Активность тромбоцитов при метаболическом синдроме

В настоящее время все чаще у жителей России артериальная гипертония (АГ) сочетается с метаболическим синдромом (МС) (инсулинорезистентность (ИР), андроидное ожирение (АО), гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) [9]. Эти составные МС самостоятельно и в сочетании способствуют нарушению функции тромбоцитов с последующим развитием тромбоза сосудов. Однако механизм нарушения тромбоцитарного звена гемостаза у больных АГ с МС изучен недостаточно и не разработана тактика его коррекции.

Полагают, что одним из важнейших компонентов МС является дислипопротеидемия, способствующая внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ) [1]. Следовательно, оптимизация липидного спектра крови будет способствовать нормализации внутрисосудистой активности тромбоцитов и реологических свойств крови. Представляется оправданным применение у больных АГ с МС блокаторов ГМК – КоА редуктазы – статинов [8]. Следует отметить, что в доступной литературе нам не удалось встретить работ по исследованию характера влияния статинов на внутрисосудистую активность тромбоцитов.

Цель работы: сравнить эффективность терапевтического влияния симвастатина и ловастатина на дислипидемию и нарушения внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных АГ с метаболическим синдромом.

Материалы и методы

Обследовано 39 больных АГ 1–3 степени, риск 3–4, в т.ч. 12 мужчин и 27 женщин среднего возраста (критерии ВОЗ/МОАГ (1999). По поводу АГ больным назначались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл и каптоприл) в общепринятых дозах. Имевшийся у больных кластер метаболического синдрома включал в себя АГ, НТГ, гиперлипидемию IIб типа, АО (индекс массы тела более 30 кг/м2, отношение объема талии к объему бедер более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин). В группу контроля вошел 21 здоровый человек аналогичного возраста. Комплекс обследований состоял из определения антропометрических показателей: массы тела, индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии (ОТ). Взятие крови осуществлялось в утренние часы, натощак. Определяли содержание общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы «Витал Диагностикум», общие липиды (ОЛ) набором фирмы «Лахема» (Брно, Чешская республика), ХС ЛПНП рассчитывали по W. Friedwald et al. [13], ХС ЛПОНП по формуле (содержание ТГ/5). Уровень общих фосфолипидов (ОФЛ) определяли по содержанию фосфора [7]. Результаты оценивали по критериям атерогенности сыворотки, рекомендованным Национальной программой США по холестерину для взрослых лиц, Европейскими обществами по изучению атеросклероза, кардиологов и гипертонии [12,14,15]. Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы определяли по содержанию ацилгидроперекисей (АГП) [3], ТБК–активных продуктов набором фирмы ООО «Агат–Мед» и антиокислительной активности (АОА) жидкой части крови [2]. В отмытых и ресуспендированных тромбоцитах определяли содержание холестерина энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы «Витал Диагностикум» и фосфолипидов по фосфору [7]. Для косвенной оценки обмена арахидоновой кислоты (АА) в тромбоцитах, а также активности в них циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы использованы три пробы переноса по методу Ермолаевой Т.А. и соавт. (1992) с регистрацией агрегации тромбоцитов на ФЕКе [6]. Подсчет количества тромбоцитов в капиллярной крови производился в камере Горяева [4]. Морфологическая внутрисосудистая активность тромбоцитов (ВАТ) определялась визуально с использованием фазовоконтрастного микроскопа [10], по Шитиковой А.С. и соавт. (1997). Оценка степени коррекции внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных АГ с МС при помощи статинов проводилась в двух однородных сравнимых группах. 19 пациентам назначался симвастатин в дозе 5 мг вечером во время еды в течение 1 мес., 20 больных принимали ловастатин (Медостатин, производства Медокеми Л.Т.Д., Лимассол–Кипр). В конце 4–х нед. курса лечения производилась отмена препаратов с повторным обследованием пациентов через 1 мес. Статистическая обработка результатов проведена с использованием t–критерия Стьюдента и корреляционного анализа [11].

