синдром ломкой Х-хромосомы.

Мутация гена FMR1 приводит к подавлению транскрипции белка FMR1. У здоровых индивидов FMR1, как считают, регулирует значительную популяцию мРНК: FMR1 играет важную роль в обучении и запоминании, а также принимает участие в развитии аксонов, формировании синапсов, появлении и развитии нервных связей[5].

Наследование[править | править код]

Синдром ломкой Х-хромосомы — сцепленное с полом доминантное заболевание с редуцированной пенетрантностью[6].

Мужчины имеют одну Х-хромосому, соответственно, если она содержит мутантный аллель, у носителя развивается заболевание. Женщины несут две Х-хромосомы, таким образом, их шанс получить нормальный аллель удваивается. Женщина с мутантным геном FMR1 может иметь симптомы болезни или быть здоровой. Несмотря на то, что вторая Х-хромосома может служить резервной копией, только одна Х-хромосома активна в каждой отдельной клетке, вследствие инактивации второй.

Мужчина с ломкой Х-хромосомой не может передать её ни одному из сыновей, только всем дочерям. Женщина с одной мутантной хромосомой имеет одинаковые шансы передать её как дочерям, так и сыновьям с вероятностью 50 %. Наследование синдрома ломкой Х-хромосомы обычно увеличивается с каждым новым поколением, это явление получило название парадокса Шермана.

Патогенез[править | править код]

В начале 1990-х годов было осуществлено секвенирование гена синдрома Мартина — Белл. Полученные результаты показали, что в основе клинических проявлений и цитогенетически выявляемой ломкости X-хромосомы при этом заболевании лежит многократное увеличение числа тринуклеотидных повторов ЦГГ. Оказалось, что у здоровых индивидов число этих повторов в X-хромосоме колеблется от 6 до 54, а увеличение этого числа свыше 200 повторов приводит к феномену ломкой X-хромосомы и клиническому проявлению заболевания. Предмутационное состояние — когда повторов ЦГГ от 55 до 200: заболевание у таких людей в типичной форме не проявляется, но высока вероятность того, что оно проявится у их потомков.

Экспансия тринуклеотидных повторов происходит во время гаметогенеза. Переход от состояния предмутации к полной мутации возможен только при передаче гена от матери, то есть «утяжеление» аллеля происходит во время овогенеза.

Клиническая картина[править | править код]

Мальчик с синдромом Мартина — Белл

Мальчики рождаются с большой массой тела — от 3,5 до 4 кг. Первым признаком, который заставляет заподозрить заболевание, является макроорхизм (увеличение размеров яичек) при отсутствии эндокринной патологии. Также есть определённые фенотипические признаки: большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком, несколько уплощённая средняя часть лица, тупой, слегка клювовидно загнутый кончик носа. Уши большие, иногда оттопыренные, низко расположенные. Кисти и стопы широкие, дистальные фаланги пальцев также широкие, суставы имеют повышенную подвижность. Кожа нередко гиперэластична. Часто встречаются светлоокрашенные радужные оболочки, светлые волосы. Не обязательно встречаются все признаки — могут быть один или несколько.

Неврологическая симптоматика неспецифична, определяется как и у всех детей с умственной отсталостью. Наблюдается некоторая мышечная гипотония, дискоординация движений. Также могут быть глазодвигательные, пирамидные и экстрапирамидные нарушения.

Главным симптомом синдрома является интеллектуальное недоразвитие и своеобразная речь. Такие больные говорят быстро, сбивчиво, имеются выраженные эхолалии и персеверации (бормочущая речь). Степень умственной отсталости при синдроме Мартина — Белл колеблется между средней и легкой умственной отсталостью[7].
Также могут быть нарушения поведения в виде агрессивности, двигательной расторможенности. В качестве одной из частых психопатологических особенностей отмечена симптоматика, напоминающая аутистическую: стереотипии, эхолалия, мутизм, самоповреждения, трудно устанавливаемый зрительный контакт и непереносимость прикосновений[7]. Однако в отличие от аутистов, эти дети стремятся к общению[7]. Встречаются также подпрыгивания, похлопывания руками, повороты вокруг своей оси, встряхивание кистями, «манежный» бег, разнообразные гримасы, монотонное хныканье.

Кроме вышеописанного у таких детей могут быть признаки раннего детского аутизма.