Результаты исследования

Терапия симвастатином сопровождалась некоторыми побочными эффектами: запором и болезненностью в области живота (26,3%), тошнотой (10,5%), нарушением сна (52,6%), повышением печеночных трансаминаз в 2 раза в 100% случаев. При назначении ловастатина побочных эффектов не было выявлено.

Применение симвастатина и ловастатина у больных АГ с МС на протяжении 4 недель не сопровождалось достоверной динамикой антропометрических показателей, что свидетельствует о сохранении у них объема висцеральной жировой ткани и отсутствии влияния статинов на жировые депо.

У больных была выявлена гиперлипидемия IIб типа и активация СРО липидов плазмы (табл. 1). Ловастатин способствовал большей, чем симвастатин по всем оцененным параметрам: оптимизации липидного спектра (p<0,01), снижая в крови ОЛ – 7,6±0,02 г/л, уровень холестерина и триглицеридов (5,5±0,01 ммоль/л и 2,44±0,009 ммоль/л, соответственно), уменьшая концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП (3,77±0,01 ммоль/л и 0,49±0,002 ммоль/л, соответственно) и повышая содержания ХС ЛПВП и ОФЛ (1,30±0,003 ммоль/л и 2,04±0,01 ммоль/л, соответственно). Оптимизация липидного обмена на фоне ловастатина подтверждена выраженной положительной динамикой градиента ХС/ОФЛ и коэффициента атерогенности плазмы.

К исходу 4 нед. курса терапии отмечено увеличение АОА плазмы (25,9±0,06%) и снижение пероксидации липидов крови. Так, уровень первичных продуктов ПОЛ – АГП снизился до 2,74±0,01 Д233 /1 мл. Содержание вторичных продуктов свободнорадикального окисления (СРО) липидов – ТБК–активных соединений также подверглось положительной динамике (4,76±0,02 мкмоль/л). Аналогичные параметры у больных на симвастатине уступали (Р<0,01) перечисленным, составляя: АОА – 24,6±0,11%, АГП – 2,86±0,02 Д233 /1 мл, ТБК соединения – 4,90±0,02 мкмоль/л, соответственно.

У больных на фоне лечения ловастатином выявлена положительная динамика липидного состава тромбоцитов и, в частности, снижение уровня ХС в мембранах (0,79±0,001 мкмоль/109 тр.), повышение ОФЛ (0,40±0,001 мкмоль/109 тр.), снижение градиента ХС/ОФЛ мембран тромбоцитов (1,97±0,005). В то же время в группе больных, принимавших симвастатин, результаты были менее выражены (p<0,01): ХС мембран тромбоцитов – 0,89±0,001 мкмоль/109 тр., ОФЛ – 0,38±0,001 мкмоль/109 тр., а соотношение ХС/ОФЛ мембран кровяных пластинок – 2,34±0,008.

Корреляционный анализ выявил прямую связь средней силы (r=0,51, t =3,40) между уровнем ОХС плазмы и ХС мембран тромбоцитов (r=0,60, t=3,80). Зарегистрирована прямая корреляционная связь средней силы между степенью снижения ОХС плазмы и ХС мембран тромбоцитов у больных на фоне применения симвастатина (r=0,64, t=3,91) и сильная прямая связь аналогичных параметров у больных при приеме ловастатина (r=0,73, t=4,20).

На фоне лечения больных статинами отмечалась положительная динамика исследованных аспектов тромбоцитарного гемостаза, при этом количество тромбоцитов и их ретрактильная функция не изменились. Укороченная длительность кровотечения у них в исходном состоянии (80,0±0,30 с., в контроле – 139,0±1,5 с.) претерпела положительную динамику и составила на фоне приема ловастатина через 1 мес. – 97,0±0,25 с. (p<0,01), против 91,0±0,35 с. при назначении симвастатина.

Коррекция синтеза холестерина у больных с помощью ловастатина характеризовалась более выраженным снижением интенсивности арахидонового обмена в тромбоцитах по данным трех проб переноса. Уменьшение тромбоксанообразования в простой переносной пробе наступало в результате снижения активности ключевых ферментов обмена АА в тромбоцитах (циклооксигеназы до 80,0±0,09% и тромбоксансинтетазы до 72,0±0,14%). В контроле аналогичные показатели составили 67,9±0,13% и 57,4±0,17% соответственно. Вероятно, снижение холестеринемии и ХС в мембранах тромбоцитов, а также уменьшение их активности вызывает понижение генерации тромбопластина в сосудистом русле больных и уменьшает активность плазменного гемостаза, нивелируя риск тромботических осложнений.

Более эффективная коррекция ловастатином обмена липидов и тромбоцитарных нарушений у больных способствовала выраженной оптимизации ВАТ (табл. 2). Так, в частности, отмечалось увеличение в кровотоке дискоидных форм кровяных пластинок, снижение активированных тромбоцитов (32,0±0,16%) за счет уменьшения всех их разновидностей (диско–эхиноцитов, сфероцитов, сферо–эхиноцитов и биполярных форм). Уменьшилось количество свободно циркулирующих в крови малых тромбоцитарных агрегатов до 80,0±0,11%, средних и больших агрегатов до 2,0±0,04%, число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты (7,5±0,05%). Эти данные свидетельствуют о преимущественном влиянии ловастатина на микроциркуляцию у больных АГ с МС.

Корреляционный анализ выявил прямую связь средней силы между содержанием ХС в мембранах тромбоцитов и суммой активных форм тромбоцитов в кровотоке больных (r=0,72, t=5,47), уровнем в кровотоке ТБК–активных соединений (r=0,47, t=5,21), АГП (r=0,54, t=4,92) и тромбоксанообразованием в простой пробе переноса (r=0,67, t=6,30) и обратную связь средней силы с АОА плазмы (r=– 0,55, t=4,77). После проведенного курса лечения статинами выявленные корреляционные связи сохранили прежнюю силу и направленность. Через 4 нед. после отмены симвастатина и ловастатина антропометрические параметры не изменились, а биохимические и гематологические показатели восстанавливались на исходном уровне.

Обсуждение

Ловастатин и симвастатин снижают гиперлипидемию и гиперхолестеринемию, регулируя образование эндогенного холестерина у больных АГ с МС, однако применение ловастатина было более эффективно. Отсутствие влияния статинов на антропометрические характеристики, т.е. жировые депо, означает, что для уменьшения массы тела, нивелирования ИР и коррекции гиперлипидемии назначение ловастатина должно сочетаться с гипокалорийной диетой и физическими нагрузками.

Снижение синтеза холестерина ведет к ингибированию СРО в жидкой части крови и уменьшению риска развития тромбозов. Снижение уровня холестерина в крови сопровождается уменьшением содержания ХС в мембранах кровяных пластинок. Оптимизация градиента ХС/ОФЛ в мембранах тромбоцитов обусловлена коррекцией статинами дислипидемии и уменьшением включения ХС в тромбоцитарные мембраны, а также прямым воздействием препаратов на кровяные пластинки, особенно ловастатина. Основным механизмом этого являются рецепторные перестройки мембран тромбоцитов, нормализация активности ферментов обмена арахидоната в тромбоцитах и уменьшение образования в них тромбоксана, что, вероятно, способствует антитромботическому эффекту исследованных статинов, преимущественно у ловастатина.

Улучшение показателей ВАТ у больных на фоне приема ловастатина говорит о позитивном его влиянии на микроциркуляцию в результате влияния на обменные процессы, ослабления пероксидации липидов, подавления дислипидемии, оптимизации градиента ХС/ОФЛ в мембранах тромбоцитов и облегчении механизмов рецепции сигнала с мембраны и передачи его внутрь тромбоцитов. Иными словами, ловастатин способен нормализовать состояние первичного гемостаза.

Корреляционный анализ выявил тесные взаимосвязи между содержанием ХС в плазме и тромбоцитах. Высокий уровень ХС в кровяных пластинках способствовал усилению ВАТ путем подавления антиоксидантного потенциала защиты плазмы, активации в ней ПОЛ на фоне тромбоксанемии. При отсутствии прямого дезагрегирующего действия ловастатин уменьшает ВАТ, опосредуя свое действие через нормализацию обменных процессов и прямое влияние на тромбоциты, превосходя по эффективности другого представителя группы статинов – симвастатина.