Диагностика[править | править код]

Характерными особенностями синдрома являются удлинённое лицо, большие или выступающие уши и низкий мышечный тонус.

Синдром хрупкой Х-хромосомы диагностируется путём определения количества ЦГГ-повторов и их статуса метилирования с помощью эндонуклеазной рестрикции и саузерн-блоттинга.

Это заболевание относится к болезням экспансии (экспансия — резкое увеличение числа копий повторяющихся участков молекулы ДНК (повторы) у индивидов в последующих поколениях родословной). Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов (ЦГГ) был впервые обнаружен как раз при молекулярно-генетическом исследовании этого синдрома.

Ранее диагноз синдрома Мартина-Белл основывался на данных клинико-генеалогического анализа и результатах цитогенетического исследования клеток больного, выращенных на специальной среде с дефицитом фолиевой кислоты. В случае обнаружения поломок X-хромосомы в локусе Xq27.3 диагноз синдрома не вызывает сомнений.

Лечение[править | править код]

Лечения для синдрома ломкой Х-хромосомы не существует, однако есть надежда, что дальнейшие исследования причин заболевания предоставят новые возможности терапии. В настоящее время симптомы можно облегчить с помощью когнитивно-поведенческой терапии, специфического обучения, медикаментов и, при необходимости, лечения физических аномалий. Лица, имеющие случаи синдрома ломкой Х-хромосомы в семье, должны получить генетическое консультирование при планировании беременности[8].

Поскольку в эксперименте обнаружение ломкости удалось обнаружить в среде, бедной фолатами, было предложено лечить таких детей фолиевой кислотой.

Эффект от лечения у детей выражен больше, чем у взрослых: пропадает агрессия, повышается внимание, улучшается моторика и речь.

Также пробуют лечить таких больных психостимуляторами.

Примечания[править | править код]

↑ Disease Ontology release 2019-05-13 — 2019-05-13 — 2019.
↑ Sherman, S. Epidemiology // Fragile X Syndrome, Diagnosis Treatment and Research (англ.) / Hagerman, R. J.; Hagerman, P. J.. — 3rd. — Baltimore: Johns Hopkins University Press (англ.)русск., 2002. — ISBN 0801868432.
↑ 1 2 3 J. Purdon Martin, Julia Bell. A pedigree of mental defect showing sex-linkage (англ.) // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry (англ.)русск. : journal. — 1943. — Vol. 6, no. 3—4. — P. 154—157. — doi:10.1136/jnnp.6.3-4.154. — PMID 21611430.
↑ Nolin S.L., Brown W.T., Glicksman A., et al. Expansion of the fragile X CGG repeat in females with premutation or intermediate alleles (англ.) // Am. J. Hum. Genet. (англ.)русск. : journal. — 2003. — Vol. 72, no. 2. — P. 454—464. — doi:10.1086/367713. — PMID 12529854.
↑ Bassell G.J., Warren S.T. Fragile X syndrome: loss of local mRNA regulation alters synaptic development and function (англ.) // Neuron (англ.)русск. : journal. — Cell Press (англ.)русск., 2008. — Vol. 60, no. 2. — P. 201—214. — doi:10.1016/j.neuron.2008.10.004. — PMID 18957214.
↑ Garber K.B., Visootsak J., Warren S.T. Fragile X syndrome (англ.) // Eur J Hum Genet (англ.)русск. : journal. — 2008. — Vol. 16, no. 6. — P. 666. — doi:10.1038/ejhg.2008.61. — PMID 18398441.
↑ 1 2 3 Н. Н. Иванец, Ю. Г. Тюльпин, В. В. Чирко, М. А. Кинкулькина. Психиатрия и наркология: учебник. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — С. 596. — 832 с. — ISBN 5-9704-0197-8.
↑ Hagerman R.J., Berry-Kravis E., Kaufmann WE et al. Advances in the treatment of fragile X syndrome (англ.) // Pediatrics (англ.)русск.. — American Academy of Pediatrics (англ.)русск., 2009. — Vol. 123, no. 1. — P. 378—390. — doi:10.1542/peds.2008-0317. — PMID 19117905.

Ссылки[править | править код]

Американские ученые вылечили умственную отсталость у мышей. Medportal.ru
Синдром ломкой X-хромосомы. Пер. с англ. Н. Д. Фирсовой (2018)

Источник