Ослабление ВАТ, сочетающееся со снижением гиперхолестеринемии и синдрома пероксидации, особенно под влиянием ловастатина, говорит о его преимуществе перед симвастатином в плане первичной профилактики тромботических осложнений. Терапия ловастатином должна быть продолжительной, т.к. положительное действие препарата на тромбоцитарный гемостаз больных АГ с МС постепенно нивелируется после его отмены. Для снижения массы тела у лиц с АГ и МС ловастатин необходимо сочетать с немедикаментозными средствами лечения.

Заключение

Ловастатин (Медостатин®, производства Медокеми Л.Т.Д., Лимассол–Кипр) более эффективно, чем симвастатин, корригирует дислипопротеидемию и синдром пероксидации, а также оптимизирует внутритромбоцитарные механизмы регуляции их функций у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом. Ловастатин в большей степени, чем симвастатин, ингибирует повышенную активность тромбоцитов in vivo. Стабилизация этих эффектов возможна при длительном применении ловастатина. Для снижения массы тела и ослабления ИР у больных АГ с МС требуется длительно назначать ловастатин в сочетании с гипокалорийной диетой и физическими тренировками.

Литература:

1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно–сосудистый синдром. СПб:Изд. СПб. ГМУ;1999. – 203с.

2. Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., Цейликман В.Э. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. Челябинск. 2000. – 167 с.

3. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови. // Лабор. дело. 1983. – №3. – С.33–36.

4. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. Под ред. Петрищева Н.Н., Папаян Л.П. СПб.: 1999. – 117 с.

5. Ермолаева Т.А., Головина О.Г., Морозова Т.В. и др. Программа клинико–лабораторного исследования больных тромбоцитопатиями. СП.б.: 1992. – 25с.

6. Захария Е.А., Кипах М.В. Упрощенный способ определения агрегации и дезагрегации тромбоцитов. // Лабораторное дело. 1989. – №1. – С.36–38.

7. Колб В.Г., Камышников В.С. Справочник по клинической химии. Минск ДБеларусь» – 1982.

8. Лякишев А.А. Лечение гиперлипидемий. // Сердце. 2002. – Т.1,№3. – с.113–118.

9. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией. Тер. архив 1998; 12: 19–23.

10. Шитикова А.С., Тарковская Л.Р., Каргин В.Д. Метод определения внутрисосудистой активации тромбоцитов и его значение в клинической практике. // Клинич. и лабор. диагностика. 1997.– № 2. –с. 23–35.

11. Углова М.В., Углов Б.А., Архипов В.В. и др. Применение методов морфометрии и статистического анализа в морфологических исследованиях. Куйбышев. – 1982.–46 с.

12. Assmann G., Cullen P., Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM), results of follow–up at 8 years. //European Heart Journal 1998.–Vol. 19.–P. 3–11.

13. Fridwald W.T., Levy R.J., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low–density–lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clinical Chem. 1972.– Vol. 18. –P. 499–502.

14. Pyorala K., De Backer G., Graham J. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendation of the Task Forse of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Socienty of Hypertension. // European Heart Journal. 1994.– Vol.15.– P. 1300–1331.

15. Report of the National Cholesterol Education program: expert panel on detection, evalution and treatment of high blood cholesterol in adults.// Arch intern. Med. 1988.–Vol.148.–P. 36–69

Источник

Комментарии

Опубликовано в журнале:

КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIA) »» 12, 2004

И.Н. МЕДВЕДЕВ, Н.И. ГРОМНАЦКИЙ, АЛЬ-ЗУРАЙКИ ЭССАМ МОХАМЕД
Курский государственный медицинский университет

Comparative Assessment of Effects of Qadropril and Enalapril on Tntravascular Activity of Platelets in Hypertensive Patients With Metabolic Syndrome

I.N. MEDVEDEV, N.I. GROMNATSKY, AL-ZURAYKI ESSAM MOCHAMED
Kursk State Medical University

В настоящее время артериальная гипертония (AГ) стала одной из распространенных в мире нозологии, причем в России она часто сочетается с метаболическим синдромом (МС), поражая наиболее трудоспособную часть населения. МС, кроме АГ, включает инсулино-резистентность (ИР), андроидное ожирение (АО), гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) [1]. Одной из ведущих причин сосудистых нарушений при МС является АГ, во многом способствующая развитию внутрисосудистой активации тромбоцитов (ВАТ) с возникновением тромбофилических состояний [2]. Однако механизм нарушения тромбоцитарного звена гемостаза у больных АГ с МС изучен недостаточно, не разработана адекватная метаболически инертная коррекция АГ, способная оптимизировать тромбоцитарные дисфункции. Высказано предположение, что в настоящее время этим требованием могут отвечать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АГТФ). Представлялось актуальным сравнить терапевтические возможности коррекции ВАТ у больных АГ с МС двух распространенных ингибиторов АПФ — спираприла (квадроприла) и эналаприла (энама), что позволило бы в последующем найти еще один компонент системы профилактики тромбозов у данного контингента пациентов.

Цель работы — сравнить эффективность терапевтического влияния двух ингибиторов АПФ (квадроприла и энама) на состояние внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных АГ с МС.

Материал и методы

Обследованы 40 больных АГ 1—3-й степени, риск 2—3, в том числе 15 мужчин и 25 женщин среднего возраста (критерии ВОЗ/МОАГ, 1999). У больных имелся кластер МБ, включавший АГ, НТГ, гигтерлипидемию Пб типа, АО (индекс массы тела более 30 кг/м2, отношение объема талии к объему бедер более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин). В исследование не включались больные с любыми формами ИБС и недостаточностью кровообращения выше I стадии. В контрольную группу вошли 20 здоровых лиц аналогичного возраста. Комплекс обследований состоял из определения антропометрических показателей: массы тела, индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии. Взятие крови осуществлялось в утренние часы натощак. Определяли содержание общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы «Витал Диагностикум», общие липиды (ОЛ) набором фирмы «Лахема» (Чешская Республика), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле W. Friedwald и соавт., ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) — по формуле: содержание ТГ/2,2). Уровень общих фосфолипидов (ОФЛ) определяли по содержанию фосфора [4|. Результаты оценивали по критериям атерогенности сыворотки, рекомендованным Национальной программой США по ХС для взрослых лиц, европейскими обществами по изучению атеросклероза, кардиологов и гипертонии [3, 5, 6]. Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы определяли по содержанию ацилгидроперекисей (АГП) [7], ТБК-активных продуктов набором фирмы «Агат-Мед» и антиокислительной акгивности (АСА) жидкой части крови [8]. В отмытых и ресуслендированных тромбоцитах определяли содержание АГП [7], базального и стимулированного уровня малонового диальдегида (МДА) в реакции восстановления тиобарбировой кислоты [9] в модификации [IOJ. Для косвенной оценки обмена арахидоновой кислоты (АА) в тромбоцитах, а также акгивности в них циклооксигеназы и тромбоксан-синтетазы использовали три пробы переноса по методу Т.А. Ермолаевой и соавт. (1992) с регистрацией агрегации тромбоцитов на ФЕК [11]. Подсчет количества тромбоцитов в капиллярной крови производился в камере Горяева [12]. Морфологически внутрисосудистая активность тромбоцитов определялась визуально с использованием фазовоконтрастного микроскопа [13] по методу А.С. Шитиковой и соавт. (1997). По способу коррекции АД все больные АГ с МС были разделены на 2 равные однородные сравнимые группы (по 20 человек в каждой).

Пациентам 1-й группы для коррекции АД назначался энам (производство «Д-р Реддис Лабораторис Лтд», Индия) в начальной дозе 10 мг/сут с последующим повышением ее для адекватной коррекции АГ до 20 мг/сут, а в 5 случаях до 40 мг/сут. Больным 2-й группы с этой же целью назначался квадроприл (производство «Pliva-AWD», Хорватия) 6 мг 1 раз в сутки. В обеих группах наблюдение продолжалось до 12 нед с оценкой состояния пациента исходно, по окончании лечения и через 4 нед после возвращения к прежним схемам коррекции. Статистическая обработка результатов проведена с использованием критерия t Стьюдента [14].

Результаты исследования

При назначении обоих препаратов побочных эффектов не выявлено. Применение квадроприла однократно в дозе 6 мг/сут позволило эффективно стабилизировать АД (исходное систолическое АД 170,2±2,7 мм рт.ст., диастолическое — 105,1±3,4 мм рт.ст., после лечения систолическое АД 130,6±5,3 мм рт.ст., диастолическое — 88,3±2,5 мм рт.ст.). В ходе лечения энамом для стабильного контроля гемодинамики требовалось постоянное титрование дозы препарата. При назначении энама группе больных в начальной дозе 10 мг/сут в последующем для коррекции АД потребовалось повышение дозы препарата до 20 мг, а в 5 случаях до 40 мг (АД стабилизировали на следующем уровне: систолическое — 136,2±2,8 мм рт.ст., диастолическое — 92,4±1,8 мм рт.ст.).

Применение квадроприла и энама у больных АГ с МС на протяжении 12 нед не сопровождалось достоверной динамикой антропометрических показателей, что свидетельствует о сохранении у них объема висцеральной жировой ткани и отсутствии влияния препаратов на жировые депо.

У пациентов были выявлены гиперлипидемия Пб типа и активация свободнорадикального окисления липидов плазмы. Квадроприл не оказывал воздействия на липидный спектр крови (в конце лечения: ОЛ — 8,0±0,03 г/л, общий ХС и ТГ 6,06±0,01 и 2,29±0,01 ммоль/л соответственно), не повышая концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП и не влияя на содержание ОФЛ (1,57±0,01 ммоль/л). Индифферентность квадроприла к липидному обмену подтверждена отсутствием достоверной динамики градиента ХС/ОФЛ и коэффициента атерогенности плазмы. Энам также не оказывал влияния на липидный спектр крови у больных.

К концу 12-недельной терапии квадроприлом отмечены повышение АОА плазмы (25,16±0,11%) и снижение пероксидации липидов крови. Так, уровень первичных продуктов ПОЛ—АГП снизился до 2,52±0,02 Д233/1 мл (/К0,01). Содержание вторичных продуктов свободнорадикального окисления липидов — ТБК-активных соединений — также достоверно изменилось (4,73±0,02 мкмоль/л).

Квадроприл эффективно тормозил активированное внутритромбоцитарное ПОЛ. Содержание АГП в тромбоцитах на фоне лечения этим препаратом составило 2,92±0,01 Д2зз/Ю9 тр. (исходно 3,27±0,01 Д^/10′ ТР-), уровень базального и стимулированного МДА также снизился, составив 1,18±0,004и7,86±0,04нмоль/109тр. соответственно. На фоне 12-недельного лечения квадроприлом произошло достоверное уменьшение секреции МДА тромбоцитами — 6,68±0,04 нмоль/109 тр. (исходно 7,17±0,04 нмоль/109 тр.), что косвенно свидетельствует о снижении интенсивности метаболизма арахидоновой кислоты в кровяных пластинках на фоне лечения квадроприлом. Энам не оказывал влияния на активность ПОЛ у больных на протяжении всего периода его назначения.

В конце 12-недельного лечения регистрировалась положительная динамика исследованных показателей тромбоцитарного гемостаза, при этом количество тромбоцитов и их ретрактильная функция не изменились. Укороченная длительность кровотечения у пациентов в исходном состоянии (82,8±0,39 с, в контроле 140,25±1,56 с) претерпела положительную динамику, составив через 3 мес приема квадроприла 114,6±0,53 с (/К0,01).

Коррекция АД у больных с помощью квадроприла характеризовалась достоверным снижением интенсивности арахидонового обмена в тромбоцитах по данным трех проб переноса. Ослабление тромбоксанообразования в простой пробе (46,0±0,06%) наступало в результате снижения активности ключевых ферментов арахидоновой кислоты в тромбоцитах (циклооксигеназы до 75,2±0,08%, тромбоксансинтетазы до 69,4±0,09%). Исходно аналогичные показатели составляли 87,7±0,14 и 80,7±0,18% соответственно. Оцениваемые параметры тромбоцитов у больных на фоне приема энама достоверно не изменились.

Прием больными квадроприла способствовал выраженной оптимизации ВАТ (см. таблицу). Так, в частности, отмечалось увеличение в кровотоке дискоидных форм кровяных пластинок, снижение активных форм тромбоцитов (39,4±0,44%) за счет уменьшения всех их разновидностей (дискоэхиноцитов, сфероцитов, сфероэхиноцитов и биополярных форм). Количество свободно циркулирующих в крови малых тромбоцитарных агрегатов уменьшилось до!1,85±0,18%, средних и больших агрегатов — до 1,7±0,05%, число тромбоцитов, вошедших в агрегаты в конце лечения, составило 9,73±0,09%. Эти данные свидетельствуют о положительном влиянии квадроприла на микроциркуляцию у больных АГ с МС. Через 4 нед после отмены препарата антропометрические параметры не изменились, биохимические и гематологические показатели восстановились на уровне, близком к исходному. Энам не влиял на ВАТ у пациентов на протяжении всего периода наблюдения. Отмена препарата не оказала воздействия на антропометрические параметры, ПОЛ и тромбоцитарный гемостаз.

Таблица.
Внутрисосудистая активность тромбоцитов у больных АГ с МС на фоне лечения квалроприлом (М±m)

Показатель	Квадроприл (п=20)				Контроль (n=20)	Р
Показатель	исходно	12нед	P1	4 нед после отмены препарата	Контроль (n=20)	Р
Внутрисосудистая активность
Дискоциты, %	53,3±0,43	60,6±0,44	<0,01	53,8±0,42*	84,0±0,10	<0,01
Дискоэхиноциты, %	30,3±0,39	24,72±0,39	<0,01	29,5±0,38*	11,47±0,09	<0,01
Сфероциты %	12,1±0,09	10,91±0,10	<0,01	12,1±0,09*	2,5±0,02	<0,01
Сфероэхиноциты, %	3,19±0,05	2,62±0,05	<0,01	3,25±0,05*	1,72±0,03	<0,01
Биополярные формы, %	0,98±0,02	1,16±0,03	<0,01	1,06±0,03*	0,45±0,01	<0,01
Сумма активных форм, %	46,6±0,43	39,4±0,44	<0,01	47,3±0,39*	16,11±10,10	<0,01
Число тромбоцитов в агрегатах, %	12,7±0,12	9,73±0,09	<0,01	12,9±0,13*	6,63±0,03	<0,01
Число малых агрегатов по 2 — 3 тромбоцитам	16,9±0,21	11,85±0,18	<0,01	17,3±0,22*	3,19±0,02	<0,01
Число средних и больших агрегатов по 4 тромбоцитам и более	4,70±0,08	1,70±0,05	<0,01	4,8±0,05*	0,16±0,003	<0,01

Примечание:
р — достоверность различий между группами больных и здоровых лиц;
p1 — достоверность изменений показателей в группе больных по сравнению с исходными значениями;
* — достоверность не установлена.

Обсуждение

Квадроприл способствовал стабилизации гемодинамики, обеспечивая эффективный контроль АД. Энам, требующий титрования дозы, не смог в течении суток стабильно нормализовать гемодинамику у всех пациентов на протяжении всего периода наблюдения. Квадроприл и энамне оказывали влияния на липидный обмен и антропометрические показатели, т.е. жировые депо. Это означает, что для уменьшения массы тела, нивелирования ИР и коррекции гиперлипидемии у больных АГ с МС прием обоих препаратов должен сочетаться с гипокалорийной диетой и физическими нагрузками.

Коррекция свободнорадикального окисления в жидкой части крови и тромбоцитах в сочетании со стабильной нормализацией АД у больных на фоне приема квадроприла способна оптимизировать состояние у них первичного гемостаза за счет уменьшения выраженности различных стимулирующих влияний на тромбоциты, имеющих место при АГ с МС. Подавление ПОЛ в мембранах тромбоцитов обеспечивает снижение активности ферментных систем кровяных пластинок и рецепторов на их поверхности, в частности нормализация ферментов обмена арахидоната в тромбоцитах и уменьшение образования в них тромбоксана способствуют антитромботическому эффекту квадроприла у больных АГ с МС.

Оптимизация показателей ВАТ у больных на фоне приема квадроприла свидетельствует о положительном влиянии этого препарата на микроциркуляцию в результате суммирования его оптимизирующих влияний на первичный гемостаз и ПОЛ. При отсутствии прямого дезагрегирующего действия квадроприл уменьшает ВАТ, опосредуя свое влияние на тромбоциты через нормализацию гемодинамики, снижение ПОЛ, ослабление гуморального влияния ангиотензина II в кровотоке. Отсутствие влияния энама на ПОЛ в плазме и тромбоцитах и их внутрисосудистую активность, по-видимому, обусловлено его химической структурой и необходимостью двукратного приема препарата с постоянным титрованием дозы.

Снижение ВАТ, сочетающееся с ослаблением синдрома пероксидации, свидетельствует о приоритетном значении квадроприла в первичной профилактике тромботических осложнений. Для стойкой нормализации тромбоцитарных функций проводимая терапия должна быть продолжительной, так как положительное действие квадроприла на тромбоцитарный гемостаз больных АГ с МС постепенно нивелируется после его отмены. Для снижения массы тела у больных АГ с МС прием квадроприла необходимо сочетать с немедикаментозными средствами лечения.

Заключение

У больных АГ с МС квадроприл оказывает положительное влияние на синдром пероксидации, эффективно корректирует внутритромбоцитарные механизмы регуляции кровяных пластинок и не требует титрования дозы. Квадроприл способен ингибировать повышенную активность тромбоцитов in vivo. Стабилизация этого эффекта возможна при длительном применении препарата. Для снижения массы тела, ослабления ИР и стойкой коррекции функций тромбоцитов у больных АГ с МС требуется длительный прием квадроприла одновременно с соблюдением гипокалорийной диеты и физическими тренировками. При применении энама у обследованных пациентов требуется титрование дозы с одновременным назначением антиоксидантов и дезагрегантов.

ЛИТЕРАТУРА
1.     Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метелъская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией. Тер арх!998;12:19-23.
2.    Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красилъникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. Ст-Петербург: СПбГМУ 1999;203.
3.    Pyorala К., De Backer G., Graham J. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendation of the Task Forse European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension. Eur Heart J1994;15:1300-1331.
4.    Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. Минск: Беларусь 1982.
5.    Assmann G., Cullen P., Schulte H. The Munster Heart Study
(PROCAM), results of follow-up at 8 years.   Eur Heart J 1998;19:3-11.
6.    Report of the National Cholesterol Education program: expert panel on detection, evalution and treatment of high blood in adults. Arch Intern Med 1988; 148:36-69.
7.    Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови. Лаб дело 1983;3:33—36.
8.    Волчегорскш И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., Цейликман В.Э. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. Челябинск 2000; 167.
9.    Schmith J.B., Jngerman   C.M.., Silver M.J. Malondialdehyde formation as an indicator of prostaglandin, production by human platelet. J Lab Clin Med 1976;88:1:167-172.
10. КубатиевАА., Андреев С.В. Перекиси липидов и тромбоз. Бюл экспер биол 1979;5:414—417.
11. Захария Е.А., Кипах М.В. Упрощенный способ определения агрегации и дезагрегации тромбоцитов. Лаб дело 1989; 1:36—38.
12. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. Под ред. Н.Н. Петрищева, Л.П. Папаян. Ст-Петербург 1999;117.
13. ШитикоеаА.С., Тарковская Л.Р., КаргинВ.Д. Метод определения внутрисосудистой активации и его значение в клинической практике. Клин и лаб диагн 1997;2:23—35.
14. Углоеа М.В., Углов Б.А., Архипов В.В. и др. Применение методов морфометрии и статического анализа в морфологических исследованиях. Куйбышев 1982;46.

Поступила 10.09.04

Квадроприл® — Досье препарата